KR20200120639A - 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 및 그 제조방법과 응용 - Google Patents

생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 및 그 제조방법과 응용 Download PDF

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시파 주
통샹 차오
용동 왕
지펭 후앙
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제니팜 레보라토리스 인코포레이티드
사우쓰 차이나 유니버시티 오브 테크놀로지
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Abstract

본 발명은 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 및 그 제조방법과 응용을 공개하였다. 본 발명의 화합물은 양호한 생물활성을 구비하여 종양세포의 증식 활성을 억제할 수 있는바, 선도 화합물로 하여 신형 약물의 연구개발에 사용할 수 있어 위암 치료 약물, 난소암 치료 약물, 폐암 치료 약물 또는 전열선암 치료 약물의 제조를 포함한 항종양 약물의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 합성 방법은 원료자원이 풍부하고 간편한 조작, 간단한 합성루트, 온화한 반응조건, 저렴한 원가 등 장점을 구비하여 공업화 가치 잠재력을 구비하였다.

Description

생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 및 그 제조방법과 응용
본 발명은 약물화학영역에 관한 것으로, 구체적으로 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 및 그 제조방법과 응용에 관한 것이다.
종양질병은 인류와 기타 포유동물의 가장 주된 사망 요인중 하나로서 이 병의 특징은 세포증식이 정상 세포증식의 제어를 받지 않는데 있다. 중국의 항종양 약물 생산과 연구개발은 빠른 발전을 가져왔지만 제품은 아직 임상에서 계속 늘어나는 수요를 크게 만족할 수 없고 대량으로 수입에 의존하고 있다. 따라서 항종양 약물 개발생산 시장 잠재력은 여전히 막강하다. 전통적인 화학 치료 약물은 임상에서 치료효과가 뚜렷한 반면 특이성이 낮고 선택성이 차한 외에 뚜렷한 독성과 부작용이 발생하고 엄중한 종양 약제 내성 현상을 초래함으로써, 임상 응용을 제한하는 등 단점을 안고 있다. 안전하고 효과적인 항종양 약물을 찾아내는 것은 줄곧 의약계가 추구하는 목표이다.
벤젠고리는 유기화학에서 가장 중요한 구조 유닛 중 하나로서 그 위에서 6개의 수소원자가 치환될 수 있는바 이는 베젠으로 하여금 의약, 농약, 플라스틱과 유기전지기기 영역에서 많은 파생물을 갖게 해준다. 동시에, 많은 천연 활성화합물의 기본 뼈대 및 많은 약리 활성을 갖고 있는 헤테로고리 화합물 신톤은 약물화학에서의 역시 중요한 역할을 한다.
다중치환 벤젠 화합물은 일반적으로 강한 생물활성을 갖고 있으며, 그 생물활성에는 항진균 활성, 항염 활성, 항종양 활성, 항산화 활성, 항류머티즘성 활성, 항혈소판 활성 등을 포함한다. 이를 테면 케르세틴은 발암물질을 현저하게 억제하는 역할을 하고 이체 악성세포 생장을 억제할 수 있는 외에, 에를리히 복수 암세포 DNA, RNA와 단백질의 합성을 억제할 수도 있다. 그외 헤마톰산 메틸에스터는 XWLC-05, HepG2 및 MCF-7세포의 증식을 억제하는 뚜렷한 역할을 한다. 합성 다중치환 벤젠류 화합물의 전통 방법은 주로 반응을 치환하는 것으로, 친전자성 치환(이를 테면 프리델-크레프츠 알킬화 반응과 프리델-크레프츠 아실화 반응), 친핵성 치환과 커플링 반응을 포함한다. 이 방법들은 보통 까다로운 반응 조건, 고가의 시제 또는 환경에 유해한 금속 촉매제를 필요로 하는 외에, 조작과정이 번거롭고 반응구역 선택성이 높지 않은 등 단점을 안고 있다.
때문에, 약물 제조에 응용되는 일련의 다중치환 벤젠고리 화합물 합성을 연구하는 것을 통해 제조 공법을 간소화하함으로써 항종양 등 약물 제조 용도에 응용되는 다중치환 벤젠고리 화합물을 대량 획득하는데서 중요한 의미가 있다.
본 발명의 목적은 이왕의 기술 단점을 보완하여 일종 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물을 제공하는데 있다. 이 화합물은 종양세포 증식 활성을 억제할 수 있어 항종양 약물 제조에 응용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 제조 방법을 제공하려는데 있다. 이 제조방법은 원료자원이 광범위하고 간편한 조작, 간단한 합성루트, 온화한 반응조건, 저렴한 원가 장점이 있어 잠재적인 공업가치를 구비하였다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 응용을 제공하는데 있다.
본 발명의 상술한 목적은 아래의 기술방안을 통해 실현한다.
생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물의 화학구조식은 아래의 식I 또는 식I'과 같다:
Figure pct00001
구조식I 은 다음을 표시한다: R4, R7, X 및 그들사이에 연결된 탄소원자는 벤젠고리와 함께 고리로 되어, 벤조 고리모양 화합물을 구성한다.
구조식I'은 다음을 표시한다: R4, R7, X 및 그들사이에 연결된 탄소원자는 벤젠고리와 고리로 되지 않고, 벤질기 화합물, 다이벤질 에터 화합물 또는 황화벤질 화합물을 구성한다.
구조식I 중의 점선은 다음을 표시한다: R4와 X 사이는 C를 포함한 기타 원자를 통해 연결되거나, 또는 R4와 X는 연결되지 않는다.
구조식I'에서, X와 C1 사이의 점선은 다음을 표시한다: X와 C1사이는 단일 결합 또는 이중 결합되고, R4와 X 사이의 점선은 다음을 표시한다: R4와 X 사이는 C를 포함한 기타 원자를 통해 연결되거나, 또는 R4와 X는 연결되지 않는다.
그중, 전술한 벤조 화합물은 아래와 같은 구조식 중의 일종을 가진 화합물이다:
Figure pct00002
;
구조식 중의 점선은 다음을 표시한다: R4와 C2원자 사이는 C를 포함한 기타 원자와 연결되거나, 또는 R4와 C2는 연결되지 않는다.
전술한 벤질기 화합물은 아래의 구조식을 가진 화합물이다:
Figure pct00003
;
구조식에서, C1과 C2원자 사이의 점선은 다음을 표시한다: C1과 C2원자 사이는 단일결합 또는 이중결합이고, R4와 C2원자 사이의 점선은 다음을 표시한다: R4와 C2원자 사이는 C를 포함한 기타 원자와 연결되거나, 또는 R4와 C2는 연결되지 않는다.
전술한 다이벤질 에터 화합물은 아래의 구조식을 가진 화합물이다:
Figure pct00004
;
전술한 황화벤질 화합물은 아래의 구조식을 가진 화합물이다:
Figure pct00005
;
식에서, X는 탄소, 황 또는 산소이다.
R1는 C1-16 알킬기, C2-16 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-16 알킬기, C2-16 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
전술한 헤테로 아릴기는 N, S와 O 중의 1~3가지 헤테로 원자를 포함한 3~10원 헤테로 아릴기다.
R3는 C1-6 알데히드기, C2-6 아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-6 알킬기, -CH2O-C1-6 알킬기 또는 -CO2-C1-6 알킬기이다.
R4와 R7는 단독으로 수소, C1-20 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R5와 R6은 단독으로 수소, C1-6 알킬기 또는 C1-6실리콘베이스로부터 선택한다.
바람직하게, 식에서,
X는 탄소, 황 또는 산소이다.
R1는 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기 또는 C3-7 알키닐기이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
R3는 C1-6 알데히드기, C2-6 아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-6 알킬기이다.
R4와 R7는 단독으로 수소, C1-20 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R5와 R6은 단독으로 수소 또는 C1-4 알킬기로부터 선택한다.
더 바람직하게, 식에서,
X는 탄소, 황 또는 산소이다.
R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개의 치환 헤테로 아릴기다.
전술한 헤테로 아릴기는 N, S와 O 중의 1~3가지 헤테로 원자를 포함한 5~6원 헤테로 아릴기다.
R3는 C1-3 알데히드기, C2-4아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기, C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R5와 R6은 단독으로 수소 또는 메틸기로부터 선택한다.
더 진일보하게 바람직하게, 식에서,
X는 탄소, 황 또는 산소이다.
R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R3는 C1-3 알데히드기, 아세틸기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R5와 R6은 단독으로 수소 또는 메틸기로부터 선택한다.
더 바람직하게, 식에서,
X는 탄소, 황 또는 산소이다.
R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
전술한 헤테로 아릴기는 S와 O 중의 1~3개 헤테로 원자의 5~6원 헤테로 아릴기를 포함한다.
R3는 포름알데히드, 아세틸기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-2 알킬기, -CH2O-C1-2 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기, C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
R5와 R6은 단독으로 수소 또는 메틸기로부터 선택한다.
더 구체적으로 바람직하게, 전술한 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물은 아래의 화합물 중의 일종에서 선택한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
.
구체적으로, 본 발명의 상술한 관련 그룹에 대한 정의는 다음과 같다:
알킬기: 1~26개의 탄소원자를 갖고 있는 직쇄, 지분쇄 또는 고리모양의 알킬기로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸, 이소부틸, 삼차부틸, 이소부틸기, 아밀기, 네오펜틸, 헥실기, 헵탄기, 옥틸기, 고리프로판 또는 사이클로헥세인를 포함하고, 바람직하게 1~4개 탄소원자의 직쇄 또는 지분쇄의 알킬기를 갖고 있으며, 특별이 메틸기를 우선 선택하고, 에틸기 또는 이소프로필기를 선택한다.
할로겐: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
할로겐화 알킬기: 1개 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 말하며, 구체적으로 싱글 할로겐화 알킬기 또는 멀티 할로겐화 알킬기로서 풀 할로겐화 알킬기를 포함한다. 싱글 할로겐화 알킬기는 알킬기 내에 1개의 할로겐 원자를 갖고 있음을 의미하고, 멀티 할로겐화 알킬기는 알킬기 내에 2개 이상의 할로겐 원자를 갖고 있음을 의미하는바 구체적으로 플루오린화 메틸기, 이플루오린화 메틸기, 삼플루오린화 메틸기, 염소메틸기, 이염소 메틸기, 삼염소 메틸기, 오플루오린화 에틸기, 칠플루오린화 프로필기, 이플루오린화 염소메틸기, 이염소 플루오린화 메틸기, 이플루오린화 에틸기, 이플루오린화 프로필기, 이염소 에틸기 또는 이염소 프로필기를 포함한다.
C2-16 알케닐기: 탄소 원자수가 2~16이고 최소한 1개의 탄소와 탄소가 이중으로 결합된 직쇄 또는 지분쇄 포화 알킬기를 말하며, 비닐, 프로페닐기, 부텐올 또는 비닐기를 포함한다.
C2-10 알키닐기: 탄소 원자수가 2~10개이고 최소한 1개의 탄소와 탄소가 삼중으로 결합된 직쇄 또는 지분쇄 포화 알킬기로서 에티닐기, 프로파르길기, 부타닐기 또는 펜타닐기를 포함한다.
C1-6 알데히드기: 탄소 원자수가 1~6개이고 최소한 1개의 탄소와 탄소가 삼중으로 결합된 직쇄 또는 지분쇄 포화 알킬기로서 포름알데히드, 아세트 알데히드기 또는 핵사날기를 포함한다.
아릴기: 고리부분에 6~14개의 탄소원자를 갖고 있는 싱글고리 또는 이중고리 방향족 알킬기로서 비방향족 알킬고리와 농집된 방향족 고리를 말하며, 구체적으로 페닐기, 인단, 나프틸 또는 테트라하이드나프틸을 포함한다.
헤테로 아릴기: 질소, 산소와 황이 포함된 고리 헤테로 원자 중의 1~3개 3~10원 헤테로고리를 말하며, 포화, 부분 포화 또는 불포화 방향족을 포함하여 싱글 고리그룹, 축합 고리그룹 또는 브리징 그룹을 포함하는바 구체적으로 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리진, 피라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라진, 다이아진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라하이드푸란, 테트라하이드피란, 1,4-다이옥세인, 1, 4-oxathiane, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌, 8-Aza-이중고리[3.2.1]옥탄 또는 2,3-디히드로벤조 푸란 또는 티아졸을 포함한다.
알콕시기: 1~6개 탄소원자를 가진 직쇄 또는 지분쇄의 알콕시기를 말하며 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 네오펜톡시 또는 Hexoxy group을 포함하고, 바람직하게 1~4개 탄소원자의 직쇄 또는 지분쇄의 알콕시기를 구비하며, 특별히 메톡시기를 우선 선택한다.
상술한 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물은 아미노기와 카르복실기 중의 일종 이상, 또는 아미노기 또는 카르복실기과 유사한 그룹의 존재로 인해, 산과/또는 알칼리염을 형성할 수 있고, 특별히 바람직하게 전술한 생물활성의 다중치환 벤젠 화합물의 생물학 유효성과 성질을 유지한 약용 염이다.
상술한 임의의 일종의 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물 제조 방법의 구체적인 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00027
그중, Y는 할로겐으로 브롬 원자를 우선 선택하고고, R8은 수소 또는 C1-6 알킬기이다.
X가 탄소일 경우, 화합물 II는 알킬기 올레핀, 아릴기 올레핀, 방향족, 치환 방향족, 이중고리 방향족 또는 치환 이중고리 방향족이고, 스티렌, 알킬기 치환 스티렌, 할로겐 치환 스티렌, 스틸벤, 나프탈렌 에틸렌, 1-페닐-1,3-부타디엔, 벤젠, 나프탈렌, 톨루엔, 에틸벤젠, 아니솔, 페네톨, 2,4,6-3 메톡시 벤젠, 1,2,4-3 메톡시벤젠, 1,5-디메톡시 나프탈렌, 푸란, 피란, 티오펜, 에스트론이 파생한 올레핀 또는 콜레스테롤이 파생한 올레핀을 포함한다.
X가 황일 경우, 화합물 II는 메르캅탄 화합물이고, 메틸메르캅탄, 에틸 메르캅탄, 아이소-아밀 메르캅탄 또는 벤질 메르캅탄을 포함한다.
X가 산소일 경우, 화합물 II는 알코올 화합물이고, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 프로페놀, 프로파질 알코올, 이소아밀 알코올, 벤질 알코올, 치환 벤질 알코올, 2-브로모-2-프로펜-1-오엘, 1-비닐-페네칠 알코올, 게라니올 또는 디히드로에피안드로스테론을 포함한다.
구체적으로, 화합물 VII는 화합물 VI와 커플링 반응을 일으켜 화합물 V를 획득하고, 화합물 V는 진일보한 커플링을 통해 비 말단 알킨 에테르 화합물 III를 얻는다. 다음, 화합물 V 또는 화합물 III는 자리옮김 반응을 일으켜 화합물 II에 의해 포획되어 화합물 I 또는 I'를 얻는다.
구체적인 조작과정은 아래의 절차를 포함한다:
(1)화합물 VII, 1~5 동등 알카리와 1~3 동등 화합물 VI를 유기용제에 넣은후 가열 교반으로 커플링 반응을 일으키고, 반응이 끝난후 여과, 용제 증제, 분리 순화를 거쳐 중간체V를 얻는다.
(2)화합물 V와 1~3 동등 화합물 IV, 5% 동등 아이오딘화구리, 30% 동등 trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 및 0.5 동등 요오드화 나트륨을 유기용제에서 혼합하여, 교반상황에서 진일보한 커플링을 통해, 중간체III를 얻는다.
(3)중간체V 또는 중간체III와 화합물 II를 유기용제에서 혼합하고, 가열을 통해 자리옮김 반응을 한후 용제 증제, 분리 순화를 거쳐 화합물 I 또는 I'를 얻는다.
바람직하게, 절차(1), (2)에서, 전술한 알카리는 모두 수산화 리늄, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 TERT 뷰탄올, 인산칼륨, 인산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 피리딘, 트릴에틸아민과 트라이뷰틸아민 중의 일종 이상에서 선택한다.
더 바람직하게, 절차(1), (2)에서, 전술한 알카리는 탄산칼륨 또는 포타슘 tert-뷰탄올이다.
바람직하게, 절차(1)에서, 전술한 커플링 반응 온도는 30~80℃, 시간은 5~24h이다.
바람직하게, 절차(2)에서, 전술한 교반상황에서 진일보한 커플링은 실온에서 5~24h 교반하는 것이다.
바람직하게, 절차(3)에서, 전술한 자리옮김 반응 온도는 80~180℃, 시간은 5~24h이다.
바람직하게, 절차(1)~(3)에서, 전술한 유기용제는 모두 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-다이옥세인, 초산에틸, 사이클로헥세인, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 염화메틸렌, 에틸렌 디클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드와 물 중의 일종 이상에서 선택한다.
더 바람직하게, 절차(1)~(3)에서, 전술한 유기용제는 모두 클로로벤젠 또는 아세토니트릴에서 선택한다.
바람직하게, 전술한 분리 정련 방법에는, 크로마토그래피 실리카겔 크로마토그래피, 재결정, 박층크로마토그래피 분리, 조제용 크로마토그래피 분리 또는 증류를 포함한다.
상술한 임의의 일항의 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물은 위암 치료, 난소암, 폐암 또는 전열선암 약물 제조를 포함한 항종양 약물 제조에 응용될 수 있다.
이왕의 기술에 비해, 본 발명은 아래와 같은 유익한 효과가 있다:
(1)본 발명에 따른 화합물은 양호한 생물활성을 갖고 있고, 종양세포 증식 활성을 억제하는 외에, 종양세포에 대한 억제 역할은 천연물 고시폴I-A9 보다 우월한바, 선도 화합물로 하여 항종양 약물, 위암 치료 약물, 난소암 치료 약물, 폐암 치료 약물 또는 전열선암 치료 약물의 제조를 포함한 신형 약물의 연구개발에 사용할 수 있다.
(2)본 발명에 따른 제조방법은 원료자원이 광범위하고 간편한 조작, 간단한 합성 루트, 온화한 반응조건, 저렴한 원가 등 장점을 구비하여 대규모 공업화 생산에 이롭다.
아래에 구체적인 실시예와 결부하여 본 발명의 기술방안에 대해 진일보하게 상세하게 기술하고자 한다. 단, 본 발명의 보호 범주 및 실시방식은 여기에 국한되지 아니한다.
구체적인 실시예에서 특별한 설명이 없는 한, 사용하는 재료는 모두 상업도경을 통해 구입하거나 본 영역의 기술을 장악한 자가 상규적인 실험방법을 통해 획득할 수 있다. 사용하는 염은 화합물을 이용하여 이미 알이고 있는 방법으로 제조할 수 있다.
구체적인 실시예에서, 활성 비교 대상인 천연물 고시폴I-A9의 구조식은 아래와 같다:
Figure pct00028
.
실시예1
2-메틸-3-(프로필-2-알킨-1-옥시)-4H-피란-4-온 (2-methyl-3-(propyl-2-alkyne-1-oxy)-4H-pyran-4-one) (화합물 V-1)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00029
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
15g 메틸말톨(화합물 VII-1), 3 동등(eq) 탄산칼륨과 1.2 동등 브롬화 프로파르길을 300밀리리터의 아세토니트릴에 넣은후 80℃까지 가열하여 12시간 반응시킨다. 반응이 끝난후 숏 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용제 감압 증제, 크로마토그래피 과정을 거쳐 17.2g 화합물 V-1을 획득, 생산율은 88%이다.
실시예2
5,6-디히드록시-7-메틸-1-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르발데히드 (5,6-dihydroxy-7-methyl-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde) (화합물 I-2)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00030
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 메틸스티렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브( Schlenk tube)에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 50.1mg, 즉 화합물 I-2를 획득, 생산율은 71%이다.
실시예3
1-(3-브로모페닐)-5,6-디히드록시-7-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르발데히드 (1-(3-bromophenyl)-5,6-dihydroxy-7-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde) (화합물 I-10)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00031
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 3-브로모스티렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 45mg, 즉 화합물 I-10을 획득, 생산율은 52%이다.
실시예4
6-((3,4-디히드로-2H-피란-5-일)메틸)-2,3-2히드록실-4-메틸벤즈알데히드 ( 6-((3,4-dihydro-2H-pyran-5-yl)methyl)-2,3-dihydroxy-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-14)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00032
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 3,4-디히드로-2H-피란과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 180℃까지 가열하여 5h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 24mg, 즉 화합물 I-14를 획득, 생산율은 38%이다.
실시예5
5,6-디히드록시-7-이소프로필-1-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르발데히드) (5,6-dihydroxy-7-isopropyl-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde) (화합물 I-50)는, 아래의 방법으로 제조해 얻을수 있다:
Figure pct00033
6.8g 이소프로필말톨(화합물 VII-2), 3 동등 탄산칼륨, 1.2 동등 브롬화 프로파르길을 150밀리리터 아세토니트릴에 넣은후 80℃까지 가열하여 5시간 반응시킨다. 반응이 끝나면 숏 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용제 감압 증제후 크로마토그래피 과정을 거쳐 8.0g 화합물 V-2를 획득, 생산율은 94%이다.
0.2mmol 화합물 V-2와 3.5 동등 스티렌, 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150oC로 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 I-50 30mg을 획득, 생산율은 50%이다.
실시예6
5,6-디히드록시-4-메틸-8H-인덴 [2,1-b] 티오펜-7-카르발데히드 (5,6-dihydroxy-4-methyl-8H-indeno [2,1-b] thiophene-7-carbaldehyde) (화합물 I-54)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00034
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에, 1mmolV-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), 테트라히드로푸란(THF) 20ml, 트릴에틸아민 2ml 및 1.2mmol 화합물 IV-1을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 30℃에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-1)126mg을 획득, 생산율은 51%이다.
(2)0.25mmol 화합물 III-1과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 80℃로 가열하여 24h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 38mg, 즉 화합물 I-54를 획득, 생산율은 60%이다.
실시예7
1-(5,6-디히드록시-1-페닐-7-((프로프-2-인-1-일옥시)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)에탄-1-온 (1-(5,6-dihydroxy-1-phenyl-7-((prop-2-yn-1-yloxy) methyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)ethan-1-one) (화합물 I-A1)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00035
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)0.8g 화합물 VII-3, 4.0 동등 탄산칼륨과 2.0 동등 브롬화 프로파르길을 15밀리리터 아세토니트릴에 넣은후 80℃로 가열하여 12시간 반응시킨다. 반응이 끝난후 숏 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용제 감압 증제, 크로마토그래피 과정을 거쳐 0.64g 화합물 V-3을 획득, 생산율은 54%이다.
(2)0.25mmol 화합물 V-3, 3.5 동등 스티렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 25mg, 즉 화합물 I-A1을 획득, 생산율은 30%이다.
실시예8
(3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-10,13-디메틸-17-((R)-6-메틸헵트-2-일)-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-테트라히드로-1H-시클로펜틸 [a] 페난트렌-3-일 4-((R)-4-포밀-5,6-디히드록시-7-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 메틸벤조에이트 (3S, 8S, 9S, 10R, 13R, 14S, 17R)-10,13-dimethyl-17-((R)-6-methylhept-2-yl)-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetrahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl 4-((R)-4-formyl-5,6-dihydroxy-7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl benzoate (화합물 I-68)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00036
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.2mmol의 콜레스테롤이 파생한 비닐 벤조에이트, 3.0 동등 화합물 V-1과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 56mg, 즉 화합물 I-68, 생산율은 41%이다.
실시예9
1-((4-브로모페닐)에티닐)-5,6-디히드록시-7-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르발데히드 (1-((4-bromophenyl) ethynyl)-5,6-dihydroxy-7-methyl-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde) (화합물 I-70)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00037
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 1-브로민-4 뷰틸렌 알킨 벤젠과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 56mg, 즉 화합물 I-70, 생산율은 60%이다.
실시예10
2,3-디히드록시-6-(메톡시메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (2,3-dihydroxy-6- (methoxymethyl)-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-19)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00038
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 메틸 알코올과 1ml톨루엔을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 120℃까지 가열한후 20h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 20mg, 즉 화합물 I-19를 획득, 생산율은 40%이다.
실시예11
6-((벤질옥시)메틸)-2,3-디히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (6-((benzyloxy) methyl) -2,3-dihydroxy-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-21)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00039
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 벤질 알코올과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 47mg, 즉 화합물 I-21을 획득, 생산율은 64%이다.
실시예12
2-((벤질옥시)메틸)-3-브로모-5,6-디히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (2-((benzyloxy)methyl)-3-bromo-5,6-dihydroxy-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-A8)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00040
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.2mmol 화합물 I-21을 0.5ml염화메틸렌과 0.5ml초산의 혼합용제에서 용해시키고, 이어서 2.0 동등 브로민을 천천히 방울로 추가한후 실온에서 10h 반응시키고, 포화 티오황산나트륨을 넣어 담금질한후 염화메틸렌을 추출하고, 차례로 포화 탄산수소나트륨용액, 포화 식염수로 세척한후 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 41mg, 즉 화합물 I-A8을 획득, 생산율은 58%이다.
실시예13
2'-((벤질옥시)메틸)-3'-포밀-4',5'-디히드록시-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복시산 메틸에스터 (2'-((benzyloxy)methyl)-3'-formyl-4',5'-dihydroxy-6'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxylic acid methyl ester) (화합물 I-77)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00041
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol V-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trnas-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol 화합물 IV-1을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-2)233mg을 획득, 생산율은 78%이다.
(2)0.2mmol 화합물 III-2, 3.5 동등 벤질 알코올과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 29mg, 즉 화합물 I-77, 생산율은 35%이다.
실시예14
6-((((3S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-10, 13-디메틸-17-옥소 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-테트라히드로-1H-시클로펜타 [a] 페난트렌-3-일)옥시)메틸)-2,3-디히드록시-4-메틸벤젠 (6-((((3S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S)-10,13-dimethyl-17-oxo 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17-tetrahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-3-yl)oxy)methyl)-2,3-dihydroxy-4-methylbenzene) (화합물 I-83)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00042
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.2mmol의 디히드로에피안드로스테론, 3.0 동등 화합물 V-1과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 48mg, 즉 화합물 I-83을 획득, 생산율은 52%이다.
실시예15
3'-포밀-4',5'-디히드록시-2'-((이소펜톡시)메틸)-6'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르발데히드 (3'-formyl-4',5'-dihydroxy-2'-((isopentyloxy)methyl)-6'-methyl-[1,1'-biphenyl]-4-carbaldehyde) (화합물 I-86)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00043
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol 화합물 V-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol 화합물 IV-3을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-3)185mg을 획득, 생산율은 69%이다.
(2)0.25mmol 화합물 III-6, 3.5 동등 이소아밀 알코올과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 49mg, 즉 화합물 I-86을 획득, 생산율은 68%이다.
실시예16
2,3-디히드록시-6-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤즈알데히드 (2,3-dihydroxy-6-(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-87)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00044
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
6.3g 화합물 V-1, 3.5 동등 메톡시벤질 알코올과 80ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 6.0g, 즉 화합물 I-87을 획득, 생산율은 51%이다.
실시예17
2-((벤질옥시)메틸)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5,6-디히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (2-((benzyloxy)methyl)-3-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy)methyl)-5,6-dihydroxy-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-89)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00045
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)1mmol 메틸말톨(화합물 VII-1), 3 동등 탄산칼륨과 1.2 동등 브롬화 프로파르길(화합물 VI-4)을 5밀리리터 아세토니트릴에 넣은후 80℃로 가열후 12시간 반응시킨다. 반응이 끝나면, 숏 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용제 감압 증제, 크로마토그래피 과정을 거쳐 154mg 화합물 V-4를 획득, 생산율은 50%이다.
(2)0.25mmol 화합물 V-4, 3.5 동등 벤질 알코올과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 40mg, 즉 화합물 I-89를 획득, 생산율은 38%이다.
실시예18
3-알릴-2-((벤질옥시)메틸)-5,6-디히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드 (3-allyl-2-((benzyloxy)methyl)-5,6-dihydroxy-4-isopropylbenzaldehyde) (화합물 I-91)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00046
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)8.0g 화합물 V-2, 0.1eq 아이오딘화구리, 0.5eq 요오드화 나트륨, 120ml 아세톤, 1.2eq 화합물 IV-4와 3.0eq의 탄산칼륨을 차례로 250ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-4)8.2g을 획득, 생산율은 85%이다.
(2)5.2g 화합물 III-4, 3.5 동등 벤질 알코올과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 3.35g, 즉 화합물 I-91을 획득, 생산율은 40%이다.
실시예19
4,5-디히드록시-6-메틸-4'-니트로-2-(2,4,6-트리메톡시벤질)-[1,1'-비페닐]-3-카르발데히드 (4,5-dihydroxy-6-methyl-4'-nitro-2-(2,4,6-trimethoxybenzyl)-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde) (화합물 I-42)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00047
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol 화합물 V-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol 화합물 IV-5를 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-5)191mg을 획득, 생산율은 67%이다.
(2)0.2mmol 화합물 III-5, 3.5 동등 메시틸렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 70mg, 즉 화합물 I-42를 획득, 생산율은 76%이다.
실시예20
6-에틸-4,5-디히드록시-2-(2,4,6-트리메톡시벤질-[1,1'-비페닐]-3-카르발데히드 (6-ethyl-4,5-dihydroxy-2-(2,4,6-trimethoxybenzyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde) (화합물 I-44)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00048
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol 화합물 V-4, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol요오도벤젠을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-6)180mg을 획득, 생산율은 71%이다.
(2)0.2mmol 화합물 III-6, 3.5 동등 메시틸렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 56mg, 즉 화합물 I-44를 획득, 생산율은 65%이다.
실시예21
6-((1,5-디메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-2,3-디히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (6-((1,5-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl-2,3-dihydroxy-4-methylbenzaldehyde) (화합물 I-43)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00049
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 1,5-디메톡시나프탈렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 25mg, 즉 화합물 I-43을 획득, 생산율은 28%이다.
실시예22
3-(푸란-2-일)-5,6-디히드록시-4-메틸-2-(2,4,6-트리메톡시벤질)벤즈알데히드 (3-(furan-2-yl)-5,6-dihydroxy-4-methyl-2-(2,4,6-trimethoxybenzyl) benzaldehyde (화합물 I-A6)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00050
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol 화합물 V-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol2-요오도푸란을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-7)194mg을 획득, 생산율은 41%이다.
(2)0.16mmol 화합물 III-7, 3.5 동등 메시틸렌과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 14mg, 즉 화합물 I-A6을 획득, 생산율은 22%이다.
실시예23
4,5-디히드록시-2-((이소펜톡시)메틸)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르발데히드 (4,5-dihydroxy-2-((isopentyloxy)methyl)-6-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde) (화합물 I-79)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00051
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
(1)질소의 보호하에 1mmol 화합물 V-1, 0.05mmol 아이오딘화구리, 0.03mmol trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), THF 20ml, 트릴에틸아민 2ml와 1.2mmol요오도벤젠을 차례로 50ml의 슈렉 튜브에 넣은후 실온에서 TLC 완전 반응을 측정할 수 있을 때까지 교반한후 여과, 스핀 드라이, 크로마토그래피 드라이 샘플링을 거쳐 중황색 유지(화합물 III-8)178mg을 획득, 생산율은 74%이다.
(2)0.25mmol 화합물 III-8, 3.5 동등 이소아밀메르캅탄과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 23mg, 즉 화합물 I-79를 획득, 생산율은 27%이다.
실시예24
2,3,6,7-테트라히드록시-4,5-디메틸-9,10-디히드로페난트렌-1,8-디카르발데히드 (2,3,6,7-tetrahydroxy-4,5-dimethyl-9,10-dihydrophenanthrene-1,8-dicarbaldehyde) (화합물 I-22)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00052
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 31mg, 즉 화합물 I-22를 획득, 생산율은 75%이다.
실시예25
3-((1H-인덴-3-일)메틸)-5,6-디히드록시-2,4-디메틸벤즈알데히드 (3-((1H-inden-3-yl)methyl)-5,6-dihydroxy-2,4-dimethylbenzaldehyde) (화합물 I-95)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00053
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.25mmol 화합물 V-1, 3.5 동등 1-메틸렌-2,3-인단과 1ml 클로로벤젠을 슈렉 튜브에 넣은후 질소의 보호하에 150℃까지 가열한후 13h 반응시키고, 실온으로 강온, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 황색고체 12mg, 즉 화합물 I-95를 획득, 생산율은 16%이다.
실시예26
4-(히드록시메틸)-7-메틸-1-페닐-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-디올 (4- (hydroxymethyl)-7-methyl-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-indene-5,6-diol) (화합물 I-98)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00054
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.5mmol 화합물 I-2를 5ml 메틸 알코올에서 용해시킨후 0℃까지 강온한후 1.2 동등 수소화붕소나트륨을 넣어 1시간 반응시키고, 반응이 끝난후 10ml 포화 염화암모늄 용액으로 담금질, 메틸 알코올 제거, 초산에틸 추출, 유기상 통합, 스핀 드라이, 석유 에테르:초산에틸=1:3(V/V) 크로마토그래피 과정을 거쳐 95mg 화합물 I-98을 획득, 생산율은 70%이다.
실시예27
2,3-디히드록시-6-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤조산 (2,3-dihydroxy-6-(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)-4-methylbenzoic acid) (화합물 I-99)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00055
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
1mmol 화합물 I-87을 수산화 칼륨(3.0eq)과 과산화수소수(5.0eq)의 메틸 알코올(10ml)에 천천히 방울로 떨구어 넣고 실온에서 4h 반응시킨후 희염산에서 산성으로 중화하고, 초산에틸을 추출후 스핀 드라이로 얻은 잔여물을 THF테트라히드로푸란에서 용해시켜 Na2S2O4의 포화 용액 2ml를 넣은후 실온에서 2h 반응시키고, 희염산을 산성으로 조절한후 초산에틸 추출, 건조, 스핀 드라이를 거쳐 백색 고체 125mg, 즉 화합물 I-99를 획득, 생산율은 39%이다.
실시예28
메틸-2,3-디메톡시-6-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4-메틸벤조에이트 (methyl-2,3-dimethoxy-6-((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)-4-methylbenzoate) (화합물 I-100)의 제조 합성 루트는 아래와 같다:
Figure pct00056
;
구체적인 합성 절차는 다음과 같다:
0.2mmol 화합물 I-99를 2ml 테트라히드로푸란에서 용해시키고, 5.0eq 수산화 칼륨의 수용액(0.5ml)을 넣은후 교반상황에서 10.0eq 황산다이메틸을 넣은후 실온에서 원료가 완전히 소실될 때까지 반응시킨후 희염산으로 중화시키고, 아세트산에스테르 추출, 스핀 드라이, 크로마토그래피 과정을 거쳐 33mg 화합물 I-100을 획득, 생산율은 46%이다.
본 발명은 실시예1~28의 제조방법을 참고하여 제조한 기타 바람직한 구체 화합물의 구조와 표징 데이터는 아래와 같다:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
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Figure pct00063
Figure pct00064
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실시예29
MKN45 인체 위암세포 증식에 대한 화합물 I-26, I-39, I-49, I-50, I-96 및 I-97의 영향 측정
(1)세포심기
원 배양액을 버리고, 2ml PBS 세척후 0.5ml판크레아틴으로 3min 소화하고, 배양기 2ml를 추가하여 소화를 종료한다. 원심관으로 옮겨와 200g을 5min 원심시키고, 상청액을 버린후 2ml 배양액을 넣어 5차 두드려서 균일하게 혼합하고, 0.5ml 세포현탄액을 EP튜브에 취하여 수량을 계산한다. 96유공판을 편후 구멍당 2000개 세포를 심고, 매개 화합물의 3개 콤파운드 홀에서 필요한 세포량과 세포공 수량을 계산하고, 세포 카운트 계산에 필요한 세포현탄액의 양, 배양기 희석에 필요한 세포 수량을 계산한후 구멍당 2000개 세포 기준으로 하고, 100μl배양기에 플랭크를 편후, 두드려서 균일하게 혼합하고, 피펫으로 세포를 심은후 배양박스에 넣어 배양한다.
(2)투약
기존의 배양기를 버리고, 화합물 모액을 최종농도 각각 0, 5, 15, 30, 45, 60μM의 희석액으로 희석한후 균일하게 혼합한다, 피펫으로(그중의 3개 콤파운드 홀 사용)구멍당 100ul 희석액을 취한후 96유공판을 경사지게 하여 표기한 상응한 3개 콤파운드 홀에서 희석액을 주입한다(세포손상 방지), 매개 농도 희석액을 차례로 주입한후 흡입방출을 3차 좌우 중복하면서 균일하게 혼합한다. 각 화합물은 이와 같이 유추한다. 표기후 좌우로 2차 흔들어주고, CO2 배양박스에 넣는다.
(3)MTT비색법
각 화합물을 세포에 48시간 작용한후 검측준비를 한다: 슈퍼 클린플랫폼을 15min 열고, PBS 온수욕으로 15min 가열후 MTT를 -20도에서 꺼내 직사광선을 피하여 해동하고(MTT 모액 농도 5mg/ml), 검측 최종 농도 500μg/mlMTT와 배양기의 혼합액(즉 체적비 1:10 구성비에 따라 MTT와 배양기의 혼합액 설정)을 설정한후 피펫으로 MTT 용액과 배양기를 각각 취한후 V형 그루브에서 균일하게 혼합한다. 피펫으로 구멍당 100ul 조절한 MTT를 96유공판에 넣는다. 37℃에서 적당한 시간 배양하여(1시간), MTT로 하여금 배양기로 환원시킨다(현미경 아래서 세포 내 결정 자색 형성 관찰하면서, 투약 대기와 미 투약 세포 차이가 뚜렷하면 됨). 진공펌프로 흰 빨대를 씌우고 상층액을 빨아 들인후 약물농도가 변하면 피펫헤드를 교체한다(즉 매 3개당 헤드 교체). 배양시간이 끝난후 MTT 혼합액을 빨아서 버리고, 피펫으로 100ul/구멍에 따라 DMSO를 넣는다. 10min 흔들어준다(현미경 아래서 세포내 자색 결정 용해가 관찰되면 됨).
마이크로플레이트 리더로 550nm파장 아래에서 검측하고, 요구에 따라 각 농도 약물에서의 세포 생존율을 계산하여 산포도로 하고, MKN45 인체 위암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과를 얻는다. 표 1은 고시폴 Ⅰ-A9의 대조견본이다.
MKN45 인체 위암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과
암세포 화합물번호 IC50(uM)
MKN45 I-26 16.78
I-39 6.62
I-49 3.117
I-50 12.34
I-A9 15.408
표 1에서 알수 있듯이 화합물 I-26, I-39, I-49, I-50, I-96 및 I-97은 MKN45 인체 위암세포에 대해 뚜렷한 억제 작용을 한다. 그중 화합물 I-39, Ⅰ-49 및 Ⅰ-50은 비교물 고시폴I-A9의 효과에 비해 뛰어나다.
실시예30
SKOV3 인체 난소암세포 증식에 대한 화합물 I-49, I-A2, I-A3 및 I-A5의 영향 측정
(1)세포심기
원 배양액을 버리고, 2ml PBS 세척후 0.5ml판크레아틴으로 3min 소화하고, 배양기 2ml를 추가하여 소화를 종료한다. 원심관으로 옮겨와 200g을 5min 원심시키고, 상청액을 버린후 2ml 배양액을 넣어 5차 두드려서 균일하게 혼합하고, 0.5ml 세포현탄액을 EP튜브에 취하여 수량을 계산한다. 96유공판을 편후 구멍당 2000개 세포를 심고, 매개 화합물당 필요한 세포량과 세포공 수량을 3회 중복하여 계산한후 세포 카운트 계산에 필요한 세포현탄액의 양, 배양기 희석에 필요한 세포 수량을 계산한후 구멍당 2000개 세포 기준으로 하고, 100ul 배양기에 플랭크를 편후, 두드려서 균일하게 혼합하고, 피펫으로 세포를 심은후 배양박스에 넣어 배양한다.
(2)투약
기존의 배양기를 버리고, 화합물 모액을 최종 농도 각각 0, 1, 2, 4, 8, 16μM의 희석액으로 희석한후 균일하게 혼합한다, 피펫으로(그중의 3개 콤파운드 홀 사용) 100ul 희석액을 취한후 96유공판을 경사지게 하여 표기한 상응한 3개 콤파운드 홀에서 100ul 희석 화합물 혼합액(세포손상 방지)을 넣은후 매개 농도 희석액을 차례로 넣는다(농도 변화시 헤드 교체), 주입후 흡입방출을 3차 좌우 중복하면서 균일하게 혼합한다. 각 화합물은 이와 같이 유추한다. 표기후 좌우로 2차 흔들어주고, CO2 배양박스에 넣는다.
(3)MTT비색법
각 화합물을 세포에 48시간 작용한후 검측준비를 한다. 슈퍼 클린플랫폼을 15min 열고, PBS 온수욕으로 15min 가열후 MTT를 -20도에서 꺼내 직사광선을 피하여 해동하고(MTT 모액 농도 5mg/ml), 검측 최종 농도 500μg/mlMTT와 배양기의 혼합액(즉 체적비 1:10 구성비에 따라 MTT와 배양기의 혼합액 설정)을 설정한후 V형 그루브에서 균일하게 혼합한다. 피펫으로 구멍당 구멍당 100ul 조절한 MTT를 96유공판에 넣는다. 37℃에서 적당한 시간 배양하여(1시간), MTT로 하여금 배양기로 환원시킨다(현미경 아래서 세포 내 결정 자색 형성 관찰하면서, 투약 대기와 미 투약 세포 차이가 뚜렷하면 됨). 진공펌프로 흰 빨대를 씌우고 상층액을 빨아 들인후 약물농도가 변하면 피펫헤드를 교체한다(즉 매 3개당 헤드 교체). 배양시간이 끝난후 MTT 혼합액을 빨아서 버리고, 피펫으로 100ul/구멍에 따라 DMSO를 넣는다. 10min 흔들어준다(현미경 아래서 세포내 자색 결정 용해가 관찰되면 됨).
마이크로플레이트 리더로 550nm파장 아래에서 검측하고, 요구에 따라 각 농도 약물에서의 세포 생존율을 계산하여 산포도로 하고, SKOV3 인체 난소암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과를 얻는다. 표 2에서 고시폴 Ⅰ-A9을 대조 견본으로 하였다.
SKOV3 인체 난소암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과
암세포 화합물번호 IC50(uM)
SKOV3 I-49 5.922
I-A2 11.52
I-A3 6.454
I-A5 9.79
I-97 35
I-A9 9.553
표 2에서 알수 있듯이 화합물Ⅰ-49, Ⅰ-A2, Ⅰ-A3 및 Ⅰ-A5는 SKOV3 인체 난소암세포에 대해 뚜렷한 억제 역할을 한다. 그중 화합물Ⅰ-49 및 Ⅰ-A3는 비교물 고시폴 Ⅰ-A9의 효과에 비해 뛰어나고, 화합물Ⅰ-A2 및 Ⅰ-A5는 비교물 고시폴 Ⅰ-A9의 효과보다 뛰어나다.
실시예31
A549 인체 폐암세포 증식에 대한 화합물 I-28, I-29, I-45 및 I-A4의 영향 측정
(1)세포심기
원 배양액을 버리고, 2ml PBS 세척후 0.5ml판크레아틴으로 3min 소화하고, 배양기 2ml를 추가하여 소화를 종료한다. 원심관으로 옮겨와 200g을 5min 원심시키고, 상청액을 버린후 2ml 배양액을 넣어 5차 두드려서 균일하게 혼합하고, 0.5ml 세포현탄액을 EP튜브에 취하여 계산한다. 96유공판을 편후 구멍당 2000개 세포를 심고, 매개 화합물당 필요한 세포량과 세포공 수량을 3회 중복하여 계산한후 세포 카운트 계산에 필요한 세포현탄액의 양, 배양기 희석에 필요한 세포 수량을 계산한후 구멍당 2000개 세포 기준으로 하고, 100ul 배양기에 플랭크를 편후, 두드려서 균일하게 혼합하고, 피펫으로 세포를 심은후 배양박스에 넣어 배양한다.
(2)투약
기존의 배양기를 버리고, 화합물 모액을 최종농도 각각 0, 5, 10, 20, 30, 60, 80μM의 희석액으로 희석한후 균일하게 혼합한다. 피펫으로(그중의 3개 콤파운드 홀 사용) 100ul 희석액을 빨아들인후 96유공판을 경사지게 하여 표기한 상응한 3개 콤파운드 홀에서 100ul 희석 화합물 혼합액(세포손상 방지)을 넣은후 매개 농도 희석액을 차례로 넣는다(농도 변화시 헤드 교체), 주입후 흡입방출을 3차 좌우 중복하면서 균일하게 혼합하고, 각 화합물은 이와같이 유추한다. 표기후 좌우로 2차 흔들어주고, CO2 배양박스에 넣는다.
(3)MTT비색법
각 화합물을 세포에 48시간 작용한후 검측준비를 한다. 슈퍼 클린플랫폼을 15min 열고, PBS 온수욕으로 15min 가열후 MTT를 -20도에서 꺼내 직사광선을 피하여 해동하고(MTT 모액 농도 5mg/ml), 검측 최종 농도 500μg/mlMTT와 배양기의 혼합액(즉 체적비 1:10 구성비에 따라 MTT와 배양기의 혼합액 설정)을 설정한후 V형 그루브에서 균일하게 혼합한다. 피펫으로 구멍당 구멍당 100ul 조절한 MTT를 96유공판에 넣는다. 37℃에서 적당한 시간 배양하여(1시간), MTT로 하여금 배양기로 환원시킨다(현미경 아래서 세포 내 결정 자색 형성 관찰하면서, 투약 대기와 미 투약 세포 차이가 뚜렷하면 됨). 진공펌프로 흰 빨대를 씌우고 상층액을 빨아 들인후 약물농도가 변하면 피펫헤드를 교체한다(즉 매 3개당 헤드 교체). 배양시간이 끝난후 MTT 혼합액을 빨아서 버리고, 피펫으로 100ul/구멍에 따라 DMSO를 넣는다. 10min 흔들어준다(현미경 아래서 세포내 자색 결정 용해가 관찰되면 됨).
마이크로플레이트 리더로 550nm파장 아래에서 검측하고, 요구에 따라 각 농도 약물에서의 세포 생존율을 계산하여 산포도로 하고, 인체 폐암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과를 얻는다. 표 3은 고시폴 Ⅰ-A9 대조 견본이다.
A549 인체 폐암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과
암세포 화합물번호 IC50(uM)
A549 I-28 67.59
I-29 42.07
I-45 26.04
I-A4 58.87
I-A9 18.06
표 3에서 알수 있듯이 A549 인체 폐암세포에 대해 화합물Ⅰ-28, Ⅰ-29, Ⅰ-45 및 Ⅰ-A4는 억제 역할을 한다. 단, 모두 비교물 고시폴 Ⅰ-A9의 효과 보다는 조금 미치지 못한다.
실시예32
PC3 인체 전열선암세포 증식에 대한 화합물 I-5, I-21, I-24, I-25, I-26, I-29, I-31, I-41, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-50, I-51, I-53, I-55, I-100, I-A2, I-A3, I-A5, I-A6 및 I-A8의 영향 측정
(1)세포심기
원 배양액을 버리고, 2ml PBS 세척후 0.5ml판크레아틴으로 3min 소화하고, 배양기 2ml를 추가하여 소화를 종료한다. 원심관으로 옮겨와 200g을 5min 원심시키고, 상청액을 버린후 2ml 배양액을 넣어 5차 두드려서 균일하게 혼합하고, 0.5ml 세포현탄액을 EP튜브에 취하여 수량을 계산한다. 96유공판을 편후 구멍당 2000개 세포를 심고, 매개 화합물당 필요한 세포량과 세포공 수량을 3회 중복하여 계산한후 세포 카운트 계산에 필요한 세포현탄액의 양, 배양기 희석에 필요한 세포 수량을 계산한후 구멍당 2000개 세포 기준으로 하고, 100ul 배양기에 플랭크를 편후, 두드려서 균일하게 혼합하고, 피펫으로 세포를 심은후 배양박스에 넣어 배양한다.
(2)투약
기존의 배양기를 버리고, 화합물모액을 최종 농도 각각 0, 2, 4, 8, 16, 32μM의 희석액으로 희석한후 균일하게 혼합한다. 피펫으로(그중의 3개 콤파운드 홀 사용) 100ul 희석액을 취하고, 96유공판을 경사지게 하여 표기한 상응한 3개 콤파운드 홀에서 100ul 희석 화합물 혼합액(세포손상 방지)을 넣은후 매개 농도 희석액을 차례로 넣는다(농도 변화시 헤드 교체), 주입후 흡입방출을 3차 좌우 중복하면서 균일하게 혼합한다. 각 화합물은 이와 같이 유추한다. 표기후 좌우로 2차 흔들어주고, CO2 배양박스에 넣는다.
(3)MTT비색법
각 화합물을 세포에 48시간 작용한후 검측준비를 한다. 슈퍼 클린플랫폼을 15min 열고, PBS 온수욕으로 15min 가열후 MTT를 -20도에서 꺼내 직사광선을 피하여 해동하고(MTT 모액 농도 5mg/ml), 검측 최종 농도 500μg/mlMTT와 배양기의 혼합액(즉 체적비 1:10 구성비에 따라 MTT와 배양기의 혼합액 설정)을 설정한후 V형 그루브에서 균일하게 혼합한다. 피펫으로 구멍당 구멍당 100ul 조절한 MTT를 96유공판에 넣는다. 37℃에서 적당한 시간 배양하여(1시간), MTT로 하여금 배양기로 환원시킨다(현미경 아래서 세포 내 결정 자색 형성 관찰하면서, 투약 대기와 미 투약 세포 차이가 뚜렷하면 됨). 진공펌프로 흰 빨대를 씌우고 상층액을 빨아 들인후 약물농도가 변하면 피펫헤드를 교체한다(즉 매 3개당 헤드 교체). 배양시간이 끝난후 MTT 혼합액을 빨아서 버리고, 피펫으로 100ul/구멍에 따라 DMSO를 넣는다. 10min 흔들어준다(현미경 아래서 세포내 자색 결정 용해가 관찰되면 됨).
마이크로플레이트 리더로 550nm파장 아래에서 검측하고, 요구에 따라 각 농도 약물에서의 세포 생존율을 계산하여 산포도로 하고, 각 화합물PC3 인체 전열선암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과를 얻는다. 표 4와 같이 고시폴 Ⅰ-A9의 대조견본이다.
PC3 인체 전열선암세포 증식에 대한 각 화합물의 IC50 결과
암세포 화합물번호 IC50(uM)
PC3 I-5 7.091
I-21 8.085
I-24 7.24
I-25 8.322
I-26 10.114
I-29 4.258
I-31 7.25
I-41 1.759
I-42 2.801
I-43 9.644
I-44 2.913
I-45 6.571
I-46 6.405
I-47 8.119
I-48 22.392
I-49 13.097
I-50 2.882
I-51 5.272
I-53 6.647
I-55 2.049
I-A2 4.998
I-A3 6.544
I-A5 4.185
I-A6 3.453
I-A8 2.371
I-A9 10.049
표 4에서 알수 있듯이 화합물 I-5, I-21, I-24, I-25, I-26, I-29, I-31, I-41, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46, I-47, I-48, I-49, I-50, I-51, I-53, I-55, I-100, I-A2, I-A3, I-A5, I-A6 및 I-A8은 PC3 인체 전열선암세포에 대해 뚜렷한 억제 역할을 한다. 그중에 포함된 I-5, I-21, I-24, I-25, I-29, I-31, I-41, I-42, I-43, I-44, I-45, I-46, I-47, I-50, I-51, I-53, I-55, I-A2, I-A3, I-A5, I-A6 및 I-A8의 대부분 화합물은 비교물 고시폴 I-A9의 효과에 비해 뛰어나다. 이상의 실험 결과를 통해 알수 있듯이 본 발명에서 제공하는 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물은 암세포 증식 활성을 억제하는바 중대한 약물 연구개발 잠재력을 구비하여, 선도 화합물로 하여 신형의 항암약물의 연구개발에 활용할 수 있다. 상술한 실시예는 본 발명에 따른 비교적 바람직한 실시방식이다. 단, 본 발명의 실시방식은 상술한 실시예의 제한을 받지 아니하고, 기타 임의의 본 발명의 정신과 실질적 원리에 위배되지 아니하는 상황에서의 변경, 수정, 치환, 조합, 간소화는 모두 동등한 효과의 치환 방식으로서 모두 본 발명의 보호 범주에 속해야 할것이다.

Claims (10)

  1. 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은, 구조식 식I 또는 식I'와 같다:
    Figure pct00155

    식에서,
    X는 탄소, 황 또는 산소;
    R1는 C1-16 알킬기, C2-16 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기;
    R2는 수소, 할로겐, C1-16 알킬기, C2-16 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
    전술한 헤테로 아릴기는 N, S와 O 중의 1~3가지 헤테로 원자를 포함한 3~10원 헤테로 아릴기다.
    R3는 C1-6 알데히드기, C2-6 아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-6 알킬기, -CH2O-C1-6 알킬기 또는 -CO2-C1-6 알킬기이다.
    R4와 R7는 단독으로 수소, C1-20 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R5와 R6는 단독으로 수소, C1-6 알킬기 또는 C1-6실리콘베이스;
    구조식I 중의 점선은 다음을 표시한다: R4와 X 사이는 C를 포함한 기타 원자를 통해 연결되거나, 또는 R4와 X는 연결되지 않는다.
    구조식I'에서, X와 C1 사이의 점선은 다음을 표시한다: X와 C1 사이는 단일 결합 또는 이중 결합되고, R4와 X 사이의 점선은 다음을 표시한다: R4와 X 사이는 C를 포함한 기타 원자를 통해 연결되거나, 또는 R4와 X는 연결되지 않는다.
  2. 청구항 1에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은,
    식에서,
    X는 탄소, 황 또는 산소이다.
    R1는 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기 또는 C3-7 알키닐기이다.
    R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, C1-26 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
    R3는 C1-6 알데히드기, C2-6 아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-6 알킬기이다.
    R4와 R7는 단독으로 수소, C1-20 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R5와 R6은 모두 단독으로 수소 또는 C1-4 알킬기에서 선택한다.
  3. 청구항 1에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은,
    식에서,
    X는 탄소, 황 또는 산소이다.
    R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
    R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개의 치환 헤테로 아릴기다.
    전술한 헤테로 아릴기는 N, S와 O 중의 1~3가지 헤테로 원자를 포함한 5~6원 헤테로 아릴기다.
    R3는 C1-3 알데히드기, C2-4 아실기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
    R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기, C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R5와 R6은 단독으로 수소 또는 메틸기로부터 선택한다.
  4. 청구항 1에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은,
    식에서,
    X는 탄소, 황 또는 산소이다.
    R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
    R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R3는 C1-3 알데히드기, 아세틸기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-4 알킬기, -CH2O-C1-4 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
    R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R5와 R6은 단독으로 수소 또는 메틸기로부터 선택한다.
  5. 청구항 1에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은,
    식에서,
    X는 탄소, 황 또는 산소이다.
    R1는 C1-3 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-4 알키닐기이다.
    R2는 수소, 할로겐, C1-4 알킬기, 프로페닐기 또는 C3-7 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메틸기, 메톡시기, C2-26 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기, 또는 할로겐, C1-6 알킬기, 할로겐화 C1-3 알킬기, O-C1-3 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 헤테로 아릴기다.
    전술한 헤테로 아릴기는 S와 O 중의 1~3가지 헤테로 원자를 포함한 5~6원 헤테로 아릴기다.
    R3은 포름알데히드, 아세틸기, -COOH, 히드록실기에 의해 치환된 C1-2 알킬기, -CH2O-C1-2 알킬기 또는 -CO2-C1-4 알킬기이다.
    R4와 R7는 단독으로 수소, C1-17 알킬기, C2-36 알케닐기 또는 C2-10 알키닐기로부터 선택하거나, 또는 할로겐, 메톡시기, C1-25 알킬기, 히드록실기, 니트로기, 사이아노기, 알데히드기와 에스터기 중의 0~5개 그룹에 의해 치환된 아릴기다.
    R5와 R6은 모두 단독으로 수소 또는 메틸기에서 선택한다.
  6. 청구항 1에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은,
    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    Figure pct00159

    Figure pct00160

    Figure pct00161

    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176
    .
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물로 그 특징은, 합성 루트는 아래와 같다:
    Figure pct00177

    그중, Y는 할로겐; R8은 수소 또는 C1-6 알킬기이다.
    X가 탄소일 경우, 화합물 II는 알킬기 올레핀, 아릴기 올레핀, 방향족, 치환 방향족, 이중고리 방향족 또는 치환 이중고리 방향족이고, 스티렌, 알킬기 치환 스티렌, 할로겐 치환 스티렌, 스틸벤, 나프탈렌 에틸렌, 1-페닐-1,3-부타디엔, 벤젠, 나프탈렌, 톨루엔, 에틸벤젠, 아니솔, 페네톨, 2,4,6-3 메톡시 벤젠, 1,2,4-3메톡시 벤젠, 1,5-디메톡시 나프탈렌, 푸란, 피란, 티오펜, 에스트론이 파생한 올레핀 또는 콜레스테롤이 파생한 올레핀을 포함한다.
    X가 황일 경우, 화합물 II는 메르캅탄 화합물이고, 메틸메르캅탄, 에틸 메르캅탄, 아이소-아밀 메르캅탄 또는 벤질 메르캅탄을 포함한다.
    X가 산소일 경우, 화합물 II는 알코올 화합물이고, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 프로페놀, 프로파질 알코올, 이소아밀 알코올, 벤질 알코올, 치환 벤질 알코올, 2-브로모-2-프로펜-1-오엘, 1-비닐-페네칠 알코올, 게라니올 또는 디히드로에피안드로스테론을 포함한다.
    구체적인 합성 과정은 다음의 절차를 포함한다:
    (1)화합물 VII, 1~5 동등 알카리와 1~3 동등 화합물 VI를 유기용제에 넣어, 30~180℃까지 가열한후 5~24시간 반응시키고, 반응이 끝난후 여과, 용제 증제, 분리 순화를 거쳐 중간체V를 얻는다.
    (2)화합물 V와 1~3 동등 화합물 IV, 5% 동등 아이오딘화구리, 30% 동등 trans-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 및 0.5 동등 요오드화 나트륨을 유기용제에서 혼합하고, 실온에서 5~24시간 교반하여, 진일보하게 커플링중간체III를 얻는다.
    (3)중간체V 또는 중간체III와 화합물 II를 유기용제에서 혼합하고, 80~180℃까지 가열한후 5~24시간 반응시키고, 반응이 끝난후 용제 증제, 분리 순화를 거쳐 화합물 I 또는 I'를 얻는다.
  8. 청구항 7에 따른 제조방법으로 그 특징은,
    전술한 알카리는 모두 수산화 리늄, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-뷰탄올, 인산칼륨, 인산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 피리딘, 트릴에틸아민과 트라이뷰틸아민 중의 일종 이상에서 선택한다.
    전술한 유기용제는 모두 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란, 1,4-다이옥세인, 초산에틸, 사이클로헥세인, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 염화메틸렌, 에틸렌 디클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 아세톤, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드와 물 중의 일종 이상에서 선택한다.
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물을 항종양 약물 제조에 응용할 수 있다.
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 따른 생물활성을 구비한 다중치환 벤젠 화합물을 위암, 난소암, 폐암 또는 전열선암 치료 약물 제조에 응용할 수 있다.
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