CN105198885A - 具有抗心律失调活性的化合物communesin I及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物碱类化合物技术领域，它提供一种具有抗心律失调活性的化合物communesin？I，其结构式如下：本发明还提供具有抗心律失调活性的化合物communesin？I的制备方法，即：对青霉菌<i>Penicillium</i><i>？expamsum</i>？Y32进行发酵，并提取去发酵物；其中将所述发酵物经硅胶柱层析，分别以纯二氯甲烷、体积比为50-70:1的二氯甲烷-甲醇、体积比为25-35:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；只收集二氯甲烷-甲醇25-35:1段的洗脱液，再依次使用正相硅胶柱层析、RP-18反相硅胶柱层析、高效液相色谱HPLC方法，分离纯化得到化合物Communesin？I。化合物communesin？I可用于制备以斑马鱼为筛选模型的抗心律失常剂。

Description

具有抗心律失调活性的化合物communesin I及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物碱类化合物技术领域，具体涉及一种具有抗心律失调活性的化合物communesinI及其制备方法和用途。
背景技术
据世界卫生组织统计,全世界每年有超过1500万人死于心血管疾病，居各种死因首位。仅2012年，死于该种疾病的人数达到1750万，占全球死亡人数的31%。心血管病是一种心脏和血管方面的疾病，包括心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、先天性心脏、心脏衰竭等，对患者生活质量产生极大影响，是一种严重威胁人类生命健康的常见病。近年来，患有心血管疾病的人数在逐年上升，不幸的是只有少数昂贵的药物可用于该疾病的治疗，因此探求新型心血管药物具有重要意义。
斑马鱼(zebrafish)是继小鼠之后又一重要的模式生物。斑马鱼个体小、养殖费用低廉、身体透明，及易于基因操作等优势，使其成为一种理想的模式生物。自从20世纪70年代美国俄勒冈大学的GeorgeStreisinger教授利用斑马鱼进行遗传学及发育生物学方面的研究以来，斑马鱼已越来越多地被应用于人类疾病的研究中。近年来斑马鱼作为模式生物已被广泛的用于人类心率失常等心血管疾病及其药物筛选与评价领域。
本发明人研究得知，印度洋海水样品来源的青霉菌PenicilliumexpamsumY32的液体发酵产物，其乙酸乙酯提取物有很好的抗斑马鱼心率失常活性，遂对其活性成分进行了研究。研究发现所示具有抗心律失调活性的化合物communesinI具有抗斑马鱼心率失常活性，目前尚未见该化合物化学结构及其抗斑马鱼心率失常活性的报道，市场上也尚未见有与此有关的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种具有抗心律失调活性的化合物communesinI及其制备方法和用途。
本发明的第一个目的是：提供一种具有抗心律失调活性的化合物communesinI，其结构式如下：
本发明的第二个目的是：提供具有抗心律失调活性的化合物communesinI的制备方法，其特征在于：对青霉菌PenicilliumexpamsumY32进行发酵，并提取去发酵物；然后将所得发酵物进行分离纯化，得到具有抗心律失调活性的化合物communesinI。
优选的，对所得发酵物进行分离纯化采用如下方式：其中将所述发酵物经硅胶柱层析，分别以纯二氯甲烷、体积比为50-70:1的二氯甲烷-甲醇、体积比为25-35:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；只收集二氯甲烷-甲醇25-35:1段的洗脱液，再依次使用正相硅胶柱层析、RP-18反相硅胶柱层析、高效液相色谱HPLC方法，分离纯化得到化合物CommunesinI。
优选的，包括如下步骤：
1）对青霉菌PenicilliumexpamsumY32进行发酵并提取其发酵物的步骤：
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨：琼脂=90-110：1-2：0.15-0.25：1.5-2.5的重量比，配制复苏固体培养基，调节其pH值至5.5；将一定量的青霉菌PenicilliumexpamsumY32接种到上述复苏固体培养基上，在26-30℃培养箱中恒温培养1-3天；
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨=90-110：1-2：1.5-2.5的重量比，配制液体培养液，调节其pH值至5-6；取复苏固体培养基上的青霉菌PenicilliumexpamsumY32适量，将其接种到装有上述液体培养液的瓶中，进行为期25-35天的26-29℃恒温静置培养；
2）对提取的发酵物分离纯化的步骤：
经过滤，先将与菌丝体相分离的发酵液，采用等体积的乙酸乙酯萃取2-4次，合并萃取液；将获得的发酵液萃取液，减压浓缩至固态；再将菌丝体用70-90%丙酮水溶液浸泡3-5小时、机械破碎、水浴超声提取40-80分钟；经三次提取后，合并上述所得的菌丝体提取液；
将该菌丝体提取液减压浓缩至不含丙酮，剩余的水相使用等体积的乙酸乙酯萃取2-4次，得到的萃取液减压浓缩至固态；合并前述两部分萃取物，即：发酵液的乙酸乙酯萃取液、菌丝体提取物的乙酸乙酯萃取液，用甲醇溶解后，经150-250目硅胶柱层析，依次用纯二氯甲烷、体积百分比为50-70:1的二氯甲烷-甲醇、体积百分比为25-35:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；
收集使用25-35:1二氯甲烷-甲醇进行洗脱的洗脱液，减压浓缩至固态，得到粗品；将粗品用甲醇溶解，以流速为1.5-2.5mL/min、体积比为50-90:30的甲醇-水进行洗脱，经高效液相色谱HPLC分离，制得具有抗心律失调活性的化合物communesinI。
优选的，所述青霉菌PenicilliumexpamsumY32，来源于印度洋海水样品。
本发明的第三个目的是：提供具有抗心律失调活性的化合物communesinI制备以斑马鱼为筛选模型的抗心律失常剂的用途。
附图说明
图1是本发明中化合物communesinI1H-NMR谱图；
图2是本发明中化合物communesinI13C-NMR谱图；
图3是本发明中化合物communesinIDEPT谱图；
图4是本发明中化合物communesinIHSQC谱图；
图5是本发明中化合物communesinI1H-1HCOSY谱图；
图6是本发明中化合物communesinIHMBC谱图；
图7是本发明中化合物communesinINOESY谱图；
图8是本发明中化合物communesinIHPLC检测报告；
图9是本发明中化合物communesinI的抗心律失常活性测试的实验结果。
具体实施方式
下面结合附图实施例，对本发明做进一步描述：
实施例一
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨：琼脂=100：1.6：0.2：2的重量比，配制复苏固体培养基，调节其pH值至5.5；将一定量的青霉菌PenicilliumexpamsumY32接种到上述复苏固体培养基上，在28℃培养箱中恒温培养2天；按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨=100：1.6：0.2的重量比，配制液体培养液，调节其pH值至5.5；取复苏固体培养基上的青霉菌PenicilliumexpamsumY32适量，将其接种到装有400mL上述液体培养液的三角瓶中（50瓶），进行为期30天的28℃恒温静置培养。
30天后，经过滤，先将与菌丝体相分离的发酵液，采用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，将获得的发酵液萃取液，减压浓缩至固态；再将菌丝体用80%丙酮水溶液浸泡4小时、机械破碎、水浴超声提取60分钟；经三次提取后，合并三次所得的菌丝体提取液；将该菌丝体提取液减压浓缩至不含丙酮，剩余的水相使用等体积的乙酸乙酯萃取三次，得到的萃取液减压浓缩至固态；合并前述两部分萃取物（即发酵液的乙酸乙酯萃取液、菌丝体提取物的乙酸乙酯萃取液共约20g）用甲醇溶解后，经200目硅胶柱层析，依次用纯二氯甲烷、体积百分比为60:1的二氯甲烷-甲醇、体积百分比为30:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；收集二氯甲烷-甲醇30:1的段的洗脱液，减压浓缩至固态，得到粗品；将粗品用甲醇溶解，以流速为2mL/min、体积比为70:30的甲醇-水进行洗脱，经高效液相色谱HPLC分离，制得CommunesinI。
具有抗心律失调活性的化合物communesinI用于制备抗心律失常剂。
实施例二
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨：琼脂=100：1.8：0.18：1.8的重量比，配制复苏固体培养基，调节其pH值至5.8；将一定量的青霉菌PenicilliumexpamsumY32接种到上述复苏固体培养基上，在28℃培养箱中恒温培养2天；按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨=100：1.8：0.18的重量比，配制液体培养液，调节其pH值至5.8；取复苏固体培养基上的青霉菌PenicilliumexpamsumY32适量，将其接种到装有400mL上述液体培养液的三角瓶中（50瓶），进行为期28天的30℃恒温静置培养。
28天后，经过滤，先将与菌丝体相分离的发酵液，采用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，将获得的发酵液萃取液，减压浓缩至固态；再将菌丝体用80%丙酮水溶液浸泡5小时、机械破碎、水浴超声提取70分钟；经三次提取后，合并三次所得的菌丝体提取液；将该菌丝体提取液减压浓缩至不含丙酮，剩余的水相使用等体积的乙酸乙酯萃取三次，得到的萃取液减压浓缩至固态；合并前述两部分萃取物（即发酵液的乙酸乙酯萃取液、菌丝体提取物的乙酸乙酯萃取液共约20g）用甲醇溶解后，经220目硅胶柱层析，依次用纯二氯甲烷、体积百分比为65:1的二氯甲烷-甲醇、体积百分比为28:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；收集二氯甲烷-甲醇28:1的段的洗脱液，减压浓缩至固态，得到粗品；将粗品用甲醇溶解，以流速为2.5mL/min、体积比为75:25的甲醇-水进行洗脱，经高效液相色谱HPLC分离，制得CommunesinI。
具有抗心律失调活性的化合物communesinI用于制备抗心律失常剂。
实施例三
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨：琼脂=100：1.3：0.22：2.2的重量比，配制复苏固体培养基，调节其pH值至5.3；将一定量的青霉菌PenicilliumexpamsumY32接种到上述复苏固体培养基上，在26℃培养箱中恒温培养3天；按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨=100：1.3：0.22的重量比，配制液体培养液，调节其pH值至5.3；取复苏固体培养基上的青霉菌PenicilliumexpamsumY32适量，将其接种到装有400mL上述液体培养液的三角瓶中（50瓶），进行为期32天的28℃恒温静置培养。
32天后，经过滤，先将与菌丝体相分离的发酵液，采用等体积的乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，将获得的发酵液萃取液，减压浓缩至固态；再将菌丝体用80%丙酮水溶液浸泡4小时、机械破碎、水浴超声提取60分钟；经三次提取后，合并三次所得的菌丝体提取液；将该菌丝体提取液减压浓缩至不含丙酮，剩余的水相使用等体积的乙酸乙酯萃取三次，得到的萃取液减压浓缩至固态；合并前述两部分萃取物（即发酵液的乙酸乙酯萃取液、菌丝体提取物的乙酸乙酯萃取液共约20g）用甲醇溶解后，经200目硅胶柱层析，依次用纯二氯甲烷、体积百分比为60:1的二氯甲烷-甲醇、体积百分比为30:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；收集二氯甲烷-甲醇30:1的段的洗脱液，减压浓缩至固态，得到粗品；将粗品用甲醇溶解，以流速为2mL/min、体积比为70:30的甲醇-水进行洗脱，经高效液相色谱HPLC分离，制得CommunesinI。
具有抗心律失调活性的化合物communesinI用于制备抗心律失常剂。
化合物信息：
CommunesinI白色无定型粉末，[α]20 D–59(c0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax206(2.16)，248(2.39)，268(2.32)，320(1.86)nm；CD(c0.1,MeOH)λmax(Δε)208(–1.2)，244(+0.8)，270(–1.5)，294(+0.9)，319(–0.1)nm；IR(KBr)ν max3618，2926，1740，1692，1646，1548，1532，1512，1427，1390，1339，1012，754cm-1；HRESIMSm/z529.3184[M+H]+，计算值C32H41N4O3,529.3179。1Hand13CNMR数据见表1。
表1CommunesinI的1Hand13CNMR数据
(1H600MHz,13C150MHz,CDCl3,TMS,δppm)
CommunesinI抗斑马鱼心率失常活性的测试
1）斑马鱼胚胎获取
雌雄斑（♀♂）斑马鱼分开喂养，照明14h/黑暗10h交替进行，定时喂以人工颗粒状饵料和刚孵出的卤虫无节幼体（Artemianauplii）。采卵时取健康性成熟的斑马鱼按♀♂1:1的比例放入交配缸内，次日9-10时获得受精卵。对受精卵进行消毒和洗涤后移入斑马鱼胚胎培养用水（含5.0mMNaCl，0.17mMKCl，0.4mMCaCl2-，0.16mMMgSO4）中，28℃下控光培养。
2）抗心律失常活性的测试：
将发育48小时的鱼卵用移液管收集到24孔板上（每孔1ml胚胎培养液，6-8个鱼卵）。每孔加入1μL用DMSO稀释的样品，使得样品的终浓度为分别为1,10and100μg/mL(8个平行)。以DMSO作为空白对照，模型组每孔加入2μM特非那定（Terfenafire）。在胚胎加药培养24h后，在倒置显微镜下计算斑马鱼的心率。
3）实验结果：
见说明书附图9。
4）结论：
如上图所示，以2μM特非那定（Terfenafire）损伤模型组的斑马鱼心率与实验组存在显著差异（***：p≤0.005；p为显著性），新型吲哚生物碱化合物CommunesinI在对特非那定（Terfenafire）引起的心率失常有明显的缓解作用，可作为抗心律失常剂用于心血管疾病的研究。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (6)

1.具有抗心律失调活性的化合物communesinI，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的具有抗心律失调活性的化合物communesinI的制备方法，其特征在于：对青霉菌PenicilliumexpamsumY32进行发酵，并提取其发酵物；然后将所得发酵物进行分离纯化，得到具有抗心律失调活性的化合物communesinI。
3.根据权利要求2所述的具有抗心律失调活性的化合物communesinI的制备方法，其特征在于：对所得发酵物进行分离纯化采用如下方式：其中将所述发酵物经硅胶柱层析，分别以纯二氯甲烷、体积比为50-70:1的二氯甲烷-甲醇、体积比为25-35:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；只收集二氯甲烷-甲醇25-35:1段的洗脱液，再依次使用正相硅胶柱层析、RP-18反相硅胶柱层析、高效液相色谱HPLC方法，分离纯化得到化合物CommunesinI。
4.根据权利要求2或3所述的具有抗心律失调活性的化合物communesinI制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）对青霉菌PenicilliumexpamsumY32进行发酵并提取其发酵物的步骤：
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨：琼脂=90-110：1-2：0.15-0.25：1.5-2.5的重量比，配制复苏固体培养基，调节其pH值至5.5；将一定量的青霉菌PenicilliumexpamsumY32接种到上述复苏固体培养基上，在26-30℃培养箱中恒温培养1-3天；
按照水：麦芽浸膏：大豆蛋白胨=90-110：1-2：1.5-2.5的重量比，配制液体培养液，调节其pH值至5-6；取复苏固体培养基上的青霉菌PenicilliumexpamsumY32适量，将其接种到装有上述液体培养液的瓶中，进行为期25-35天的26-29℃恒温静置培养；
2）对提取的发酵物分离纯化的步骤：
经过滤，先将与菌丝体相分离的发酵液，采用等体积的乙酸乙酯萃取2-4次，合并萃取液；将获得的发酵液萃取液，减压浓缩至固态；再将菌丝体用70-90%丙酮水溶液浸泡3-5小时、机械破碎、水浴超声提取40-80分钟；经三次提取后，合并上述所得的菌丝体提取液；
将该菌丝体提取液减压浓缩至不含丙酮，剩余的水相使用等体积的乙酸乙酯萃取2-4次，得到的萃取液减压浓缩至固态；合并前述两部分萃取物，即：发酵液的乙酸乙酯萃取液、菌丝体提取物的乙酸乙酯萃取液，用甲醇溶解后，经150-250目硅胶柱层析，依次用纯二氯甲烷、体积百分比为50-70:1的二氯甲烷-甲醇、体积百分比为25-35:1的二氯甲烷-甲醇的溶剂进行三次系统洗脱；
收集使用25-35:1二氯甲烷-甲醇进行洗脱的洗脱液，减压浓缩至固态，得到粗品；将粗品用甲醇溶解，以流速为1.5-2.5mL/min、体积比为50-90:30的甲醇-水进行洗脱，经高效液相色谱HPLC分离，制得具有抗心律失调活性的化合物communesinI。
5.根据权利要求4所述的具有抗心律失调活性的化合物communesinI制备方法，其特征在于：所述青霉菌PenicilliumexpamsumY32，来源于印度洋海水样品。
6.根据权利要求1所述的具有抗心律失调活性的化合物communesinI的用途，其特征在于：用于制备以斑马鱼为筛选模型的抗心律失常剂。
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