CN110143858B - 具有生物活性的多取代苯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有生物活性的多取代苯化合物及其制备方法和应用。本发明的化合物具有良好的生物活性，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，可作为先导化合物用于新型药物的研发，用于抗肿瘤药物的制备，包括治疗胃癌药物、治疗卵巢癌药物、治疗肺癌药物或治疗前列腺癌药物的制备。本发明的合成方法原料来源广泛，操作简单，路线简短，反应条件温和，成本低，有潜在工业化的价值。

Description

具有生物活性的多取代苯化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及具有生物活性的多取代苯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤疾病是人类和其他哺乳动物最主要的死亡原因之一，该病的特征为细胞增生不受正常细胞增生的控制。我国抗肿瘤药物的生产研发已经取得了长足进步，但产品还远远不能满足临床日益增长的需要，许多还依赖进口，因此开发生产抗肿瘤药物市场潜力依然巨大。传统的化疗药物临床上治疗效果明显，缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的肿瘤多药耐药现象，限制了临床的应用，寻找安全和有效的抗肿瘤药物一直是医药界的追求目标。
苯环是有机化学中最重要的结构单元之一，其上有6个氢原子可以被取代，这使得苯在医药、农药、塑料和有机电子器件领域具有众多衍生物。同时，作为许多天然活性化合物的基本骨架，以及许多具有药理活性的杂环化合物的合成子，它在药物化学中也扮演重要角色。
多取代苯化合物一般具有较强的生物活性，其生物活性包括抗真菌活性、抗炎活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性、抗内风湿活性、抗血小板活性等。如槲皮素，具有显著抑制促癌剂的作用，能抑制离体恶性细胞的生长，并且抑制艾氏腹水癌细胞DNA、RNA和蛋白质的合成；又如赤星衣酸甲酯，具有显著抑制XWLC-05、HepG2以及MCF-7细胞的增殖的作用。
合成多取代苯类化合物的传统方法主要是取代反应，包括亲电取代(如傅克烷基化反应和傅克酰化反应)，亲核取代和偶联反应。这些方法往往需要苛刻的反应条件，昂贵的试剂或对环境有害的金属催化剂而且操作过程繁琐、反应区域选择性不高等缺点。
因此，研究合成一系列应用于药物制备的多取代苯环化合物，简化制备工艺，从而规模化获得具有应用于抗肿瘤等药物制备用途的多取代苯环化合物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种具有生物活性的多取代苯化合物。该化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
本发明的目的还在于提供制备所述的具有生物活性的多取代苯化合物的方法。该制备方法原料来源广泛，操作简单，路线简短，反应条件温和，成本低，有潜在工业化的价值。
本发明的目的还在于提供所述的具有生物活性的多取代苯化合物的应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
具有生物活性的多取代苯化合物，化学结构式如下式I或式I’所示：
Figure BDA0001579223740000021
结构式I表示：R4、R7、X以及它们之间相连的碳原子与苯环一起成环，构成苯并环状化合物；
结构式I’表示：R4、R7、X以及它们之间相连的碳原子与苯环不成环，构成苄基化合物、苄醚化合物或苄硫醚化合物；
结构式I中的虚线表示：R4与X之间通过包括C的其它原子相连，或R4与X不相连；
结构式I’中，X与C1之间的虚线表示：X与C1之间成单键或双键；R4与X之间的虚线表示：R4与X之间通过包括C的其它原子相连，或R4与X不相连；
其中，所述苯并化合物为具有如下结构式中的一种的化合物：
Figure BDA0001579223740000031
结构式中的虚线表示：R4与C2原子之间通过包括C的其他原子相连，或R4与C2不相连；
所述苄基化合物为具有如下结构式的化合物：
Figure BDA0001579223740000032
结构式中，C1和C2原子之间的虚线表示：C1和C2原子之间是单键或双键；R4与C2原子之间的虚线表示：R4与C2原子之间通过包括C的其他原子相连，或R4与C2不相连；
所述苄醚化合物为具有如下结构式的化合物：
Figure BDA0001579223740000033
所述苄硫醚化合物为具有如下结构式的化合物：
Figure BDA0001579223740000041
式中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-16烷基、C2-16烯基或C2-10炔基；
R2是氢、卤素、C1-16烷基、C2-16烯基或C2-10炔基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含N、S和O中的1～3种杂原子的3～10元杂芳基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R7独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢、C1-6烷基或C1-6硅基。
优选的，式中，
X是碳、硫或氧；
R1是C1-4烷基、C2-4烯基或C3-7炔基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C3-7炔基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立优选自氢或C1-4烷基。
更优选的，式中，
X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、丙烯基或C3-7炔基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含N、S和O中的1～3种杂原子的5～6元杂芳基；
R3是C1-3醛基、C2-4酰基、-COOH、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基、C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
更进一步优选的，式中，
X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、丙烯基或C3-7炔基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3是C1-3醛基、乙酰基、-COOH、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
再进一步优选的，式中，
X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基、丙烯基或C3-7炔基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含S和O中的1～3个杂原子的5～6元杂芳基；
R3是甲醛基、乙酰基、-COOH、被羟基取代的C1-2烷基、-CH2O-C1-2烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基、C2-10炔基，或被卤素、甲氧基、C1-25烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
更具体优选的，所述具有生物活性的多取代苯化合物选自如下化合物中的一种：
Figure BDA0001579223740000071
Figure BDA0001579223740000081
Figure BDA0001579223740000091
Figure BDA0001579223740000101
具体地，本发明对上述涉及的相关基团的定义如下：
烷基：为具有1～26个碳原子的直链、支链或环状的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、环丙烷或环己烷，优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、乙基或异丙基。
卤素：为氟、氯、溴或碘。
卤代烷基：指被一个以上卤素取代的烷基，具体为单卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基；单卤代烷基是指在烷基内具有一个卤素原子，多卤代烷基是指在烷基内具有两个以上卤素原子，具体包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基或二氯丙基。
C2-16烯基：指碳原子数为2～16且至少含一个碳碳双键的直链或支链饱和烃基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基或己烯基。
C2-10炔基：指碳原子数为2～10且至少含一个碳碳三键的直链或支链饱和烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
C1-6醛基：指碳原子数为1～6且至少含一个碳碳三键的直链或支链饱和烃基，包括甲醛基、乙醛基或已醛基。
芳基：指在环部分中具有6～14个碳原子的单环或双环芳族烃基，包括与非芳族烃环稠合的芳族环，具体包括苯基、茚满、萘基或四氢萘基。
杂芳基：指含有氮、氧和硫的环杂原子中的1～3个的3～10元杂环，包括饱和、部分饱和或不饱和的芳族，包括单环基团、稠环基团或桥联基团，具体包括呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷或2，3-二氢苯并呋喃或噻唑。
烷氧基：指具有1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基或己氧基，优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，特别优选甲氧基。
上述的具有生物活性的多取代苯化合物由于氨基和羧基中的一种以上，或者与氨基或羧基相似的基团的存在，能够形成酸和/或碱盐，特别优选保持了所述具有生物活性的多取代苯化合物的生物学有效性和性质的可药用盐。
制备上述任一项所述的具有生物活性的多取代苯化合物的方法，具体合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000121
其中，Y为卤素，优选溴原子；R8为氢或C1-6烷基；
当X为碳时，化合物II为烷基烯烃、芳基烯烃、芳烃、取代的芳烃、杂芳烃或取代的杂芳烃，包括苯乙烯、烷基取代的苯乙烯、卤素取代的苯乙烯、二苯基乙烯、萘乙烯、1-苯基-1，3-丁二烯、苯、萘、甲苯、乙苯、苯甲醚、苯乙醚、2，4，6-三甲氧基苯、1，2，4-三甲氧基苯、1，5-二甲氧基萘、呋喃、吡喃、噻吩、雌酚酮衍生的烯烃或胆固醇衍生的烯烃；
当X为硫时，化合物II为硫醇化合物，包括甲硫醇、乙硫醇、异戊基硫醇或苄硫醇；
当X为氧时，化合物II为醇化合物，包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、烯丙醇、炔丙基醇、异戊基醇、苄醇、取代的苄醇、2-溴-2-丙烯-1-醇、1-乙烯基-苯乙醇、香叶醇或去氢表雄酮；
具体地，化合物VII与化合物VI发生偶联反应，得到化合物V；化合物V进一步偶联，得到非末端炔醚化合物III；随后，化合物V或化合物III发生重排反应，被化合物II捕捉，得到化合物I或I’；
具体操作过程包括如下步骤：
(1)将化合物VII、1～5当量的碱和1～3当量的化合物VI加入到有机溶剂中，加热搅拌进行偶联反应，反应结束后，过滤，蒸除溶剂，经分离纯化，得到中间产物V；
(2)将化合物V与1～3当量的化合物IV、5％当量的碘化亚铜、30％当量的二三苯基膦二氯化钯以及0.5当量的碘化钠在有机溶剂中混合，搅拌下进一步偶联，得中间产物III；
(3)将中间产物V或中间产物III与化合物II在有机溶剂中混合，加热进行重排反应，反应结束后，蒸除溶剂，经分离纯化，得到化合物I或I’。
优选的，步骤(1)、(2)中，所述碱均选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂、吡啶、三乙胺和三丁胺中的一种以上。
更优选的，步骤(1)、(2)中，所述碱为碳酸钾或叔丁醇钾。
优选的，步骤(1)中，所述偶联反应的温度为30～80℃，时间为5～24h。
优选的，步骤(2)中，所述搅拌下进一步偶联是在室温下搅拌5～24h。
优选的，步骤(3)中，所述重排反应的温度为80～180℃，时间为5～24h。
优选的，步骤(1)～(3)中，所述有机溶剂均选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种以上。
更优选的，步骤(1)～(3)中，所述有机溶剂均选自氯苯或乙腈。
优选的，所述分离提纯的方法，包括柱层析硅胶过柱、重结晶、薄层层析色谱分离、制备色谱分离或蒸馏。
上述任一项所述的具有生物活性的多取代苯化合物应用于制备抗肿瘤药物，包括应用于制备包括治疗胃癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌的药物。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明的化合物具有良好的生物活性，具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，且对肿瘤细胞的抑制作用优于或持平于天然产物棉酚I-A9，可作为先导化合物用于新型药物的研发，包括用于抗肿瘤药物、治疗胃癌药物、治疗卵巢癌药物、治疗肺癌药物或治疗前列腺癌药物的制备；
(2)本发明的制备方法原料来源广泛，操作简单，合成路线简短，反应条件温和，成本低，有利于实现大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细的描述，但本发明的保护范围及实施方式不限于此。
具体实施例中，如无特殊说明，所用的材料均可从商业途径购得或本领域技术人员经由常规实验方法制得，所用的盐可由化合物通过已知的成盐方法来制备。
具体实施例中，用于活性对比的天然产物棉酚I-A9的结构式如下所示：
Figure BDA0001579223740000141
实施例1
2-甲基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物V-1)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000151
具体合成步骤如下：
将15g化合物VII-1甲基麦芽酚、3当量的碳酸钾和1.2当量的炔丙基溴加入到300毫升乙腈中，加热至80℃反应12小时；反应结束后，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析过柱，得到17.2g化合物V-1，产率88％。
实施例2
5，6-二羟基-7-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲醛(化合物I-2)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000152
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的对甲基苯乙烯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体50.1mg，即化合物I-2，产率71％。
实施例3
1-(3-溴苯基)-5，6-二羟基-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲醛(化合物I-10)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000161
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的间溴苯乙烯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体45mg，即化合物I-10，产率52％。
实施例4
6-((3，4-二氢-2H-吡喃-5-基)甲基)-2，3-二羟基-4-甲基苯甲醛(化合物I-14)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000162
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的3，4-二氢-2H-吡喃和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到180℃反应5h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体24mg，即化合物I-14，产率38％。
实施例5
5，6-二羟基-7-异丙基-1-苯基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲醛(化合物I-50)，可由以下方法制得：
Figure BDA0001579223740000171
将6.8g化合物VII-2异丙基麦芽酚、3当量的碳酸钾、1.2当量的炔丙基溴加入到150毫升乙腈中，加热80℃反应5小时。反应结束，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂后经柱层析过柱得到8.0g化合物V-2，产率94％。
将0.2mmol化合物V-2和3.5当量的苯乙烯，1ml氯苯，加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱得黄色固体I-50 30mg，产率50％。
实施例6
5，6-二羟基-4-甲基-8H-茚并[2，1-b]噻吩-7-甲醛(化合物I-54)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000172
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下，将1mmol V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、四氢呋喃(THF)20ml、三乙胺2ml以及1.2mmol化合物IV-1依次加入到50ml的史莱克管中，30℃搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-1)126mg，产率51％；
(2)将0.25mmol化合物III-1和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到80℃反应24h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体38mg，即化合物I-54，产率60％。
实施例7
1-(5，6-二羟基-1-苯基-7-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基)乙-1-酮(化合物I-A1)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000181
具体合成步骤如下：
(1)将0.8g化合物VII-3、4.0当量的碳酸钾和2.0当量的炔丙基溴加入到15毫升乙腈中，加热80℃反应12小时；反应结束后，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析过柱，得到0.64g化合物V-3，产率54％；
(2)将0.25mmol化合物V-3、3.5当量的苯乙烯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体25mg，即化合物I-A1，产率30％。
实施例8
(3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-10，13-二甲基-17-((R)-6-甲基庚-2-基)-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基4-((R)-4-甲酰基-5，6-二羟基-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)苯甲酸甲酯(化合物I-68)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000191
具体合成步骤如下：
将0.2mmol的胆固醇衍生的对乙烯基苯甲酸酯、3.0当量的化合物V-1和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体56mg，即化合物I-68，产率41％。
实施例9
1-((4-溴苯基)乙炔基)-5，6-二羟基-7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-甲醛(化合物I-70)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000192
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的1-溴-4丁烯炔苯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体56mg，即化合物I-70，产率60％。
实施例10
2，3-二羟基-6-(甲氧基甲基)-4-甲基苯甲醛(化合物I-19)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000201
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的甲醇和1ml甲苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到120℃反应20h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体20mg，即化合物I-19，产率40％。
实施例11
6-((苄氧基)甲基)-2，3-二羟基-4-甲基苯甲醛(化合物I-21)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000202
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的苄醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体47mg，即化合物I-21，产率64％。
实施例12
2-((苄氧基)甲基)-3-溴-5，6-二羟基-4-甲基苯甲醛(化合物I-A8)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000211
具体合成步骤如下：
将0.2mmol化合物I-21溶于0.5ml二氯甲烷和0.5ml乙酸的混合溶剂中，接着缓慢滴加2.0当量的液溴，加毕室温反应10h，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，二氯甲烷萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，旋干，过柱，得黄色固体41mg，即化合物I-A8，产率58％。
实施例13
2′-((苄氧基)甲基)-3′-甲酰基-4′，5′-二羟基-6′-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸甲酯(化合物I-77)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000212
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol化合物IV-1依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-2)233mg，产率78％；
(2)将0.2mmol化合物III-2、3.5当量的苄醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体29mg，即化合物I-77，产率35％。
实施例14
6-((((3S，8R，9S，10R，13S，14S)-10，13-二甲基-17-氧代2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-基)氧基)甲基)-2，3-二羟基-4-甲基苯(化合物I-83)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000221
具体合成步骤如下：
将0.2mmol的去氢表雄酮、3.0当量的化合物V-1和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体48mg，即化合物I-83，产率52％。
实施例15
3′-甲酰基-4′，5′-二羟基-2′-((异戊氧基)甲基)-6′-甲基-[1，1′-联苯]-4-甲醛(化合物I-86)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000231
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol化合物V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol化合物IV-3依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-3)185mg，产率69％；
(2)将0.25mmol化合物III-6、3.5当量的异戊醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体49mg，即化合物I-86，产率68％。
实施例16
2，3-二羟基-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲醛(化合物I-87)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000232
具体合成步骤如下：
将6.3g化合物V-1、3.5当量的对甲氧基苄醇和80ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体6.0g，即化合物I-87，产率51％。
实施例17
2-((苄氧基)甲基)-3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-5，6-二羟基-4-甲基苯甲醛(化合物I-89)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000241
具体合成步骤如下：
(1)将1mmol甲基麦芽酚(化合物VII-1)、3当量的碳酸钾和1.2当量的炔丙基溴(化合物VI-4)加入到5毫升乙腈中，加热80℃反应12小时；反应结束，用短硅胶柱过滤，减压蒸除溶剂，经柱层析过柱，得到154mg化合物V-4，产率50％；
(2)将0.25mmol化合物V-4、3.5当量的苄醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体40mg，即化合物I-89，产率38％。
实施例18
3-烯丙基-2-((苄氧基)甲基)-5，6-二羟基-4-异丙基苯甲醛(化合物I-91)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000251
具体合成步骤如下：
(1)将8.0g化合物V-2、0.1eq碘化亚铜、0.5eq碘化钠、120ml丙酮、1.2eq化合物IV-4和3.0eq的碳酸钾依次加入到250ml的圆底烧瓶中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-4)8.2g，产率85％；
(2)将5.2g化合物III-4、3.5当量的苄醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体3.35g，即化合物I-91，产率40％。
实施例19
4，5-二羟基-6-甲基-4′-硝基-2-(2，4，6-三甲氧基苄基)-[1，1′-联苯]-3-甲醛(化合物I-42)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000252
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol化合物V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol化合物IV-5依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-5)191mg，产率67％；
(2)将0.2mmol化合物III-5、3.5当量的均三氧基甲苯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体70mg，即化合物I-42，产率76％。
实施例20
6-乙基-4，5-二羟基-2-(2，4，6-三甲氧基苄基-[1，1′-联苯]-3-甲醛(化合物I-44)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000261
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol化合物V-4、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol碘苯依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-6)180mg，产率71％；
(2)将0.2mmol化合物III-6、3.5当量的均三氧基甲苯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体56mg，即化合物I-44，产率65％。
实施例21
6-((1，5-二甲氧基萘-2-基)甲基)-2，3-二羟基-4-甲基苯甲醛(化合物I-43)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000271
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的1，5-二甲氧基萘和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体25mg，即化合物I-43，产率28％。
实施例22
3-(呋喃-2-基)-5，6-二羟基-4-甲基-2-(2，4，6-三甲氧基苄基)苯甲醛(化合物I-A6)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000272
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol化合物V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol 2-碘呋喃依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-7)194mg，产率41％；
(2)将0.16mmol化合物III-7、3.5当量的均三氧基甲苯和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体14mg，即化合物I-A6，产率22％。
实施例23
4，5-二羟基-2-((异戊氧基)甲基)-6-甲基-[1，1′-联苯]-3-甲醛(化合物I-79)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000281
具体合成步骤如下：
(1)氮气保护下将1mmol化合物V-1、0.05mmol碘化亚铜、0.03mmol二三苯基膦二氯化钯、THF 20ml、三乙胺2ml和1.2mmol碘苯依次加入到50ml的史莱克管中，室温搅拌反应直到TLC检测反应完全，过滤，旋干，干法上样过柱，得中黄色油状物(化合物III-8)178mg，产率74％；
(2)将0.25mmol化合物III-8、3.5当量的异戊硫醇和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体23mg，即化合物I-79，产率27％。
实施例24
2，3，6，7-四羟基-4，5-二甲基-9，10-二氢菲-1，8-二甲醛(化合物1-22)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000291
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体31mg，即化合物I-22，产率75％。
实施例25
3-((1H-茚-3-基)甲基)-5，6-二羟基-2，4-二甲基苯甲醛(化合物I-95)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000292
具体合成步骤如下：
将0.25mmol化合物V-1、3.5当量的1-亚甲基-2，3-二氢茚和1ml氯苯加入到史莱克管中，氮气保护下加热到150℃反应13h，降至室温，旋干，过柱，得黄色固体12mg，即化合物I-95，产率16％。
实施例26
4-(羟甲基)-7-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-茚-5，6-二醇(化合物I-98)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000301
具体合成步骤如下：
将0.5mmol化合物I-2溶解于5ml甲醇中，降温至0℃，加入1.2当量的硼氢化钠反应1小时，反应结束后，用10ml饱和氯化铵溶液淬灭，旋除甲醇，乙酸乙酯萃，合并有机相，旋干，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3(V/V)过柱，得95mg化合物I-98，产率70％。
实施例27
2，3-二羟基-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲酸(化合物I-99)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000302
具体合成步骤如下：
将1mmol化合物I-87缓慢的滴加到氢氧化钾(3.0eq)和双氧水(5.0eq)的甲醇(10ml)中，室温反应4h，用稀盐酸中和至酸性，乙酸乙酯萃取，将旋干所得剩余物溶于THF四氢呋喃中，加入Na2S2O4的饱和溶液2ml，室温反应2h，稀盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得白色固体125mg，即化合物I-99，产率39％。
实施例28
甲基2，3-二甲氧基-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物I-100)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001579223740000311
具体合成步骤如下：
将0.2mmol化合物I-99溶于2ml四氢呋喃中，加入5.0eq氢氧化钾的水溶液(0.5ml)，搅拌下加入10.0eq硫酸二甲酯，室温反应至原料全部消失，用稀盐酸中和，乙酸酯萃取，旋干，过柱，得33mg化合物I-100，产率46％。
本发明通过参照实施例1～28制备方法制得的其它具体优选的化合物的结构和表征数据如下：
Figure BDA0001579223740000312
Figure BDA0001579223740000321
Figure BDA0001579223740000331
Figure BDA0001579223740000341
Figure BDA0001579223740000351
Figure BDA0001579223740000361
Figure BDA0001579223740000371
Figure BDA0001579223740000381
Figure BDA0001579223740000391
Figure BDA0001579223740000401
Figure BDA0001579223740000411
Figure BDA0001579223740000421
Figure BDA0001579223740000431
Figure BDA0001579223740000441
Figure BDA0001579223740000451
Figure BDA0001579223740000461
Figure BDA0001579223740000471
Figure BDA0001579223740000481
Figure BDA0001579223740000491
Figure BDA0001579223740000501
Figure BDA0001579223740000511
Figure BDA0001579223740000521
Figure BDA0001579223740000531
Figure BDA0001579223740000541
Figure BDA0001579223740000551
Figure BDA0001579223740000561
Figure BDA0001579223740000571
Figure BDA0001579223740000581
Figure BDA0001579223740000591
Figure BDA0001579223740000601
Figure BDA0001579223740000611
Figure BDA0001579223740000621
Figure BDA0001579223740000631
Figure BDA0001579223740000641
Figure BDA0001579223740000651
Figure BDA0001579223740000661
Figure BDA0001579223740000671
Figure BDA0001579223740000681
Figure BDA0001579223740000691
Figure BDA0001579223740000701
Figure BDA0001579223740000711
Figure BDA0001579223740000721
Figure BDA0001579223740000731
Figure BDA0001579223740000741
Figure BDA0001579223740000751
Figure BDA0001579223740000761
Figure BDA0001579223740000771
Figure BDA0001579223740000781
Figure BDA0001579223740000791
Figure BDA0001579223740000801
Figure BDA0001579223740000811
Figure BDA0001579223740000821
Figure BDA0001579223740000831
Figure BDA0001579223740000841
Figure BDA0001579223740000851
Figure BDA0001579223740000861
Figure BDA0001579223740000871
Figure BDA0001579223740000881
实施例29
测定化合物I-26、I-39、I-49、I-50、I-96以及I-97对MKN45人胃癌细胞增殖的影响
(1)种细胞
弃原培养液，2mlPBS清洗，0.5ml胰酶消化3min，加2ml培养基终止消化，移到离心管，200g离心5min，弃上清，加2ml培养液吹打5次混匀，取0.5ml细胞悬液到EP管中，计数；铺96孔板，按每孔种2000个细胞，每个化合物3个复孔计算需要细胞量与细胞孔量，通过细胞计数计算所需细胞悬液量，培养基稀释所需细胞数量，每孔2000个细胞，100μl培养基铺板，吸打混匀，利用排枪种细胞，置于培养箱培养。
(2)加药
吸弃原有培养基，将化合物母液稀释为终浓度分别为0、5、15、30、45、60μM的稀释液，混合均匀，利用排枪(使用其中3个孔)每孔吸取100ul稀释液，倾斜96孔板，往标记好的相应的3个孔加入稀释液(防止戳伤细胞)，每个浓度稀释液依次加入，加入后吹吸3次左右混匀，各个化合物依次类推，做好标记，左右轻晃2次，放入CO2培养箱。
(3)MTT比色法
各个化合物作用于细胞48小时后，准备检测：超净台打开15min，PBS温水浴加热15min，MTT从-20度取出避光解冻(MTT母液浓度5mg/ml)，配置检测终浓度为500μg/ml MTT与培养基的混合液(即按体积比1∶10配比配置MTT与培养基的混合液)，用移液枪分别取MTT溶液与培养基，于V形槽中混匀；用排枪每孔加100ul调制好MTT至96孔板中；37℃孵育适当时间(1小时)，使MTT还原为甲月赞(显微镜下观察细胞内有结晶紫色形成，待加药与未加药细胞差距明显时即可)；用真空泵套上白吸头，吸去上层液体，药物浓度改变时更换枪头(即每3个换枪头)；孵育时间结束后，吸弃MTT混合液，利用排枪按100ul/孔加入DMSO；板摇床摇10min(在显微镜下观察到细胞内紫色结晶溶解即可)。
用酶标仪在550nm波长下检测，按要求计算细胞在各浓度药物下存活率，作散点图，得到各化合物对MKN45人胃癌细胞增殖的IC50结果如表1所示，棉酚I-A9为对照样品。
表1各化合物对MKN45人胃癌细胞增殖的IC50结果
Figure BDA0001579223740000891
Figure BDA0001579223740000901
由表1可知，化合物I-26、I-39、I-49、I-50、1-96以及I-97对MKN45人胃癌细胞具有明显的抑制作用，其中化合物I-39、I-49以及I-50优于对照品棉酚I-A9的效果。
实施例30
测定化合物I-49、I-A2、I-A3以及I-A5对SKOV3人卵巢癌细胞增殖的影响
(1)种细胞
弃原培养液，2mlPBS清洗，0.5ml胰酶消化3min，加2ml培养基终止消化，移到离心管，200g离心5min，弃上清，加2ml培养液吹打5次混匀，取0.5ml细胞悬液到EP管中，计数；铺96孔板，按每孔种2000个细胞，每个化合物3个重复计算需要细胞量与细胞孔量，通过细胞计数计算所需细胞悬液量，培养基稀释所需细胞数量，每孔2000个细胞，100ul培养基铺板，吸打混匀，利用排枪种细胞，置于培养箱培养。
(2)加药
吸弃原有培养基，将化合物母液稀释为终浓度分别为0、1、2、4、8、16μM的稀释液，混合均匀，利用排枪(使用其中3个孔)吸取100ul稀释液，倾斜96孔板，往标记好的相应的3个孔加入100ul稀释好的化合物混合液(防止戳伤细胞)，每个浓度稀释液依次加入(浓度改变时更换枪头)，加入后吹吸3次左右混匀，各个化合物依次类推，做好标记，左右轻晃2次，放入CO2培养箱。
(3)MTT比色法
各个化合物作用于细胞48小时后，准备检测；超净台打开15min，PBS温水浴加热15min，MTT从-20度取出避光解冻(MTT母液浓度5mg/ml)，配置检测终浓度为500μg/ml MTT与培养基的混合液(即按体积比1∶10配比配置MTT与培养基的混合液)，于V形槽中混匀；用排枪每孔加100ul调制好MTT加入96孔板中；37℃孵育适当时间(1小时)，使MTT还原为甲月赞(显微镜下观察细胞内有结晶紫色形成，待加药与未加药细胞差距明显时即可)；用真空泵套上白吸头，吸去上层液体，药物浓度改变时换枪头(即每3个换枪头)；孵育时间结束后，吸弃MTT混合液，利用排枪按100ul/孔加入DMSO；板摇床摇10min(在显微镜下观察到细胞内紫色结晶溶解即可)。
用酶标仪在550nm波长下检测，按要求计算细胞在各浓度药物下存活率，作散点图，得到各化合物对SKOV3人卵巢癌细胞增殖的IC50结果如表2所示，棉酚I-A9为对照样品。
表2各化合物对SKOV3人卵巢癌细胞增殖的IC50结果
Figure BDA0001579223740000911
由表2可知，化合物I-49、I-A2、I-A3以及I-A5对SKOV3人卵巢癌细胞具有明显的抑制作用，其中化合物I-49以及I-A3优于对照品棉酚I-A9的效果，而化合物I-A2以及I-A5接近对照品棉酚I-A9的效果。
实施例31
测定化合物I-28、I-29、I-45以及I-A4对A549人肺癌细胞增殖的影响
(1)种细胞
弃原培养液，2mlPBS清洗，0.5ml胰酶消化3min，加2ml培养基终止消化，移到离心管，200g离心5min，弃上清，加2ml培养液吹打5次混匀，取0.5ml细胞悬液到EP管中，计数。铺96孔板，按每孔种2000个细胞，每个化合物3个重复计算需要细胞量与细胞孔量，通过细胞计数计算所需细胞悬液量，培养基稀释所需细胞数量，每孔2000个细胞，100ul培养基铺板，吸打混匀，利用排枪种细胞，置于培养箱培养。
(2)加药
吸弃原有培养基，将化合物母液稀释为终浓度分别为0、5、10、20、30、60、80μM的稀释液，混合均匀；利用排枪(使用其中3个孔)吸取100ul稀释液液，倾斜96孔板，往标记好的相应的3个孔加入100ul稀释好的化合物混合液(防止戳伤细胞)，每个浓度稀释液依次加入(浓度改变时更换枪头)，加入后吹吸3次左右混匀，各个化合物依次类推。做好标记，左右轻晃2次，放入CO2培养箱。
(3)MTT比色法
各个化合物作用于细胞48小时后，准备检测；超净台打开15min，PBS温水浴加热15min，MTT从-20度取出避光解冻(MTT母液浓度5mg/ml)，配置检测终浓度为500μg/ml MTT与培养基的混合液(即按体积比1∶10配比配置MTT与培养基的混合液)，于V形槽中混匀；用排枪每孔加100ul调制好MTT加入96孔板中；37℃孵育适当时间(1小时)，使MTT还原为甲月赞(显微镜下观察细胞内有结晶紫色形成，待加药与未加药细胞差距明显时即可)；用真空泵套上白吸头，吸去上层液体，药物浓度改变时换枪头(即每3个换枪头)；孵育时间结束后，吸弃MTT混合液，利用排枪按100ul/孔加入DMSO；板摇床摇10min(在显微镜下观察到细胞内紫色结晶溶解即可)；
用酶标仪在550nm波长下检测，按要求计算细胞在各浓度药物下存活率，作散点图，得到各化合物对A549人肺癌细胞增殖的IC50结果如表3所示，棉酚I-A9为对照样品。
表3各化合物对A549人肺癌细胞增殖的IC50结果
Figure BDA0001579223740000931
由表3可知，化合物I-28、I-29、I-45以及I-A4对A549人肺癌细胞具有抑制作用，但均稍逊于对照品棉酚I-A9的效果。
实施例32
测定化合物I-5、I-21、I-24、I-25、I-26、I-29、I-31、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-55、I-100、I-A2、I-A3、I-A5、I-A6以及I-A8对PC3人前列腺癌细胞增殖的影响
(1)种细胞
弃原培养液，2mlPBS清洗，0.5ml胰酶消化3min，加2ml培养基终止消化，移到离心管，200g离心5min，弃上清，加2ml培养液吹打5次混匀，取0.5ml细胞悬液到EP管中，计数；铺96孔板，按每孔种2000个细胞，每个化合物3个重复计算需要细胞量与细胞孔量，通过细胞计数计算所需细胞悬液量，培养基稀释所需细胞数量，每孔2000个细胞，100ul培养基铺板，吸打混匀，利用排枪种细胞，置于培养箱培养。
(2)加药
吸弃原有培养基，将化合物母液稀释为终浓度分别为0、2、4、8、16、32μM的稀释液，混合均匀；利用排枪(使用其中3个孔)吸取100ul稀释液，倾斜96孔板，往标记好的相应的3个孔加入100ul稀释好的化合物混合液(防止戳伤细胞)，每个浓度稀释液依次加入(浓度改变时更换枪头)，加入后吹吸3次左右混匀，各个化合物依次类推，做好标记，左右轻晃2次，放入CO2培养箱。
(3)MTT比色法
各个化合物作用于细胞48小时后，准备检测；超净台打开15min，PBS温水浴加热15min，MTT从-20度取出避光解冻(MTT母液浓度5mg/ml)，配置检测终浓度为500μg/ml MTT与培养基的混合液(即按体积比1∶10配比配置MTT与培养基的混合液)，于V形槽中混匀；用排枪每孔加100ul调制好MTT加入96孔板中；37℃孵育适当时间(1小时)，使MTT还原为甲月赞(显微镜下观察细胞内有结晶紫色形成，待加药与未加药细胞差距明显时即可)；用真空泵套上白吸头，吸去上层液体，药物浓度改变时换枪头(即每3个换枪头)；孵育时间结束后，吸弃MTT混合液，利用排枪按100ul/孔加入DMSO；板摇床摇10min(在显微镜下观察到细胞内紫色结晶溶解即可)。
用酶标仪在550nm波长下检测，按要求计算细胞在各浓度药物下存活率，作散点图，得到各化合物对PC3人前列腺癌细胞增殖的IC50结果如表4所示，棉酚I-A9为对照样品。
表4各化合物对PC3人前列腺癌细胞增殖的IC50结果
Figure BDA0001579223740000951
Figure BDA0001579223740000961
由表4可知，化合物I-5、I-21、I-24、I-25、I-26、I-29、I-31、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46、I-47、I-48、I-49、I-50、I-51、I-53、I-55、I-100、I-A2、I-A3、I-A5、I-A6以及I-A8对PC3人前列腺癌细胞的具有明显的抑制作用，其中包括I-5、I-21、I-24、I-25、I-29、I-31、I-41、I-42、I-43、I-44、I-45、I-46、I-47、I-50、I-51、I-53、I-55、I-A2、I-A3、I-A5、I-A6以及I-A8的大部分化合物优于对照品棉酚I-A9的效果。
由以上实验结果可知，本发明提供的具有生物活性的多取代苯化合物具有抑制癌细胞增殖的活性，具有重大的药物研发潜力，可作为先导化合物用于新型抗癌药物的研发。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，结构式如下式I或式I’所示：
Figure FDA0003451022390000011
式I中，X是碳；
R1是C1-16烷基、C2-16烯基或C2-10炔基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基或被羟基取代的C1-6烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基、硝基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或C1-6烷基；
结构式I中的虚线表示：R4与X之间通过包括C的其它原子相连，或R4与X不相连；
Figure FDA0003451022390000012
式I’中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-16烷基；
R2是氢、卤素、C1-16烷基或C2-16烯基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含N、S和O中的1～3种杂原子的3～10元杂芳基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-6烷基、-CH2O-C1-6烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或C1-6烷基；
结构式I’中，X与C1之间的虚线表示：X与C1之间成单键或双键；R4与X之间的虚线表示：R4与X之间通过包括C的其它原子相连，或R4与X不相连。
2.根据权利要求1所述的具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，
式I中，X是碳或硫；
R1是C1-4烷基、C2-4烯基或C3-7炔基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基或被羟基取代的C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基或硝基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立优选自氢或C1-4烷基；
式I’中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-4烷基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基或C2-4烯基，或者被卤素、C1-26烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
R3是C1-6醛基、C2-6酰基、-COOH、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-6烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-20烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、C1-25烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立优选自氢或C1-4烷基。
3.根据权利要求1所述的具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，
式I中，X是碳或硫；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R3是C1-3醛基、C2-4酰基或被羟基取代的C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基、C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基或硝基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基；
式I’中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基或丙烯基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含N、S和O中的1～3种杂原子的5～6元杂芳基；
R3是C1-3醛基、C2-4酰基、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基、C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，
式I中，X是碳或硫；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R3是C1-3醛基、乙酰基或被羟基取代的C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基或硝基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基；
式I’中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基或丙烯基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R3是C1-3醛基、乙酰基、-COOH、被羟基取代的C1-4烷基、-CH2O-C1-4烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
5.根据权利要求1所述的具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，
式I中，X是碳或硫；
R1是C1-3烷基、丙烯基或C3-4炔基；
R3是甲醛基、乙酰基或被羟基取代的C1-2烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基或硝基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基；
式I’中，X是碳、硫或氧；
R1是C1-3烷基；
R2是氢、卤素、C1-4烷基或丙烯基，或者被卤素、甲基、甲氧基、C2-26烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基，或者被卤素、C1-6烷基、卤代C1-3烷基、O-C1-3烷基、羟基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的杂芳基；
所述杂芳基为包含S和O中的1～3种杂原子的5～6元杂芳基；
R3是甲醛基、乙酰基、-COOH、被羟基取代的C1-2烷基、-CH2O-C1-2烷基或-CO2-C1-4烷基；
R4和R7均独立选自氢、C1-17烷基、C2-36烯基或C2-10炔基，或者被卤素、甲氧基、C1-25烷基、硝基、氰基、醛基和酯基中的0～5个基团取代的芳基；
R5和R6均独立选自氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的具有生物活性的多取代苯化合物，其特征在于，
Figure FDA0003451022390000061
Figure FDA0003451022390000071
Figure FDA0003451022390000081
Figure FDA0003451022390000091
7.制备权利要求1～6任一项所述的具有生物活性的多取代苯化合物的方法，其特征在于，合成路线如下所示：
Figure FDA0003451022390000092
其中，Y为卤素；R8为氢或C1-6烷基；
当X为碳时，化合物II选自苯乙烯、烷基取代的苯乙烯、卤素取代的苯乙烯、二苯基乙烯、萘乙烯、1-苯基-1,3-丁二烯、苯、萘、甲苯、乙苯、苯甲醚、苯乙醚、2,4,6-三甲氧基苯、1,2,4-三甲氧基苯、1,5-二甲氧基萘、呋喃、吡喃、噻吩、雌酚酮衍生的烯烃或胆固醇衍生的烯烃；
当X为硫时，化合物II选自甲硫醇、乙硫醇、异戊基硫醇或苄硫醇；
当X为氧时，化合物II选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、烯丙醇、炔丙基醇、异戊基醇、苄醇、取代的苄醇、2-溴-2-丙烯-1-醇、1-乙烯基-苯乙醇、香叶醇或去氢表雄酮；
具体合成过程包括如下步骤：
(1)将化合物VII、1～5当量的碱和1～3当量的化合物VI加入到有机溶剂中，加热至30～180℃搅拌反应5～24小时，反应结束后，过滤，蒸除溶剂，经分离纯化，得到中间产物V；
(2)将化合物V与1～3当量的化合物IV、5％当量的碘化亚铜、30％当量的二三苯基膦二氯化钯以及0.5当量的碘化钠在有机溶剂中混合，室温搅拌5～24小时，进一步偶联得中间产物III；
(3)将中间产物V或中间产物III与化合物II在有机溶剂中混合，加热至80～180℃反应5～24小时，反应结束后，蒸除溶剂，经分离纯化，得到化合物I或I’。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，
合成过程中所述碱均选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸铯、碳酸锂、吡啶、三乙胺和三丁胺中的一种以上；
所述有机溶剂均选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的一种以上。
9.权利要求1～6任一项所述的具有生物活性的多取代苯化合物应用于制备治疗胃癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌的药物。
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MX2020007618A MX2020007618A (es) 2018-02-12 2018-12-28 Compuesto de benceno multi-sustituido con actividad biologica, metodo de preparacion para el mismo y su aplicacion.
CA3091040A CA3091040A1 (en) 2018-02-12 2018-12-28 Multi-substituted benzene compound having biological activity, preparation method therefor, and application thereof
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EP18905751.6A EP3753931A4 (en) 2018-02-12 2018-12-28 MULTIPLE SUBSTITUTED BENZENE COMPOUND WITH BIOLOGICAL ACTIVITY, PROCESS FOR ITS MANUFACTURING AND ITS USE
US16/986,303 US11376228B2 (en) 2018-02-12 2020-08-06 Polysubstituted benzene, preparation method thereof, and method of using the same
IL276617A IL276617A (en) 2018-02-12 2020-08-10 A polyconvertible benzene compound with biological activity, a method for its preparation and applications involving this compound
ZA2020/04934A ZA202004934B (en) 2018-02-12 2020-08-11 Multi-substituted benzene compound having biological activity, preparation method therefor, and application thereof

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115057882A (zh) * 2022-04-22 2022-09-16 苏州大学 一类多取代烯基锡试剂及其立体选择性制备与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101928270A (zh) * 2010-07-09 2010-12-29 云南民族大学 一种异苯并呋喃酮类化合物及其制备方法和应用
CN102939286A (zh) * 2010-05-11 2013-02-20 伊凯尔化学公司 多取代苯并呋喃及其医疗应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500543A (en) * 1982-06-01 1985-02-19 Abbott Laboratories Substituted 1-aminomethyl-phthalans
US5385936A (en) * 1990-07-12 1995-01-31 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of The Health And Human Services Gossypol acetic acid for the treatment of cancer
WO2013016441A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 The United States of America, represented by The Secretary, Department of Health & Human Services Hiv integrase inhibitory oxoisoindoline sulfonamides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102939286A (zh) * 2010-05-11 2013-02-20 伊凯尔化学公司 多取代苯并呋喃及其医疗应用
CN101928270A (zh) * 2010-07-09 2010-12-29 云南民族大学 一种异苯并呋喃酮类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Paniceins and related sesquiterpenoids from the Mediterranean sponge reniera fulva;Agostino casapullo等;《Journal of Natural Products》;19930430;第528页 *
Phthalans.PartII.* Ultraviolet and Infrared Spectra.;W.R.ALLISO等;《Journal of the chemical society》;19581231;第4311页 *

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