CN107501249B - 一种生物碱类化合物及抗氧化的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物碱类化合物及抗氧化的应用，所述化合物制备方法简单，抗氧化活性显著，在浓度为10μM时抗氧化蛋白酶活性较对照组提高达6倍，且具有剂量依赖性和时间依赖性。随着化合物Ⅰ浓度的增加，当浓度达到20μM时，Nrf2和HO‑1的mRNA的表达量相对于对照组分别达到了2.8和6.2倍，HO‑1的蛋白表达量相对于对照组达到了6倍；后又随着作用时间延长，表达量减少。本发明为研究和开发新的抗氧化药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
Description
(一)技术领域
本发明涉及海洋生物及医药技术领域，具体涉及一种从产海南红树林附近海域的海洋青霉菌Penicillium janthinellum HDN13-309中经提取、分离纯化得到的一种新型生物碱类化合物及其在细胞抗氧化损伤中的应用。
(二)背景技术
海洋青霉菌分布广泛，并且常含有很多结构罕见的具有抗肿瘤、抗氧化等活性的次生代谢产物，因此一直是海洋天然产物化学家首选海洋生物研究对象。
本发明的药源材料青霉菌Penicillium janthinellum HDN13-309属青霉属真菌的一种，属于子囊菌亚门，不整囊菌纲，散囊菌目，散囊菌科，青霉属，产自海南红树林附近海域。已经从该属真菌中分离得到了一些生物碱类化合物，这些生物碱类化合物显示了一定的生物活性，但是至今未见从该属真菌中分离得到具有抗氧化应激活性的生物碱C21H21ClN2O8的报道。
(三)发明内容
本发明目的是从青霉菌Penicillium janthinellum HDN13-309中提取、分离纯化得到新的生物碱类化合物，该化合物具有抗氧化应激活性。
本发明采用的技术方案是：
本发明第一方面，提供一种式(Ⅰ)所示生物碱类化合物：
本发明所述式(Ⅰ)所示生物碱类化合物源于中国海南红树林附近海域的青霉菌Penicillium janthinellum HDN13-309，具有较强的抗氧化活性，分子式为C21H21ClN2O8。
本发明第二方面，提供一种所述生物碱类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)发酵：将青霉菌(Penicillium janthinellum)HDN13-309接种到Zobell2216E固体斜面培养基上，于30℃培养箱中培养1天后，获得斜面菌落；将斜面菌落接种到Zobell2216E液体培养基中，于30℃，转速150rpm的条件下摇床培养15天，获得发酵产物；所述obell2216E固体斜面培养基组成：蛋白胨5.0g/L，酵母膏1.0g/L，磷酸铁0.01g/L，琼脂16.0g/L，溶剂为陈海水，pH7.6-7.8，所述陈海水是指将从不被陆上污物污染的或很少混有淡水的地方取来的海水装入玻璃储瓶放在暗处放置数星期(优选21d)获得的海水；所述Zobell2216E液体培养基是将Zobell2216E固体斜面培养基中的琼脂去除，其它组成相同；
(2)分离纯化：将步骤(1)发酵产物离心去除菌体，获得发酵液，取发酵液加入等体积的乙酸乙酯充分萃取，收集萃取液，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，获得粗浸膏；将粗浸膏用甲醇溶解后，经减压液相柱色谱(VLC)、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、反相ODS柱色谱、半制备反相高效液相色谱进行分离纯化，得到式(Ⅰ)所示生物碱类化合物。
进一步，所述萃取进行2-3次，第1次，取发酵液加入等体积的乙酸乙酯充分萃取，收集萃取液，再取萃余液加入等体积的乙酸乙酯重复萃取1-2次，合并各次萃取所得萃取液，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，获得粗浸膏；将粗浸膏用甲醇溶解后，用半制备反相高效液相色谱进行分离纯化，得到式(Ⅰ)所示生物碱类化合物。
本发明第三方面，提供一种所述生物碱类化合物在细胞抗氧化中的应用，所述细胞抗氧化应用为该生物碱保护并减少了HaCaT氧化应激细胞损伤。
体外活性试验证明，本发明化合物对人正常永生化角质细胞HaCaT无毒副作用并具有显著的抗氧化应激的生物活性。该化合物能够激活HaCaT细胞的p38MAPK信号通路，通过上调Nrf2/ARE下游的Ⅱ相代谢酶血红素氧合酶1(HO-1)的表达，减轻细胞氧化应激损伤。因此本发明化合物可用于制备抗氧化药物。
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：本发明提供一种生物碱类化合物，该化合物制备方法简单，抗氧化活性显著，在浓度为10μM时抗氧化蛋白酶活性较对照组提高达6倍，且具有剂量依赖性和时间依赖性。随着化合物Ⅰ浓度的增加，当浓度达到20μM时，Nrf2和HO-1的mRNA的表达量相对于对照组分别达到了2.8和6.2倍，HO-1的蛋白表达量相对于对照组达到了6倍；化合物1浓度为20μM作用于细胞不同的时间段，随着作用时间的增加，HO-1蛋白表达量逐渐增加，并在12小时时达到最大，即相对于对照组达到了6倍，后又随着作用时间延长，表达量减少。本发明为研究和开发新的抗氧化药物提供了新的先导化合物，为开发利用我国海洋药用资源提供了科学依据。
(四)附图说明
图1为本发明化合物Ⅰ细胞毒性实验分析图，A为不同浓度化合物Ⅰ对HaCaT细胞作用后的细胞存活率柱形图，B为不同浓度化合物Ⅰ对H2O2诱导的HaCaT细胞作用后的细胞存活率柱形图。
图2为生物碱类化合物对Ⅱ相代谢酶的诱导上调情况，A为不同浓度化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后HO-1蛋白和Nrf2蛋白的表达情况，B为不同时间下20μM化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后HO-1蛋白和Nrf2蛋白的表达情况，C为不同浓度化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后HO-1蛋白的mRNA差异表达情况，D为不同浓度化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后Nrf2蛋白的mRNA差异表达情况，E为不同浓度化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后Nrf2核转位情况，NE：细胞核蛋白，CE：胞浆蛋白，LamA：细胞核蛋白内参，Actin：胞浆蛋白内参，F为20μM化合物Ⅰ作用siRNA-Nrf2沉默HaCaT细胞后HO-1蛋白和Nrf2蛋白的表达情况。
图3为20μM化合物Ⅰ作用HaCaT细胞后激活p38MAPK信号通路分析，A为不同时间下p-p38、p38表达情况，B为添加10μM的p38信号通路抑制剂SB239063和20μM化合物Ⅰ后，Nrf2、LamA、HO-1的表达情况，-表示不添加，+表示添加。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的实施例所用的青霉菌(Penicillium janthinellum HDN13-309)于2007年6月采自海南红树林附近海域，由中国科学院海洋研究所李锦和教授鉴定，样本保存在上海交通大学医学院附属仁济医院海洋药物研究室，已在(Meilin Zhu.PenicisulfuranolsA–F,Alkaloids from the Mangrove Endophytic Fungus Penicillium janthinellumHDN13-309.Journal of Natural Products,2016)中公开。本发明也可采用其他真菌制备本发明的化合物或用人工合成的方法制备本发明的化合物。
实施例1式(Ⅰ)所示生物碱类化合物的制备
式(I)所示生物碱类化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)发酵生产
将青霉菌(Penicillium janthinellum HDN13-309)划线接种到Zobell2216E固体斜面培养基上，于30℃培养箱中培养1天后，获得斜面菌落；将斜面培养获得的1个菌落接种到400ml Zobell2216E液体培养基中，于30℃，转速150rpm的条件下摇床培养15天，获得发酵产物；Zobell2216E固体斜面培养基的配制方法如下：蛋白胨5.0g，酵母膏1.0g，磷酸铁0.01g，琼脂16.0g，陈海水(把从不被陆上污物污染的或很少混有淡水的地方取来的海水装入玻璃储瓶放在暗处放置21d形成的海水)1000ml，调pH至7.6-7.8。Zobell2216E液体培养基是将Zobell2216E固体斜面培养基中的琼脂去除，其它组成相同。
(2)浸膏的获得
将发酵产物用离心机离心去除菌体，获得发酵液，取发酵液加入等体积的乙酸乙酯充分萃取1次，收集萃取液，再取萃余液加入等体积的乙酸乙酯重复萃取1次，收集萃取液，再将获得的萃余液加入等体积的乙酸乙酯重复萃取1次，合并三次萃取所得萃取液，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，获得粗浸膏；
(3)化合物的分离精制
①分离纯化：将粗浸膏经减压液相柱色谱(VLC)，以二氯甲烷:甲醇＝100:1，80:1，60:1，50:1，30:1，20:1，10:1，8:1，5:1，1:1，0:1(v/v)为溶剂进行梯度洗脱，根据TLC薄层层析用硫酸香草醛显色分析，展开剂选用二氯甲烷:甲醇＝10:1，根据化合物极性不一样，层析板上显现出的点及颜色分布不同，合并相似流分，得到7个组分Fr.A–Fr.G；其中Fr.B组分是上述VLC中二氯甲烷:甲醇＝60:1和50:1中的洗脱液，极性较小，显现的点较纯净且呈绿色。
②对组分Fr.B进行Sephadex LH-20凝胶柱色谱，用甲醇:二氯甲烷＝1:1(v/v)为洗脱剂进行等度洗脱，根据TLC薄层层析用硫酸香草醛显色分析，展开剂选用二氯甲烷:甲醇＝20:1，根据化合物极性不一样，层析板上显现出的点及颜色分布不同，合并相似流分，得到6个组分Fr.B1–Fr.B6；其中Fr.B3极性中等且显现的点较为纯净。通过做抗氧化活性筛选，筛选出Fr.B3组分的抗氧化活性比较好。
③对组分Fr.B3组分经反相ODS柱色谱，条件为10％-100％乙腈/水，流速20mL/min，根据TLC薄层层析用硫酸香草醛显色分析，展开剂选用二氯甲烷:甲醇＝20:1，根据化合物极性不一样，层析板上显现的点及颜色分布不同，合并相似流分，得到5个组分Fr.B3-1～Fr.B3-5，其中Fr.B3-3极性中等且较为纯净。通过做抗氧化活性筛选，筛选出Fr.B3-3组分的抗氧化活性最好。
④最后经半制备型HPLC[Prep C18(10mm x 250mm，5μm)]，条件为65％甲醇/水，流速2mL/min,检测波长为288nm,保留时间为32.0分钟，即得化合物Ⅰ，通过核磁数据对化合物进行结构鉴定。
该化合物Ⅰ分子式C21H21ClN2O8，HRESIMS m/z 465.1046[M+H]+，1H和13C-NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ的1H和13C NMR数据(500MHz和125MHz，in CD3COCD3)
实施例2本发明化合物的体外抗氧化活性实验：
对本发明化合物Ⅰ(C21H21ClN2O8)进行了体外抗氧化活性实验，所用细胞为HaCaT细胞，购自ATCC，编号为BNCC101683。
1.实验方法
(1)细胞培养：HaCaT细胞接种至含体积浓度15％非透析胎牛血清(FBS)+终浓度2mM的L-谷氨酰胺+青霉素100单位/mL+10μg/mL链霉素的DMEM培养基中，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中，贴壁生长培养，下面所述培养基均为此述培养基。
(2)细胞毒性实验分析(图1)：步骤(1)细胞以1×105个细胞/孔的密度铺板到含90μL(包含细胞和培养基的总体积)步骤(1)培养基的96孔板中，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中过夜，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液与步骤(1)培养基共10μL，使每孔(总体积100μL)中化合物Ⅰ终浓度分别为0(以等量DMSO代替)、5μM、10μM和20μM，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中分别培养24h和48h后，每孔分别加入10μL的CCK8试剂(购自日本东仁公司，具体操作步骤参照说明书)，测定细胞存活率，同样条件下以不添加化合物Ⅰ作为对照，结果见图1中A所示。经检测，本发明化合物Ⅰ对HaCaT细胞无毒性作用。
在此实验的基础上，细胞以1×105个细胞/孔的密度铺板到含90μL步骤(1)培养基的96孔板中，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中过夜，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液与步骤(1)培养基共10μL，使每孔(总体积100μL)中化合物Ⅰ终浓度分别为0(以等量的DMSO替代)、5μM、10μM和20μM，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中培养20h后，再分别加入终浓度600μM的H2O2继续培养细胞4h，每孔加入10微升的CCK8检测细胞存活率，结果见图1中B，以不添加化合物Ⅰ和H2O2为对照。结果显示，本发明化合物Ⅰ能够保护H2O2诱导的细胞损伤。
(3)对Ⅱ相代谢酶的诱导上调实验(图2)：
①mRNA表达分析：取步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为4×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中过夜培养，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液，使每孔中化合物Ⅰ终浓度分别为0(以等量的DMSO替代)、5μM、10μM和20μM，继续培养6h后，利用购自天根生物的细胞总RNA提取试剂盒，根据说明书操作步骤提取细胞总RNA，利用SYGR试剂盒(购自TAKARA)进行实时荧光定量PCR检测细胞内mRNA表达情况，结果见图2中C和D。
②蛋白表达分析：取步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为4×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温培养箱中过夜培养，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液，使每孔中化合物Ⅰ终浓度分别为0(以等量的DMSO替代)、5μM、10μM和20μM，继续培养12h后，细胞裂解液裂解(购自碧云天生物科技有限公司)收集细胞，12000rpm/min离心5分钟，获得上清液即为细胞总蛋白，进行westernblot分析Nrf2和HO-1蛋白的表达情况，同样条件下，以溶剂二甲基亚砜(DMSO)为对照，结果见图2中A。同样条件下，加入终浓度20μM的实施例1制备的化合物Ⅰ，以DMSO为对照，分别培养1h、3h、6h、12h、18h和24h取样进行western blot分析，结果见图2中B。
③Nrf2核转位分析：步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为4×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温细胞培养箱中过夜，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液，每孔中化合物Ⅰ终浓度分别为0(以等量的DMSO替代)、5μM、10μM和20μM，继续培养6h后，核质分离提取试剂盒(购自Invent生物科技有限公司)分别提取核蛋白和胞浆蛋白，并进行western blot分析，结果见图2中E。
④Nrf2沉默实验：步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为2×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温细胞培养箱中过夜培养。利用Lip2000转染试剂，根据其说明书上的操作步骤，转染siRNA-Nrf2进入HaCaT细胞(以阴性siRNA为对照)，6h后更换新鲜步骤(1)培养基，24h后分别加入终浓度20μM实施例1制备的化合物Ⅰ，继续培养细胞12h后提取细胞总蛋白，进行western blot分析HO-1、Nrf2表达情况，以Actin为内参，结果见图2中F(-表示不添加，+表示添加)。
经分析，本发明制备的化合物Ⅰ能使HaCaT细胞中Nrf2和HO-1的mRNA和蛋白表达明显上调，并具有浓度依赖性和时间依赖性。随着化合物Ⅰ浓度的增加，当浓度达到20μM时，Nrf2和HO-1的mRNA的表达量相对于对照组分别达到了2.8和6.2倍，HO-1的蛋白表达量相对于对照组达到了6倍；化合物1浓度为20μM作用于细胞不同的时间段，随着作用时间的增加，HO-1蛋白表达量逐渐增加，并在12小时时达到最大，即相对于对照组达到了6倍，后又随着作用时间延长，表达量减少；Nrf2发生核转位；转染siRNA-Nrf2后，HO-1表达明显下调。综合分析，HO-1蛋白的表达上调依赖于Nrf2的激活。
(4)激活p38MAPK信号通路(图3)：步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为4×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温细胞培养箱中过夜培养，分别加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液，终浓度20μM，继续培养0.5h、1h、2h后，提取细胞总蛋白，进行western blot分析，结果见图3中A所示。本发明结果显示在化合物Ⅰ处理HaCaT细胞2h时，磷酸化蛋白p38表达明显上调，以Actin为内参。
在此结果的基础上，步骤(1)HaCaT细胞铺于含2ml步骤(1)培养基的6孔板中，铺板密度为4×105个细胞/孔，在含5％CO2、95％空气、37℃恒温细胞培养箱过夜培养，加入终浓度10μM的p38信号通路抑制剂SB239063继续培养细胞4h后，再加入实施例1制备的化合物Ⅰ用DMSO配制成的20mM母液使其终浓度20μM，继续培养细胞12h，提取细胞总蛋白，进行western blot分析，结果见图3中B(化合物和抑制剂都不添加时，以等量DMSO代替)所示。结果显示，蛋白HO-1明显下调，Nrf2核转位明显减弱。
本发明为研制新的抗氧化药提供了新的先导化合物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (5)
1.一种式(Ⅰ)所示生物碱类化合物：
2.一种权利要求1所述生物碱类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
(1)发酵：将青霉菌(Penicillium janthinellum)HDN13-309接种到Zobell2216E固体斜面培养基上，于30℃培养箱中培养1天后，获得斜面菌落；将斜面菌落接种到Zobell2216E液体培养基中，于30℃，转速150rpm的条件下摇床培养15天，获得发酵产物；所述Zobell2216E固体斜面培养基组成：蛋白胨5.0g/L，酵母膏1.0g/L，磷酸铁0.01g/L，琼脂16.0g/L，溶剂为陈海水，pH7.6-7.8；所述Zobell2216E液体培养基是将Zobell2216E固体斜面培养基中的琼脂去除，其它组成相同；
(2)分离纯化：将步骤(1)发酵产物离心去除菌体，获得发酵液，取发酵液加入等体积的乙酸乙酯充分萃取，收集萃取液，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，获得粗浸膏；将粗浸膏用甲醇溶解后，用半制备反相高效液相色谱进行分离纯化，得到式(Ⅰ)所示生物碱类化合物。
3.如权利要求2所述生物碱类化合物的制备方法，其特征在于所述萃取进行2-3次，第1次，取发酵液加入等体积的乙酸乙酯充分萃取，收集萃取液，再取萃余液加入等体积的乙酸乙酯重复萃取1-2次，合并各次萃取所得萃取液，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，获得粗浸膏；将粗浸膏用甲醇溶解后，用半制备反相高效液相色谱进行分离纯化，得到式(Ⅰ)所示生物碱类化合物。
4.一种权利要求1所述生物碱类化合物在制备细胞抗氧化损伤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述抗氧化生物碱为保护HaCaT氧化应激细胞损伤的天然化合物。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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