JP2012025686A - 新規ビフェニル化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(1)で示されるビフェニル化合物または薬理学的に許容される塩。
【効果】新規ビフェニル化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、単独または他の抗癌剤やホルモン療法剤と組み合わせてヒト等の哺乳動物を対象とした癌の予防及び治療に利用できる。
【選択図】なし
Description
1.式(1)で示されるビフェニル化合物またはその塩。
(1)タカサゴシロアリの粉砕混合物を得る粉砕工程
(2)タカサゴシロアリの粉砕混合物から本発明の新規ビフェニル化合物を分離する分離工程
以下、工程毎に詳述する。
工程(1)は、タカサゴシロアリからタカサゴシロアリの粉砕混合物を得る工程である。まず、タカサゴシロアリをホモジナイザーにより粉砕してタカサゴシロアリの粉砕混合物を得る。タカサゴシロアリの粉砕に用いるホモジナイザーとしては、市販のものを用いることができる。ホモジナイザーの回転数および粉砕時間等は粉砕処理するタカサゴシロアリの量により適宜調整することができる。
工程(2)は、工程(1)で得られたタカサゴシロアリの粉砕混合物の上清を必要に応じて、酸(例えば、塩酸、酢酸およびギ酸等)を添加した後、逆相カラムクロマトグラフィーにかけて粗精製した後、高速液体クロマトグラフィーにかけて活性成分を単一成分とする画分を得る工程である。
(i)3,3’,4−トリメトキシビフェニルを合成する工程
(ii)3,3’,4−トリメトキシビフェニルから、1,1’−ビフェニル−3,3’,4−トリオール(1)を得る工程
以下、工程毎に詳述する。
(1)試料
沖縄県石垣島においてゴキブリ目シロアリ科テングシロアリ亜科のタカサゴシロアリ(Nasutitermes takasagoensis)を採集した。タカサゴシロアリの粉砕混合物を得るため、ホモジナイザー(POLYTRON(登録商標)、KINEMATICA社)を用いて、4℃〜室温にて昆虫の全体を粉砕し、粉砕混合物を得た。粉砕混合物を遠心(7000g、30分、4℃〜室温)し、不溶画分を沈殿させて上清を回収した。上清にトリフルオロ酢酸(TFA)を最終濃度0.05容量%となるように加えて、トリフルオロ酢酸(TFA)含有上清液を得た。
ヒト由来白血病細胞Jurkat(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、ヒト由来繊維肉腫HT1080(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、マウス由来骨髄腫細胞P3−X63(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、ヒト由来肺癌細胞VA−13(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、ヒト由来肺偏平上皮癌細胞RERF(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、ヒト由来肝臓癌細胞HepG2(RIKEN独立行政法人理化学研究所)、アフリカミドリザル由来腎臓癌細胞Cos−1(RIKEN独立行政法人理化学研究所)を供試培養細胞として用いた。NIH−3T3(RIKEN独立行政法人理化学研究所)はマウス由来繊維芽細胞であり、正常細胞として癌細胞に対するコントロールとして用いた。
抗癌活性の測定は滅菌96穴プレート(TPP)を用いて行った。各培養細胞(癌細胞と正常細胞)を8×103細胞/ウェルの濃度になるように各培地に懸濁し、細胞懸濁液90μlと各画分10μlを各ウェルで混合した。37℃のCO2インキュベータ内で24時間インキュベートした後、Cell Counting Kit−8(DOJINDO社)を加え、さらに4時間インキュベートした。
タカサゴシロアリの全体をホモジナイザーで攪拌した後に遠心して、その上清をSep−Pakに吸着させてアセトニトリル濃度0容量%、10容量%、20容量%、30容量%、40容量%、50容量%、60容量%、100容量%の8溶出画分に分けた。各画分を用いて各培養細胞(癌細胞及び正常細胞)に対する細胞増殖抑制活性を調べた結果を図1に示す。
Sep−pak(登録商標) C18カートリッジ(Waters社)による30容量%アセトニトリル溶出画分についてHPLCを用いた精製を行った。PegasilODS(センシュー科学)を20容量%アセトニトリル、0.05容量%TFA流速1ml/分で平衡化し、20分間でアセトニトリル濃度を40容量%まで上昇させ、その後4分間はアセトニトリル濃度40容量%とするグラジエント溶出を行った。フラクションは30秒ごとに収集した。各フラクションについて、Jurkat細胞を用いた抗癌活性試験を行った。その結果を図2に示す。
得られた抗癌活性物質の質量分析およびNMRスペクトルによる構造解析を行った。FT−ICR−MSによる分子量測定を行った結果を図3に示す。図3に示すように、m/z=201.0558にイオンが検出された。
ボロン酸誘導体(2)(30.03g、165.0mmol)、3−ブロモアニソール(20.06g、150.0mmol)およびリン酸カリウム(35.02g、165.0mmol)のDMF溶液(300ml)にアルゴンガスを3分間吹き込んだ。この溶液にPd(PPh3)4(3.47g、3.00mmol)を添加し、アルゴンガスを3分間吹き込んだ。
カラム:XBridge RP18(Φ4.6×150、3.5μm)
カラム温度:40℃
移動相:40%アセトニトリル/水(0.1% TFA)
流量:0.5ml/min
検出波長:254nm
ヒト由来白血病細胞(Jurkat)、マウス由来骨髄腫細胞(P3−X63)、ヒト由来肺扁平上皮癌細胞(RERF)、ヒト由来肺癌細胞(VA−13)および対照としてマウス由来繊維芽細胞(NIH−3T3)を各々8×103細胞/ウェルの濃度になるように各培地に懸濁し、異なる濃度(10μM、20μM、40μM、50μM、100μM、200μM、400μM、800μM、1600μM)(最終容量100μl)の1,1’−ビフェニル−3,3’,4−トリオール(1)の存在下で96穴プレートを用い、5%CO2存在下、37℃にて、24時間培養した。
1,1’−ビフェニル−3,3’,4−トリオール(1)に代えて1,1’−ビフェニル−2−オール、1,1’−ビフェニル−4−オール、1,1’−ビフェニル−2,2’−ジオール、1,1’−ビフェニルを用いた以外は、実施例3と同様の手順でヒト由来白血病細胞(Jurkat)を用いて、細胞の50%増殖抑制濃度(IC50)を決定した。その結果を図18に示す。
(1)アポトーシス検定実験(電気泳動)
i)800μlの培養液で5%CO2存在下、3時間、37℃にて培養した3×106細胞/ウェルのヒト由来白血病細胞Jurkat、ii)を10μMのアポトーシス誘導剤(Actinomycin D)を含む800μlの培養液で3時間、37℃にて培養した3×106細胞/ウェルのヒト由来白血病細胞Jurkat、iii)50μMの1,1’−ビフェニル−3,3’,4−トリオール(1)を含む800μlの培養液で3時間、37℃にて培養した3×106細胞/ウェルのヒト由来白血病細胞Jurkat、を調製した。その後、i)、ii)、iii)の細胞からDNAを抽出し、アガロース電気泳動でDNAの断片化を調べた。その結果を図19に示す。
アポトーシスにはCaspaseという酵素が関与することが知られているが、その阻害剤であるZ−VAD−FMKを用いて本発明の新規ビフェニル化合物が引き起こす癌細胞(ヒト由来白血病細胞、Jurkat)の増殖阻害に与える影響を調べた。
Claims (2)
- 式(1)で示されるビフェニル化合物またはその塩。
- 請求項1に記載のビフェニル化合物または薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤。
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JPN6014035336; Journal of Medicinal Chemistry Vol. 52, 2009, 6936-6940 * |
JPN6014035337; ChemMedChem Vol. 3, 2008, 345-355 * |
JPN6014035339; 石橋純、米田泰崇、亀山眞由美、吉田充、山川稔: 'タカサゴシロアリ由来ガン細胞増殖抑制物質の探索と同定' 平成24年度 蚕糸・昆虫機能利用学術講演会-日本蚕糸学会第82回大会- , 20120318, 44頁, 平成24年度 蚕糸・昆虫機能利用学術講演会-日本蚕 * |
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