CN102126934A - 对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类对三联苯衍生物，其具有如式(I)所示的化合物结构式，其中：R1＝羟基或甲氧基；R2＝氢、羟基或甲氧基；R3＝氢、羟基或甲氧基；R4＝氢、羟基或甲氧基；R5＝羟基或甲氧基；R6＝羟基或甲氧基。本发明的化合物是利用suzuki偶联、三溴化硼脱甲基而来。实验表明：本发明所述对三联苯衍生物表现出较高的细胞毒活性，具有开发为抗肿瘤药物的潜质。

Description

对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一类对三联苯类化合物及其应用，尤其涉及一类对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
有机小分子化合物从最初的细胞毒作用发展到目前作为各类生物靶点的抑制剂，始终是抗肿瘤药物的研究热点之一。
James J.Li等发现一系列三联苯二甲磺基衍生物和磺胺衍生物具有选择性环氧化酶2抑制作用和具有口服抗炎活性。Junko Ohkanda等设计并合成了一些三联苯类化合物，发现它们具有法尼酰基转移酶抑制作用。法尼酰基转移酶抑制剂是一类新的信号传导抑制剂，国内外的研究表明其对甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌、肝癌等肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用。Marinella Roberti等发现一些三联苯类衍生物阻断了细胞循环的G0-G1期同时能诱导白血病细胞的分化。然而，纵观目前的三联苯衍生物的研究现状，因三联苯结构复杂，仍然存在合成繁琐，天然得到的产量低、成本高的问题。
发明内容
针对目前三联苯衍生物的研究现状，本发明的目的是提供一类对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的对三联苯衍生物的结构式如式(I)所示：
Figure BSA00000416734300011
其中：R1＝羟基或甲氧基；R2＝氢、羟基或甲氧基；R3＝氢、羟基或甲氧基；R4＝氢、羟基或甲氧基；R5＝羟基或甲氧基；R6＝羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中优选的实施方式是：R1是羟基，R2是羟基或氢，R3是羟基或氢，R4是羟基或氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中进一步优选的实施方式是：R1是羟基，R2是氢，R3是羟基或氢，R4是羟基或氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中再优选的实施方式是：R1是羟基，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
上述化合物最优选是[1，1’：4’，1”-三联苯]-3，4，4”-三元醇。
本发明所述的对三联苯衍生物的合成是通过如下两条合成路线实现的，具体步骤如下反应式：
路线1：
Figure BSA00000416734300021
路线2：
Figure BSA00000416734300022
其中：上式中化合物6、12的R1～R5为羟基或氢，其他化合物的R1～R5为羟基或氢或甲氧基。
上述合成步骤中的a、b、c反应分别为：
a：利用相应的苯硼酸衍生物和相应的溴代苯衍生物做suzuki偶联，溶剂为二氧六环，碱为氟化钾，催化剂为1，1′-双二苯基膦二茂铁，反应温度：30℃～100℃，反应时间：2～24小时。
b：三溴化硼脱甲基，溶剂为二氯甲烷，反应温度：-30℃～-80℃，反应时间：10～24小时。
c：先利用三氟甲磺酸酐将相应的羟基磺酰化，溶剂为二氯甲烷和水，碱为氢氧化钠，反应温度：0℃～10℃，反应时间：0.5～2小时。反应完毕用二氯甲烷萃取，蒸干，然后和相应的苯硼酸进行Suzuki反应，方法如步骤a。
上式中3的合成：将化合物1(2～4摩尔)和化合物2(1摩尔)溶于二氧六环，加入氟化钾(2～4摩尔)，温度：30℃～100℃，磁力搅拌，氮气保护下加入催化剂1，1′-双二苯基膦二茂铁(2％～5％摩尔)反应时间2～24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物3。
上式中5的合成：将化合物4(1～2摩尔)和化合物3(1摩尔)溶于二氧六环，加入氟化钾(2～4摩尔)，温度：30℃～100℃，磁力搅拌，氮气保护下加入催化剂1，1′-双二苯基膦二茂铁(2％～5％摩尔)反应时间2～24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物5。
上式中6的合成：将化合物5(1摩尔)溶解在二氯甲烷中，温度降至-45℃～-78℃，加入三溴化硼(1.5摩尔)，回温，搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物6。
上式中9的合成：将化合物8(1～2摩尔)和化合物7(1摩尔)溶于二氧六环，加入氟化钾(2～4摩尔)，温度：30℃～100℃，磁力搅拌，氮气保护下加入催化剂1，1′-双二苯基膦二茂铁(2％～5％摩尔)反应时间2～24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物9。
上式中11的合成：将化合物9(1摩尔)溶于二氯甲烷，加入10％氢氧化钠水溶液，温度降至0℃～10℃，加入三氟甲磺酸酐(2摩尔)，回温，搅拌0.5～2小时，然后倾入水中，二氯甲烷萃取，蒸干，溶于二氧六环，加入化合物10(1.5摩尔)，氟化钾(2～4摩尔)，温度：30℃～100℃，磁力搅拌，氮气保护下加入催化剂1，1′-双二苯基膦二茂铁(2％～5％摩尔)反应时间2～24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物11。
上式中12的合成：将化合物11(1摩尔)溶解在二氯甲烷中，温度降至-45℃～-78℃，加入三溴化硼(1.5摩尔)，回温，搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯洗脱，得到化合物12。
其中2、4、8和10均购自Sigma-Aldrich。
其中1或7从Sigma-Aldrich购买或购买原料经溴代而来。
本发明所述的对三联苯衍生物结构简单，合成方便，成本低廉，适于规模化生产。实验测定：本发明所述的对三联苯衍生物表现出较高的细胞毒活性，具有开发为抗肿瘤药物的潜质。
本发明所述的对三联苯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
其中：所述肿瘤优选是乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌或肝癌。
利用细胞MTT(噻唑蓝)法进行体外抗肿瘤活性测试，发现本发明所述的对三联苯衍生物特别是[1，1’：4’，1”-三联苯]-3，4，4”-三元醇对乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌或肝癌等肿瘤有较高的细胞毒活性。
进一步的药理实验表明：本发明所述的对三联苯衍生物半数致死量为＞100mg/公斤体重。
具体实施方式
实施例1：
制备化合物[1，1’-Biphenyl]-4’-monol，4-bromo-2，3-dimethoxy-(结构式3，其中R1＝OH，R2＝R3＝OCH3，)
将对羟基苯硼酸(1摩尔)和1，4-二溴-2，3-二甲氧基-苯(2摩尔)放入二氧六环中(10ml)，加入KF(3摩尔)，氮气保护下加入Pd-DPPF(2％摩尔)，加热回流24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱。Mp117～118℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，rt)δ3.57(s，3H)，3.58(s，3H)，6.83(d，J＝15.0Hz，2H)，7.01(d，J＝15.0Hz，1H)，7.32(s，J＝15.0Hz，2H)，7.37(d，J＝14.0Hz，1H)，9.58(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，rt)δ60.8，60.9，115.2，115.2，116.2，126.4，127.9，129.7，130.3，130.3，135.6，150.7，151.5，155.1；HRMS(ESI)calcd for C14H13BrNaO3(M+H)+330.9946，found330.9947。
实施例2：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-4”-monol，3，4-dimethoxy-(9CI)(结构式5，其中R1＝OH，R2＝R3＝H，R4＝R5＝OCH3)
将3，4二甲氧基苯硼酸(1.5摩尔)和1，1’-联苯-4-羟基，4’-溴(1摩尔)放入二氧六环中(10ml)，加入KF(3摩尔)，氮气保护下加入Pd-DPPF(2％摩尔)，加热回流24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱。Mp250～252℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，rt)δ3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，6.87(d，J＝14.0Hz，2H)，7.04(d，J＝14.0Hz，1H)，7.23(d，J＝14.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.54(d，J＝14.0Hz，2H)，7.64(d，J＝14.0Hz，2H)，7.70(d，J＝13.0Hz，2H)，9.59(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，rt)δ109.99，112.0，115.6，115.6，118.4，126.1，126.1，126.6，126.6，127.5，127.5，130.3，132.4，137.9，138.4，148.3，148.9，157.0；HRMS(ESI)calcdforC20H19O3(M+H)+307.1334，found307.1329。
实施例3：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-3，4，4”-triol(9CI)(结构式6，其中R1＝OH，R2＝R3＝H，R4＝R5＝OH)
将[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-4”-monol，3，4-dimethoxy-(9CI)(1摩尔)溶解在二氯甲烷中，温度降至-45℃，加入三溴化硼(1.5摩尔)，回温，搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶3洗脱得到该化合物。Mp＞260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，rt)δ6.82(d，J＝10.0Hz，1H)，6.85(d，J＝10.0Hz，2H)，6.97(d，J＝10.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.51(d，J＝10.0Hz，2H)，7.55(d，J＝10.0Hz，2H)，7.60(d，J＝10.0Hz，2H)，9.02(s，1H)，9.05(s，1H)，9.54(s，1H)；13C DEPT(75MHz，(CD3)2CO，rt)δ113.7，113.7，115.7，115.7，118.2，118.2，126.5，126.5，126.6，127.7，127.7，131.9，132.7，138.99，139.1，144.9，145.4，157.1；HRMS(ESI)cal cd for C18H15O3(M+H)+279.1021，found279.1108。
实施例4：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”，6’-pentamethoxy-(9CI)(结构式11，其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝OCH3，)
将甲氧基苯硼酸(1摩尔)和1，1’-联苯-2，6-二甲氧基，4-羟基，4’-溴(2摩尔)放入二氧六环中(10ml)，加入KF(3摩尔)，氮气保护下加入Pd-DPPF(2％摩尔)，加热回流24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱。Mp 170℃～172℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3，rt)δ3.81(s，6H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，6.81(s，2H)，6.94(d，J＝7.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝15.0Hz，2H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，rt)δ55.4，55.7，55.8，56.0，56.0，103.1，103.1，110.5，114.2，114.2，114.3，117.6，123.2，126.2，128.2，128.2，134.0，141.6，147.8，148.1，157.9，157.9，159.3；HRMS(ESI)calcd for C23H25O5(M+H)+381.1702，found381.1703。
实施例5：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”-tetmethoxy-(9CI)(结构式11，其中R1＝R2＝OCH3，R3＝H，R4＝R5＝OCH3，)
将对甲氧基苯硼酸(1.5摩尔)和1，1’-联苯-2甲氧基，4-羟基，4’-溴(1摩尔)放入二氧六环中(10ml)，加入KF(3摩尔)，氮气保护下加入Pd-DPPF(2％摩尔)，加热回流24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱。Mp131℃～132℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3，rt)δ3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，3.93(s，3H)，6.94(d，J＝15Hz，1H)，7.00(d，J＝19，Hz，2H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝13Hz，1H)，7.58(d，J＝19Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，rt)δ159.2，156.6，148.3，148.1，141.2，133.5，130.93，130.87，128.8，128.1，128.1，121.8，119.2，114.2，114.2，112.9，110.8，109.8，55.9，55.9，55.7，55.4.HRMS(ESI)calcd for C22H23O4(M+H)+351.1600，found 351.1595。
实施例6：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”-tetol-(9CI)(结构式12，其中R1＝R2＝OH，R3＝H，R4＝R5＝OH)
将[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”-tetmethoxy-(9CI)(1摩尔)溶解在二氯甲烷中，温度降至-45℃，加入三溴化硼(1.5摩尔)，回温，搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶3洗脱得到该化合物。Mp＞260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，rt)δ6.75(d，J＝14.0Hz，1H)，6.83(d，J＝13.0Hz，1H)，6.84(d，J＝13.0Hz，2H)，7.03(d，J＝13.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.07(s，1H)，7.20(d，J＝12.0Hz，1H)，7.42(d，J＝14.0Hz，2H)，8.87(s，1H)，8.87(s，1H)，9.43(s，1H)，9.55(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3，rt)δ113.2，115.1，115.6，115.7，116.5，117.0，119.8，126.0，127.3，127.3，129.3，130.2，130.7，139.4，144.1，144.4，154.2，157.2；HRMS(ESI)calcd for C18H15O4(M+H)+295.0970，found295.0967。
实施例7：
制备化合物[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”6’-pentaol-(9CI)(结构式12，其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝OH)
将[1，1’：4’，1”-Terphenyl]-2’，3，4，4”，6’-pentamethoxy-(9CI)(1摩尔)溶解在二氯甲烷中，温度降至-45℃，加入三溴化硼(1.5摩尔)，回温，搅拌24小时，乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶3洗脱得到该化合物。Mp＞260℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，rt)δ6.54(s，2H)，6.58(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝14.0Hz，1H)，6.73(d，J＝3.0Hz，1H)，6.83(d，J＝14.0Hz，2H)，7.33(d，J＝14.0Hz，2H)，8.69(s，2H)，8.96(s，1H)，9.52(s，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6，rt)δ104.4，104.4，114.3，114.5，115.5，115.5，118.5，121.9，125.3，127.1，127.3，131.2，139.4，143.4，143.9，155.7，155.7，156.8；HRMS(ESI)calcd for C18H15O5(M+H)+311.0919，found311.0907
实施例8：
利用MTT法检测本发明所述对三联苯衍生物的体外抑癌活性
7.1材料与试剂
1)发明所述对三联苯衍生物(H1、H2、H3、H4、H5、H6)
2)MDA-MB-435细胞(人乳腺导管癌细胞株系)
3)DMEM/F12(1∶1)培养基，为美国HyClone公司产品
4)胎牛血清，为美国HyClone公司产品
5)二甲基亚砜(DMSO)，四甲基偶氮唑(MTT)为美国sigma公司产品
6)其它药品试剂为国产分析纯产品。
7.2实验
1)用DMSO将化合物配成10mM的初始测量浓度。
2)培养细胞(MDA-MB-435细胞)：将已经复苏的癌细胞株进行传代培养，细胞培养条件：37℃，5％二氧化碳，饱和湿度。用培养液配成单个细胞悬液，以60000-100000个/ml密度接种96孔板，每孔80μL，于CO2恒温培养箱中以37℃，5％CO2培养24h，以便细胞适当增殖并充分贴壁。
3)待细胞贴壁并长至对数生长期后，弃去孔中原培养基，实验组分别加入含有梯度稀释的发明所述对三联苯化合物(药物浓度依次为10mM、20mM、50mM、70mM、100mM、)的100μL培养基。阴性对照组加入含有同等浓度DMSO的同体积培养基，CO2恒温培养箱中培养72h。
4)显微镜下观察细胞生长状态，然后每孔加入10μl(5mg/mL)MTT溶液。培养3h。
5)每孔加终止液100ul(100ml灭菌水，10mg SDS，0.1mlHCL)，CO2恒温培养箱中孵育8-12h。
6)使用Model680酶标仪测定每孔在590nm处的吸光值。
7)利用Excel软件分析处理数据。
其中：
对肿瘤细胞的生长抑制率按下式计算：
Figure BSA00000416734300071
发明所述对三联苯衍生物体外抑癌活性(细胞毒活性)实验结果(生长抑制率)统计见下表：
Figure BSA00000416734300072
上表中所述H1、H2、H3、H4、H5、H6、AFS8化合物结构及名称是：
Figure BSA00000416734300073
H1：R1是羟基；R2＝氢；R3＝氢；R4＝氢；R5＝甲氧基；R6＝甲氧基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-4”-一元醇-3，4，-二甲氧基)。
H2：R1是羟基；R2是氢；R3是氢；R4是氢；R5是羟基；R6是羟基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-3，4，4”-三元醇)。
H3：R1是甲氧基；R2是氢；R3是甲氧基；R4是氢；R5是甲氧基；R6是甲氧基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-2’，3，4，4”-四甲氧基)。
H4：R1是羟基；R2是氢；R3是羟基；R4是氢；R5是羟基；R6是羟基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-2’，3，4，4”-四元醇)。
H5：R1是甲氧基；R2是氢；R3是甲氧基；R4是甲氧基；R5是甲氧基；R6是甲氧基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-2’，3，4，4”6’-五甲氧基)。
H6：R1是羟基；R2是氢；R3是羟基；R4是羟基；R5是羟基；R6是羟基(即：[1，1’：4’，1”-三联苯]-2’，3，4，4”6’-五元醇)。
AFS8：[1，1’：4’，1”-三联苯]-2’，3，4，4”-四醇，3’，6’-二甲氧基。
依据如上方法，将发明所述对三联苯衍生物对甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌或肝癌细胞进行了外抑癌活性(细胞毒活性)实验，结果表明均有较高的细胞毒活性，提示具有开发为抗肿瘤药物的潜质。
进一步的药理实验表明：本发明所述的对三联苯衍生物半数致死量(IC50，即样品对肿瘤细胞的抑制率为50％时的浓度)为＞100mg/公斤体重。

Claims (7)

1.一类对三联苯衍生物，其特征在于：所述化合物的结构式如式(I)所示：
Figure FSA00000416734200011
其中：R1＝羟基或甲氧基；R2＝氢、羟基或甲氧基；R3＝氢、羟基或甲氧基；R4＝氢、羟基或甲氧基；R5＝羟基或甲氧基；R6＝羟基或甲氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式中R1是羟基，R2是羟基或氢，R3是羟基或氢，R4是羟基或氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式中R1是羟基，R2是氢，R3是羟基或氢，R4是羟基或氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式中R1是羟基，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是羟基或甲氧基，R6是羟基或甲氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物是[1，1’：4’，1”-三联苯]-3，4，4”-三元醇。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤是乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、肺癌、肠癌或肝癌。
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