CN102939286A - 多取代苯并呋喃及其医疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式（I）的化合物以及其制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及其在治疗和/或化学预防癌症、与衰老相关的疾病或过程、糖尿病、神经退行性疾病中的应用。

Description

多取代苯并呋喃及其医疗应用
技术领域
本发明涉及一种新的衍生自多取代苯并呋喃环的化合物、其新的制备方法以及其在治疗和/或化学预防癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病中的应用。
背景技术
最新的文献表明衰老以及相关的恶性肿瘤的机制通过热量限制方案和热量限制模拟物（例如植物多酚）而复杂地下调。在这些天然多酚中，研究最多的是白藜芦醇，其确信能直接或间接地调节SIRT1的活性，通过调节酶和蛋白的活性，例如AMP激活的蛋白激酶（AMPK）（参见D.Beher et al.Chem.Biol.Drug Des.2009,74,619）、p70核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）（参见S.M.Armour et al.Aging 2009,1,511）、以及整合蛋白αv3（参见H.Y.Lin et al.FASEB J.2006,20,1742）。已有文献中描述了通过施用植物多酚提高酿酒酵母的寿命（参见K.T.Howitz et al.Nature 2003,425,191），这可能与去乙酰化酶的活化有关。因此，去乙酰化酶成为与衰老有关的许多疾病中的重要的治疗靶标（参见P.A.Cole Nature Chem.Biol.2008,4,590;J.C.Milne,J.M.Denu Curr.Op.Chem.Biol.2008,12,11）。
正如所提及的，目前为止提过的研究最多的植物多酚是白藜芦醇，其治疗潜能通过体内试验而得到很好的证明（参见J.A.Baur,D.A.SinclairNature Rev.Drug Discovery 2006,5,493）。从而，已有文献描述了白藜芦醇在不同阶段抑制癌发生的能力（参见M.Jang et al.Science 1997,275,218），所有都是通过抑制环氧酶和鸟氨酸脱羧酶（参见K.Subbaramaiah et al.J.Biol.Chem.1998,273,21875）、抑制血管生成（参见S.-H.Tseng et al.Clin.CancerRes.,2004,10,2190）和新陈代谢（参见Y.Kimura,H.Okuda J.Nutr.2001,131,1844）、以及在细胞循环和凋亡中诱导变化（参见B.B.Aggarwal et al.Anticancer Res.2004,24,2783）而进行化学预防。另外，已经示出的是，白藜芦醇可防止心血管疾病（参见H.-F.Li,S.-A.Chen,S.-N.Wu Cardiovasc.Res.2000,45,1035;S.Bradamante,L.Barenghi,A.Villa Cardiovasc.Drug Rev.2004,22,169）并具有抗炎（参见D.-S.Jang et al.Biochem.Pharmacol.1999,57,705）和神经保护活性（参见Y.K.Gupta,S.Briyal,G.Chaudhary Pharmacol.Biochem.Behav.2002,71,245）。
在这方面，已观察到白藜芦醇在保护神经元免于亨廷顿疾病（HD）、阿尔茨海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、缺血性脑损伤、痉挛和癫痫上起到了关键作用（参见T.S.Anekonda Brain Res.Rev.2006,52,316）。
简单来说，已观察到白藜芦醇可在亨廷顿疾病的小鼠模型中保护神经元抵抗polyQ毒性（参见J.A.Parker et al.Nat.Genet.2005,37,349）。另外，在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的研究中（参见A.Bedalov,J.A.SimonScience 2004,305,954），轴突切断前的白藜芦醇治疗也降低了轴突变性。已发现，白藜芦醇可在缓慢瓦利伦变性小鼠中可保护神经元的变性不受轴突切断影响，缓慢瓦利伦变性小鼠是一个缓慢轴突变性的遗传模型（NAD水平在变性的轴突中降低，并且防止该轴突的NAD下降使轴突免于变性）。在PC12细胞中（神经元分化的模型系统），白藜芦醇保护细胞免于Aβ25-35遭受诱导毒性、衰减凋亡性细胞凋亡、减少线粒体膜电位的变化、抑制细胞内活性氧中间体的积聚并衰减NF-κβ活化（参见J.H.Jang,Y.J.Surh FreeRadic.Biol.Med.2003,34,1100）。
同样地，在大鼠海马神经元中，白藜芦醇抑制电压激活的K+电流，这表明它可用于治疗缺血性脑损伤（参见Z.B.Gao,G.Y.Hu.Brain Res.2005,1056,68）。还发现，白藜芦醇可提供保护，抵抗来自Sprague-Dawley大鼠的混合海马细胞中硝普酸钠（SNP）和3-玛琳斯德酮亚胺（SIN-1）诱导NO诱导的毒性（参见S.Bastianetto,W.H.Zheng,R.Quirion Br.J.Pharmacol.2000,131,711），并抵抗在Wistar大鼠的皮质和海马中海人草酸诱导的兴奋性毒性（参见M.Virgili,A.Contestabile Neurosci.Lett.2000,281,123）。在一个利用Wistar大鼠脑线粒体用于中风的缺氧-复氧模型中，白藜芦醇抑制细胞色素C释放、降低超氧阴离子（O2 -）的产生以及降低O2消耗、并部分逆转呼吸控制比率的下降（参见R.Zini et al.Life Sci.2002,71,3091）。在通过常见的皮层动脉的闭塞诱导中风后，白藜芦醇降低蒙古沙鼠中的迟发性神经细胞死亡以及神经胶质细胞活化（参见Q.Wang et al.Brain Res.2002,958,439）、防止运动障碍、提高丙二醛的水平、减少谷胱甘肽、并降低Wistar大鼠中的梗塞体积（参见K.Sinha,G.Chaudhary,Y.K.Gupta Life Sci.2002,71,655）。白藜芦醇还通过抗血小板凝集保护神经元，抵抗Long-Evans大鼠中的血管舒张和抗氧化作用（参见S.S.Huang et al.Life Sci.2001,69,1057）。白藜芦醇衰减白化病Wistar大鼠中海人草酸诱导的癫痫发作和癫痫病之后的丙二醛水平（参见Y.K.Gupta,S.Briyal,G.Chaudhary参见上文中引用的书）。
这些发现提供了证据，表明白藜芦醇和白藜芦醇类似物或热量限制模拟物可用于防护不同类型的神经失调。
上面所列的一些性质已经在其他的天然来源的反式芪中发现，例如紫檀芪（参见M.Tolomeo et al.Int.J.Chem.Cell Biol.2005,37,1709）、白皮杉醇(参见L.-M.Hung et al.Free Radical Biol.Med.2001,30,877;G.A.Potter et al.Brit.J.Cancer 2002,86,774)和异丹叶大黄素（参见Y.Liu,G.Liu Biochem.Pharmacol.2004,67,777），以及白藜芦醇的衍生物或代谢物，例如云杉新甙、葡萄素、白藜芦醇-3-硫酸盐、白藜芦醇-3-O-葡糖苷酸和二氢-白藜芦醇。此外，这些化合物的多个氟化和甲氧基化的类似物也已证明是用于开发化学防护和治疗癌症新的方法的有趣的竞争者（参见M.Roberti et al.J.Med.Chem.2003,46,3546;S.Kim et al.J.Med.Chem.2002,45,160）。
尽管白藜芦醇和其他天然芪类具有治疗潜能，从多个药物动力学研究获得的结果表明，循环的白藜芦醇代谢快并且生物利用度低（参见J.A.Baur,D.A.Sinclair参见上文中引用的书）。
已经描述了多个白藜芦醇类似物，例如5-(6-羟基萘-2-基)苯-1,3-二酚（参见F.Minutolo et al.J.Med.Chem.2005,48,6783）、(E)-2,2′-(5-(2-(吡啶-2-基)-1,3-亚苯基)二(氧)二乙酰乙酸（参见G.Chen et al.Chem.Pharm.Bull.2005,53,1587）、(E)-5-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯酚（参见M.Roberti et al.参见上文中引用的书）、(E)-3-叔-丁基-5-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯-1,2-二酚（参见R.Amorati et al.J.Org.Chem.2004,69,7101）、(E)-1,2-二(3,5-甲氧基苯基)乙烯（参见S.Kim et al.参见上文中引用的书）和(Z)-5-(2-氟代-2-(4-羟苯基乙烯基)苯-1,3-二酚（参见S.Eddarir,Z.Abdelhadi,C.Rolando Tetrahedron Lett.2001,42,9127）。现有文献中还描述了作为白藜芦醇类似物的氮化杂环（例如吡咯和吲哚）的有用性(参见F.P.Cossío et al.WO/2006/108864)。还有文献公开了Sir2酶合成的激活剂（例如SRT1720）也具有用于治疗糖尿病的疗效潜能（参见J.C.Milne et al.Nature 2007,450,712）。然而，通常来说，大部分的白藜芦醇的合成类似物保留了芪结构，并伴随有与之相关的生物利用率和药代动力学的问题。
关于去乙酰化酶的抑制剂，描述了合成分子，例如splitomycin（参见A.Bedalov et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98,15113）、sirtinol（参见C.M.Grozinger et al.J.Biol.Chem.2001,276,38837）、cambinol（参见B.Heltweg et al.Cancer Res.2006,66,4368）、二氢香豆素（参见A.J.Olaharskiet al.PLoS Genet.2005,1,e77）、一些吲哚衍生物（参见A.D.Napper et al.J.Med.Chem.2005,48,8045）或salermide（参见E.Lara et al.Oncogene 2009,28,781）。这些分子能够抑制去乙酰化酶，IC50值在微摩尔范围内，并具有有效的体内和体外抗癌活性，主要是通过经由诱导在癌细胞中被异常抑制的凋亡基因来诱导肿瘤细胞的凋亡。然而，目前为止描述的抑制剂的效力可以被大幅提高。
发明内容
本发明的第一方面涉及通式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，
其中：
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自由线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基、氰基和羟基构成的组，或者，其中R1R2、R2R3和R3R4中的任意一对一起构成苯基；
X和Y中的一个为氢、卤素或C1-C3烷基，并且另一个为式（V）的基团：
Figure BDA00002390151700052
其中：R5、R6和R7彼此独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组，
Z代表氮原子或者-(C-R8)-基团，其中R8选自由氢、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组；
并且，其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8为羟基或线性或支链烷基链烷氧基，并且式（I）的化合物不是3-(4-溴代-7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶或2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃的情况下，当Z为-(C-R8)-时，R1和R3为羟基基团。类似的，本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体的制备方法。
本发明的另一方面涉及通式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，作为药物的用途。
本发明的另一方面涉及式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体在治疗癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病中的应用。
本发明的另一方面涉及式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体在用于治疗癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病的药物的制备中的应用。
根据另一方面，本发明涉及一种治疗癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种通式（I）的化合物、或其盐、或其溶剂化物、或其药物前体。
本发明的还一方面是一种药物组合物，其包括至少一种通式（I）的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其药物前体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
根据一个特别的实施方式，R1和R2或R3和R4可彼此结合，形成α-或β-萘环（示例性的化合物是实施例6和7中的那些）。当R1R2、R2R3和R3R4中的任意一对一起构成苯基时，得到的化合物是相应具有萘并[2,1-b]呋喃、萘并[2,3-b]呋喃或萘并[1,2-b]骨架的化合物。
根据一个实施方式，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少两个为羟基或线性或支链烷基链烷氧基。根据一个实施方式，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少三个不是氢。根据另一个实施方式，R1和R3为羟基或线性或支链烷基链烷氧基。
根据一个特别的实施方式，Z为氮原子。根据另一个实施方式，Z为氮原子并且R6和R7为线性或支链烷基链烷氧基。根据一个进一步的实施方式，每个线性或支链烷基链烷氧基基团独立地选自O-C1-C3烷基，优选甲氧基。
根据一个特别的实施方式，Z为–(C-R8)-，并且R1和R3为羟基。根据一个进一步的实施方式，Z为–(C-R8)-，R1和R3为羟基，并且R8和R5不是氢。根据一个进一步的实施方式，R5和R8同样选自由-F、羟基和甲氧基构成的组。根据一个进一步的实施方式，Z为–(C-R8)-，R1和R3为羟基，R6选自由-F、羟基、–O-C1-C3烷基、硝基和氰基构成的组。
在又一方面，本发明涉及一种化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，该化合物选自下组：
2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
4,6-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯并呋喃，
3-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-2,6-二甲氧基吡啶，
4,6-二甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1-苯并呋喃，
4-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苯基腈，
5-溴代-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃，
3,5-二溴代-2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
2-(3,5-二羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
5-(4,6-二羟基-1-苯并呋喃-2-基)苯-1,2,3-三醇，
2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇，
3-(3,5-二氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
3-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
3-(3,5-二氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-溴代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，
2-碘代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，
3-(4-氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇，
2-溴代-3-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇。
根据一个进一步的实施方式，Y为氢，X为式（V）的基团。根据一个进一步的实施方式，X为式（V）的基团，Y选自卤素，优选溴基。
根据一个进一步的实施方式，Y为式（V）的基团，X为卤素，优选溴基或碘基，或为烷基基团。根据一个进一步的实施方式，Y为式（V）的基团，X为氢。
根据一个进一步的实施方式，Z为–(C-R8)-，其中R5、R7和R8为氢，R1和R3为羟基，R6选自由羟基、卤素（优选-F）、–O-C1-C3烷基、硝基和氰基构成的组。
在一个优选的实施方式中，通式（I）的化合物为2-(3,5-二羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700081
在一个优选的实施方式中，通式（I）的化合物为2-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700082
在一个优选的实施方式中，通式（I）的化合物为2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700091
在一个优选的实施方式中，通式（I）的化合物5-(4,6-二羟基-1-苯并呋喃-2-基)苯-1,2,3-三醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700092
在一个优选的实施方式中，通式（I）的化合物3-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700093
在一个优选的实施方式中，式（I）的化合物2-溴代-3-(3,5-二氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，具有下列的结构式：
Figure BDA00002390151700094
式（I）的化合物可以是溶剂化物或盐或药物前体的形式，优选药学上可接受的种类。
术语“烷基”指的是饱和的线性或支链的由碳和氢原子组成的烃链自由基，具有各种情况中所示的碳原子，其通过单键连接到其他分子。典型的烷基基团可以是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“卤素”指-F、-Cl、-Br或-I。
“烷氧基”指的是化学式为-O-烷基的自由基，其中“烷基”如上定义，其具有1到6个碳原子。在本发明的一个实施方式中，烷氧基是指化学式为–O-C1-C3烷基的自由基。典型的烷氧基自由基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
术语“药学上可接受的种类”指的是这样的组合物和分子实体，当施用给人或动物时，它们生理上耐受的，并且通常不会产生过敏反应或类似的不适反应，如反胃、头晕等等。优选地，术语“药学上可接受的”意味着其被州或联邦政府的管理机构所批准，或包括在美国药典或通常承认的药典中，可用于动物，更优选地用于人。
术语“药物前体”以其最广泛的含义使用，包括那些可以体内转化为本发明的化合物的衍生物，例如甲氧基或类似物。
术语“溶剂化物”意味着本发明的活性化合物的任意形式，其具有通过非共价键连接到其上的另一个分子（例如极性溶剂，如水或乙醇、环糊精或树枝状聚物）。溶剂化的方法是本领域中已知的。
本发明还提供了本发明的化合物的盐。非限制性的例子有：硫酸盐；盐酸盐；磷酸盐；低烷烃磺酸盐；芳基磺酸盐；C1-C20脂肪族的单、二或三元酸的盐，其包括一个或多个双键、芳香族核心或其他官能团，例如羟基、氨基或酮基；芳酸的盐，其中芳香族核心可以被基团取代或不被取代，所述基团例如为羟基、低烷氧基、氨基、单或双-低烷基氨基磺胺。具有低烷基卤的三价氮原子的季盐或硫酸盐、以及三价氮原子的氧化衍生物（例如氧化氮）也包括在本发明的范围内。在制备剂型中，本领域技术人员将会选择药学上可接受的盐。
溶剂化物、盐和药物前体可通过本领域已知的方法制备。需要注意的是，非药学上可接受的溶剂化物和药物前体也落在本发明的保护范围内，因为它们可用于制备药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体。
本发明的化合物还寻求包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集原子的存在的化合物。例如，具有当前结构、但是用氘或氚取代氢或者用富集11C、13C或14C的碳取代碳或者15N富集的氮的化合物也在本发明的范围内。
式（I）的化合物的合成
已经公开了多个用于合成苯并呋喃的方法（参见A.R.Katritzky,C.W.Rees,E.F.V.Scriven,Eds.:Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;Pergamon Press,Oxford,1996,Vol.2,pp 259-287;X.-L.Hou et al.Prog.Heterocycl.Chem.2008,19,176;M.G.Kadieva,E.T.Oganesyan Chem.Heterocycl.Compd.1997,33,1245;L.de Luca et al.Curr.Med.Chem.2009,16，1）。例如，通过形成2-取代和2,3-二取代苯并呋喃，借助于苯酚和乙烯基亚砜之间的反应（参见J.B.Hendrickson,M.A.Walker Org.Lett.2000,2,2729）、受保护的苯酚和Schrock镍-卡宾之间的反应（参见G.J.McKiernan,R.C.Hartley Org.Lett.2003,5,4389），α-炔基苯酚在各种金属的存在下（参见M.Nakamura et al.Org.Lett.2006,8,2803;V.Fiandanese et al.Tetrahedron2008,64,53），与α-乙烯基苯酚和末端炔（参见M.Nagamochi,Y.-Q.Fang,M.Lautens Org.Lett.2007,9,2955），或与α-溴苯酚和羰基化合物（参见C.Eidamshaus,J.D.Burch Org.Lett.2008,10,4211）反应。还描述了通过水杨醛和α-溴酮之间的反应形成2-酰基苯并呋喃（参见M.L.N.Rao,D.K.Awasthi,D.Banerjee Tetrahedron Lett.2007,48,431）。
同样地，还描述了2-取代和3-取代的苯并呋喃的合成，通过邻位取代的苯甲醛的分子内反应（参见G.A.Kraus et al.Org.Lett.2000,2,2409），通过离子液体中的分子内Heck反应（参见X.Xie et al.Tetrahedron Lett.2004,45,6235），通过1-芳基-2-苯氧基乙酮在三氯化硼存在下（I.Kim,S.-H.Lee,S.LeeTetrahedron Lett.2008,49,6579）或三氟甲基磺酸铋存在下（I.Kim,J.ChoiOrg.Biomol.Chem.2009,7,2788）环化，或通过含炔对苯二酚的分子内环化或铂催化连锁二烯酮-苯酚重排（参见I.Kim,K.Kim,J.Choi J.Org.Chem2009,74,8492）。
本发明的另一方面涉及获得通式（I）的化合物的步骤。下面的方法A和B描述了获得通式（I）的化合物、其溶剂化物、其盐、或其药物前体的步骤，其中包括式（Ia）和式（Ib）的化合物。
方法A
在“Wang,Z.Synthetic Communications,2009,39,4079-4087”中，描述了3-取代苯并呋喃的合成，其利用相应的苯甲酰甲基溴和苯酚在无机碱和微波辐射存在下的反应获得。合成的化合物包括6-甲氧基-3-苯基-苯并呋喃和4-甲氧基-3-苯基-苯并呋喃。在这篇论文中，获得了Williamson产物（即β-氧醚）及其环加成化合物（即，3-取代苯并[b]呋喃）的混合物。在该篇文章描述的反应条件下，未观察到2-取代衍生物。
然而，发明人发现，没有碱存在的反应意外地以非常高的产率提供了2-取代衍生物，并且副产物含量非常低。因此，本发明的另一方面是一种用于制备通式（Ia）的化合物的方法（方法A）：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及Z具有上面给出的含义，W可以是氢原子或卤素原子或C1-C3烷基，其包括使a)和b)在c)和d)存在并且碱不存在的情况下反应，其中：
a)通式（IIa）的化合物
Figure BDA00002390151700122
其中，Q可以为氯、溴或碘原子，或者是离去基团（例如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐），并且R5、R6、R7具有上面给出的含义，但不为羟基，Z具有上面给出的含义，但不为–(C-OH)-；
b)通式（III）的化合物
Figure BDA00002390151700131
其中，R1、R2、R3、R4具有上面给出的含义，但不为羟基；
c)为中性氧化铝；并且
d)为溶剂，优选非极性溶剂，例如C5-C10线性或支链脂肪族烃或芳香烃（例如甲苯，二甲苯等）；
所述碱为，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的碳酸盐），碱金属或碱土金属的硫酸盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的硫酸盐），碱金属或碱土金属的醋酸盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的醋酸盐），碱金属或碱土金属的氢氧化物（例如，钠、锂、钾、钙或镁的氢氧化物），或碱金属或碱土金属的磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐）。也就是说，物质a)、b)、c)、d)的初始混合物不包括碱。
该反应通常在0-160℃的温度范围内进行，直至反应完成。
为了本发明的目的，由a)到d)的四种化合物组成的混合物可这样形成，在25-160℃的温度下，将一种组分加入到其他三种组分形成的混合物中。添加完成后，搅拌得到的混合物，直到反应完成。
为了获得包含羟基的式（Ia）的化合物，相应的烷氧基（例如甲氧基），通过上述步骤获得的环加合物，可通过已知的步骤去保护，例如，利用三溴化硼处理（参见例如Tetrahedron 1968,24(5),2289-2292）。在本发明的一个实施方式中，反应在0-40℃的温度下、在干燥大气中、在卤化溶剂中进行。由此获得的单或多羟基化的产物可以根据现有技术分离并纯化。
在本发明的一个实施方式中，包括除氟之外的卤原子的式（Ia）的化合物可以通过卤化作用获得。例如，获得的环加合物可以在合适的溶剂中于0-40℃的温度下用N-卤丁二酰亚胺（这里“卤”表示氯、溴或碘）处理，直至反应完成。由此获得的单或多卤代产物（根据使用的N-卤丁二酰亚胺的当量数）可以根据现有技术分离并纯化。
方法B
方法B表示的是制备通式（Ib）的化合物的步骤：
Figure BDA00002390151700141
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z和W具有方法A的说明中给出的含义，其包括使a)和b)在c)的存在下反应，其中：
a)通式（IIb）的化合物
Figure BDA00002390151700142
其中，R5、R6、R7和Q具有方法A的说明中给出的含义。
b)通式（III）的化合物
Figure BDA00002390151700143
其中，R1、R2、R3、R4具有方法A的说明中给出的含义；
c)为碱的悬浮液，如碳酸钾，在室温下溶于适当的溶剂（如丙酮或其他液体酮）；
替代的碱c)可选自下组：碱金属或碱土金属的碳酸盐（例如，钠、锂、钙或镁的碳酸盐），碱金属或碱土金属的硫酸盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的硫酸盐），碱金属或碱土金属的醋酸盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的醋酸盐），碱金属或碱土金属的氢氧化物（例如，钠、锂、钾、钙或镁的氢氧化物），或碱金属或碱土金属的磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐（例如，钠、锂、钾、钙或镁的磷酸盐、磷酸一氢盐或磷酸二氢盐）。
该反应通常在100-150℃的温度范围内进行，通过常规加热或微波辐射，直至反应完成，获得通式（IV）的醚：
Figure BDA00002390151700151
其中，W的含义与通式（IIb）的化合物中的相同。
为了本发明的目的，由a)到c)的化合物组成的混合物可这样形成，在25-150℃的温度下，将一种组分加入到其他组分形成的混合物中，在添加完毕后，可选地将反应混合物的温度升高到100-150℃的温度。该加热可通过常规加热或微波辐射获得，根据完成通式（IV）的醚的形成反应所需的时间而定。
一旦获得这些化合物，将其分散在悬浮于适当的脂肪族或芳香族烃（优选二甲苯混合物）的中性氧化铝中，或在不存在溶剂的情况下分散在中性氧化铝中，根据完成环化反应所需的时间加热到100-150℃的温度范围。
为了获得包含羟基的式（Ib）的化合物，包括相应的烷氧基（例如甲氧基），通过上述说明获得的环加合物，可用三溴化硼处理（参见例如Tetrahedron 1968,24(5),2289-2292）。在本发明的一个实施方式中，反应在0-40℃的温度下、在干燥大气中、在卤化溶剂中进行。由此获得的单或多羟基化的产物可以根据现有技术分离并纯化。
在本发明的一个实施方式中，包括除氟之外的卤原子的式（Ib）的化合物可以通过卤化作用获得。例如，获得的环加合物可以在合适的溶剂中于0-40℃的温度用N-卤代丁二酰亚胺（这里“卤”表示氯、溴或碘）处理，直至反应完成。由此获得的单或多卤代产物（根据使用的N-卤代丁二酰亚胺的当量数）可以根据现有技术分离并纯化。
在本发明的一个实施方式中，W为C1-C3烷基的式（Ia）或（Ib）的化合物可通过已知的步骤（例如Suzuki、Negishi或Heck反应）通过烷基化相应的卤化化合物来获得。例如，4,6-二甲氧基-2-甲基-3-苯基-1-苯并呋喃可由4,6-二甲氧基-2-溴代-3-苯基-1-苯并呋喃通过任意的所述反应获得。类似转化的例子可参见“J.Org.Chem.,2008,73,1131-1134或Tetrahedron Lett.,2002,43,9125-9127”。
微波可利用已知的设备产生，例如CEM微波合成反应器或Biotage引发微波反应器。市场上由更多的设备，本领域技术人员可以选择最合适的。在本发明的一个实施方式中，反应通过以50-1200W、优选100-400W、更优选100W的功率用微波辐射混合物来进行。压力通常为10-500PSI，优选30-200PSI，更优选60-100PSI。
本发明的又一实施方式是式（Ia）的化合物或其盐或其溶剂化物或其药物前体。本发明的又一实施方式是式（Ib）的化合物或其盐或其溶剂化物或其药物前体。
初始化合物和原料，例如式（IIa）、（IIb）、（III）的化合物，或者是市售的，或者可通过文献过描述的下列方法来获得。例如，参见Chen L.,Ding Q.,Gillespie P.,Kim K.,Lovey A.J.,McComas W.W.,Mullin J.G.和Perrota A.,(2002)PCT号WO 2002057261(例如46-50页的实施例7-13;或57-60页的实施例14H-14O)；King L.C.,Ostrum G.K.J.Org.Chem.1964,29,3459-3461;Diwu Z.,Beachdel C.,Klaubert D.H.Tetrahedron Lett.1998,39,4987-4990;Bakke B.A.,McIntosh M.C.,Turnbull K.D.J.Org.Chem.2005,70(1),4338-4345)。
本发明的化合物的应用
根据一个特别的实施方式，通式（I）的化合物在治疗各种类型的癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病中是有用的，其通过限制肿瘤生长和代谢，或通过激活凋亡诱导机制，或通过其他停止原发肿瘤或转移肿瘤发展的方法起作用。
因此，另一方面，本发明涉及一种式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，
Figure BDA00002390151700171
其中：
R1和R3彼此独立地选自由羟基、线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基、和氰基构成的组，
R2和R4彼此独立地选自由线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基、氰基和羟基构成的组，或者，其中R1R2、R2R3和R3R4中的任意一对一起构成苯基；
X和Y中的一个为氢、C1-C3烷基或卤素，并且另一个为式（V）的基团：
其中：R5、R6和R7彼此独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组，Z代表氮原子或者(C-R8)-基团，其中R8选自由氢、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组；
并且，其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个为羟基或线性或支链烷基链烷氧基的情况下，当Z为(C-R8)-时，R1和R3为羟基或烷氧基。
在一个特别的实施方式中，本发明涉及一种如上述定义的式（I）的化合物、或其药学上可接受的溶剂化物或盐或药物前体，在治疗选自癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、神经退行性疾病的疾病或病症中的应用。
根据本发明的一个实施方式，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默氏症或亨廷顿疾病。
在一个特别的实施方式中，R1和R3为羟基或甲氧基。
式（I）的化合物作为药物应用的其他的优选实施方式在本文中的前面已经限定。
药物组合物
本发明的化合物可以与至少一种其他药物使用，以提供联合治疗。所述其他的药物可以是相同组合物的一部分，或者可以作为单独的组合物提供，并且能够同时或不同时地施用。
在本文中，术语“治疗”意味着施用根据本发明的化合物或制剂，从而防止、改进或消除疾病或与该疾病有关的一种或多种症状。“治疗”还包括防止、改进或消除该疾病的生理后遗症。
术语“赋形剂”指的是载体、稀释剂或佐剂，其与活性组分一起施用。类似的药物赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，所述油包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选用作载体的是水或盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液，特别是可注射溶液。合适的药物载体在由E.W.Martin,21st Edition,2005”编辑的“Remington′sPharmaceutical Sciences″或Rowe C.R.;Paul J.S.;Marian E.Q.,sixthEdition”的“Handbook of Pharmaceutical Excipients”中有描述。
药物组合物的例子包括用于口服、局部或肠胃外给药的任意固体组合物（片剂、丸剂、胶囊、颗粒等等）或液体组合物（溶液、悬浮液或乳浊液）。
在一个优选的实施方式中，药物组合物为口服递送形式。适于口服给药的药物形式可以是片剂和胶囊，并且可包括现有技术中已知的传统赋形剂，例如粘合剂（例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮）、填充剂（例如乳糖、糖类、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸）、用于片剂制备的润滑剂（例如硬脂酸镁）、崩解剂（例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙酸淀粉钠或微晶纤维素）、或药学上可接受的润湿剂（例如十二烷基硫酸钠）。
固体口服组合物可以通过常规方法（混合、填充或制备片剂）来制备。重复的混合操作可用来将活性组分分配在使用大量填料的所有组合物中。这种操作是现有技术中已知的。片剂可以通过例如干法造粒或湿法造粒来制备，并可选地使用在常规的药物实践中众所周知的方法涂覆，特别是使用肠溶衣。
药物组合物也可以适合肠胃外给药，例如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干制品。可以使用合适的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所述制剂可以使用标准方法制备，例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中提到的那些方法。
通常，待施用的本发明的化合物的有效量取决于选择的化合物的相对有效性、待治疗的疾病的严重程度以及患者体重。然而，活性化合物通常一天施用一次或多次，例如一天1、2、3或4次，典型的每日总剂量为0.01-1000mg/kg/天。
为了便于理解上述概念，下面描述了本发明的实验步骤和实施方式的一些实施例。这些实施例仅仅是示意性的。
具体实施方式
通常的合成方法
方法A的实验步骤
A.1）微波辐射下的2-取代苯并[b]呋喃的合成
Figure BDA00002390151700191
溶于二甲苯(1.5ml)中的苯酚1（0.5mmol）、α-卤酮2(0.7mmol)和中性氧化铝(2.45mmol，0.25g)在聚焦CEM微波合成反应器中用微波在150°C和100W的条件下辐射10分钟(压力60-100PSI)。得到的混合物用Celite板过滤并蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的产物3。
A.2）传统加热下的2-取代苯并[b]呋喃的合成
Figure BDA00002390151700201
苯酚1（3.0mmol）、α-卤酮2(4.2mmol)和中性氧化铝(21mmol，2.14g)在二甲苯（12ml）中于145℃回流16小时。得到的混合物用Celite板过滤并蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的产物3。
A.3）2-取代苯并[b]呋喃的单卤化
Figure BDA00002390151700202
将苯并呋喃3（1.27mmol）的二氯甲烷（18ml）溶液逐滴添加到N-卤代丁二酰亚胺（1.20mmol）的二氯甲烷（18ml）溶液中。在室温下搅拌混合物2小时，随后蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷（1:10）作为洗脱剂纯化，得到相应的产物4。
A.4）2-取代苯并[b]呋喃的双卤化
Figure BDA00002390151700211
将苯并呋喃3（0.528mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液逐滴添加到N-卤代丁二酰亚胺（1.056mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液中。在室温下搅拌混合物8小时，随后蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷（1：10）作为洗脱剂纯化，得到相应的产物5。
A.5）甲氧基的去保护
任意R1，R2，R3，R4，R5，R6和/或R7＝OCH3  任意R1，R2，R3，R4，R5，R6和/或R7＝OH
在0℃下和氩气气氛中，将三溴化硼（1M溶于二氯甲烷中，2当量/待去保护的甲氧基）逐滴加入到相应的苯并呋喃3（0.3mmol）的无水二氯甲烷（10ml）溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，随后在0℃逐滴加入甲醇（每毫升使用的三溴化硼溶液大约1ml）。得到的混合物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷（1:1）作为洗脱剂纯化，得到相应的产物6。
方法B的实验步骤
B.1）微波辐射下的α-苯氧基酮的合成
Figure BDA00002390151700213
溶于丙酮(2ml)中的苯酚1（0.5mmol）、α-卤酮2(2mmol)和碳酸钾(4mmol，0.55g)在聚焦Biotage引发微波反应器中用微波在130°C和100-400W的条件下辐射10分钟(压力5-10巴)。得到的混合物用Celite板过滤并蒸发。残余物利用二乙醚沉淀或用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的产物7。
B.2）传统加热下的α-苯氧基酮的合成
Figure BDA00002390151700221
苯酚1（7.80mmol）、α-卤酮2(7.8mmol)和碳酸钾(15.6mmol，2.16g)的丙酮（6ml）溶液在油浴中于130℃（利用光纤探针监测内部温度）加热3小时。得到的混合物过滤并蒸发。残余物利用二乙醚沉淀或用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的产物7。
B.3）α-苯氧基酮的环化：3-取代苯并[b]呋喃的合成
Figure BDA00002390151700222
α-苯氧基酮7（2.0mmol）和中性氧化铝（34mmol，3.47g）的混合物在油浴中于145℃（利用光纤探针监测内部温度）加热3小时。得到的混合物通过Celite板过滤并蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到相应的产物8。
B.4）3-取代苯并[b]呋喃的卤化
苯并呋喃8（0.175mmol）的二氯甲烷（2.45ml）溶液逐滴添加到N-卤代丁二酰亚胺（0.170mmol）的二氯甲烷（2.45ml）溶液中。在室温搅拌混合物4小时，随后蒸发。残余物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷（1：5）作为洗脱剂纯化，得到相应的产物9。
B.5）甲氧基的去保护的实验步骤
Figure BDA00002390151700232
任意R1，R2，R3，R4，R5，R6和/或R7＝OCH3  任意R1，R2，R3，R4，R5，R6和/或R7＝OH
在0℃下和氩气气氛中，将三溴化硼（1M溶于二氯甲烷中，2当量/待去保护的烷氧基）逐滴加入到相应的苯并呋喃8（0.3mmol）的无水二氯甲烷（10ml）溶液中。在室温搅拌混合物16小时，随后在0℃逐滴加入甲醇（每毫升使用的三溴化硼溶液大约1ml）。得到的混合物用柱层析在硅胶上利用乙酸乙酯：己烷（1：1）作为洗脱剂纯化，得到相应的产物10。
本发明的化合物的合成
实施例1：具有下列结构式的2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃的制备：
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-氟苯基)乙酮制备：根据步骤A.2产率为49%；熔点142-143°C;IR 2914,1614,1496,1220,1145,1116,1043cm-1;1H-NMR(200MHz,δppm,CDCl3)7.74(dd,J=8.8Hz,5.4Hz,2H),7.10(t,J=8.7Hz,2H),6.96(s,1H),6.68(s,1H),6.33(d,J=1.7Hz,1H),3.89(d,J=11.3Hz,6H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)162.6(d,J=247.7Hz),159.5,156.8,153.7,153.0,127.4(d,J=3.0Hz),126.2(d,J=8.0Hz),115.9(d,J=22.0Hz),113.5,98.7,94.6,88.5,55.9,55.8。
实施例2：具有下列结构式的4,6-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700242
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2产率为49%；熔点131-132°C;IR 2960,1619,1497,1227,1203,1134,1110cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)7.04(s,2H),7.00(s,1H),6.74(s,1H),6.36(d,J=1.8Hz,1H),3.97(s,6H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)159.4,156.7,153.8,153.7,153.6,138.4,126.6,113.5,101.9,98.7,94.6,88.5,61.2,56.4,56.0,55.8。
实施例3：具有下列结构式的3-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-2,6-二甲氧基吡啶的制备
Figure BDA00002390151700243
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙酮制备：根据步骤A.2产率为53%；熔点155-156°C;IR 2937,2961,1605,1504,1475,1460,1272,1107,1011cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.18(s,1H),6.66(s,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),3.93(s,3H),3.85(s,3H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)161.9,159.1,158.7,155.9,153.7,149.7,137.4,113.9,106.7,101.7,101.5,94.3,88.4,55.9,55.8,53.8,53.7。
实施例4：具有下列结构式的4,6-二甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1-苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700251
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-硝基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2产率为44%；熔点192-193°C;IR 2943,2914,1594,1504,1319,1145,1104cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)8.26(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.24(s,1H),6.69(s,1H),6.34(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H);13C-NMR(75MHz,δppm,DMSO-d6)160.3,156.7,153.6,150.6,146.1,135.9,124.5,124.3,112.4,103.9,94.9,88.5,55.8,55.7。
实施例5：具有下列结构式的4-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苯基腈的制备
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和4-(2-溴乙酰基)苯基腈制备：根据步骤A.2产率为24%；熔点220-221°C;IR 3042,2955,2223,1600,1507,1217,1145,1104cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.18(s,1H),6.68(s,1H),6.34(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)160.5,157.4,154.2,151.6,134.9,132.8,124.5,119.1,113.4,110.8,102.4,94.9,88.4,56.1,55.9。
实施例6：具有下列结构式的5-溴代-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃的制备
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.3产率为81%；熔点107-109°C;IR 2949,2827,1600,1508,1252,1214,1125,1040cm-1;1H-NMR(200MHz,δppm,CDCl3)7.77(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),6.95(s,1H),6.41(s,1H),3.97(s,6H),3.86(s,3H);13C-NMR(75MHz,δppm,CDCl3)163.7,160.5,157.2,156.4,150.9,126.0,125.8,125.7,115.8,115.5,98.8,98.4,92.3,90.2,57.4,55.9,55.3。
实施例7：具有下列结构式的3,5-二溴代-2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700262
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-氟苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.4产率为66%；熔点186-187°C;IR 2295,2839,1617,1504,1360,1209,1130,1162,1101cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)8.13(dd,J=8.7Hz,5.4Hz,2H),7.16(t,J=8.7Hz,2H),6.42(s,1H),3.97(s,3H),3.96(s,3H);13C-NMR(75MHz,δppm,CDCl3)163.04(d,J=249.8Hz)155.6,153.7,152.4,148.8,128.9(d,J=8.2Hz),125.9(d,J=3.2Hz),115.8(d,J=21.8Hz),113.1,92.9,91.2,85.3,57.5,56.3。
实施例8：具有下列结构式的2-(3,5-二羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700271
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率为74%；熔点244°C(dec.);IR 3349,2920,1610,1442,1252,1134cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.78(s,1H),9.33(s,2H),9.32(s,1H),7.01(s,1H),6.62(d,J=2.0,2H),6.39(s,1H),6.19–6.15(m,2H);13C-NMR(126MHz,δppm,CD3OD)160.0,158.6,157.9,154.5,152.4,134.1,112.9,103.9,103.4,99.8,98.8,90.8。
实施例9：具有下列结构式的2-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700272
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率为93%；熔点216-217°C;IR 3309,1613,1510,1439,1241,1134,1064cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.76(s,1H),9.67(s,1H),9.28(s,1H),7.59(d,J=8.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.39(d,J=0.8Hz,1H),6.16(d,J=1.8Hz,1H);13C-NMR(126MHz,δppm,CD3OD)158.7,158.4,157.3,154.8,152.1,126.8,124.3,116.7,113.1,98.8,97.4,90.9。
实施例10：具有下列结构式的2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700273
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-氟苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率为80%；熔点189-190°C;IR 3332,1614,1500,1243,1125,1072cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.85(s,1H),9.36(s,1H),7.82(dd,J=8.7Hz,5.4Hz,2H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.21(s,1H),6.42(s,1H),6.19(d,J=1.7Hz,1H);13C-NMR(126MHz,δppm,CD3OD)163.85(d,J=246.0Hz),158.8,158.0,153.3,152.5,129.0(d,J=3.3Hz),127.1(d,J=8.1Hz),116.8(d,J=22.2Hz),112.9,99.7,98.9,90.9。
实施例11：具有下列结构式的5-(4,6-二羟基-1-苯并呋喃-2-基)苯-1,2,3-三醇的制备
Figure BDA00002390151700281
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率我62%；熔点260°C(dec.);IR 3442,3326,1600,1539,1470,1313,1197,1072,1037cm-1;1H NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.67(s,1H),9.22(s,1H),8.97(s,2H),8.29(s,1H),6.81(s,1H),6.69(s,2H),6.37(s,1H),6.14(s,1H);13C NMR(75MHz,δppm,CD3OD)158.3,157.3,155.0,151.9,147.4,134.8,123.8,113.1,104.8,98.7,97.7,90.8。
实施例12：具有下列结构式的2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700282
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率为47%；熔点97°C(dec.);IR 3434,2958,1587,1471,1319,1265,1084,1020cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.77(s,1H),9.30(s,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.51(d,J=8.3Hz,1H),6.40(s,1H),6.16(s,1H),4.08(s,3H),3.92(s,3H);13C-NMR(126MHz,δppm,CD3OD)163.3,159.7,157.8,157.5,152.3,149.5,138.2,113.3,107.8,102.8,102.6,98.7,90.7,54.1,54.1。
实施例13：具有下列结构式的2-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700291
该化合物利用方法A由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,5-二氟苯基)乙酮制备：根据步骤A.2和A.5产率为60%；熔点208-209°C;IR 3353,3092,1615,1780,1432,1349,1125cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)10.05(s,1H),9.54(s,1H),7.49(d,J=6.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.15(t,J=8.6Hz,1H),6.43(s,1H),6.21(s,1H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)165.1(dd,J=246.3Hz,13.3Hz),158.9,158.9,152.9,151.65,135.7(t,J=10.6Hz),112.7,107.7(dd,J=21.0Hz,6.8Hz),103.3(t,J=26.1Hz),102.6,99.2,90.8。
实施例14：具有下列结构式的3-(3,5-二氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700292
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,5-二氟苯基)乙酮制备：根据步骤B.2和B.3产率为68%；熔点102-103°C;IR 2937,1591,1501,1444,1354,1217,1113cm-1;1H-NMR(300MHz,δppm,CDCl3)7.49(s,1H),7.20-7.11(m,2H),6.75(tt,J=9.0Hz,2.3Hz,1H),6.66(d,J=1.9Hz,1H),6.36(d,J=1.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H);13C-NMR(75MHz,δppm,CDCl3)162.8(dd,J=246.5Hz,13.3Hz),159.7,158.2,154.6,140.7,135.8(t,J=10.6Hz),121.5,112.2(dd,J=8.1Hz,17.4Hz),109.2,102.4(t,J=25.5Hz),95.0,88.6,55.9,55.5。
实施例15：具有下列结构式的3-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700301
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(6-甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤B.2和B.5产率为38%；熔点220°C(dec.);IR 3460,3373,2914,1635,1518,1229,1133,1055cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.75(s,1H),9.36(s,1H),9.33(s,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),6.75(d,J=8.5Hz,2H),6.37(d,J=1.7Hz,1H),6.21(d,J=1.6Hz,1H);13C-NMR(126MHz,δppm,CD3OD)160.2,157.7,157.5,153.6,139.7,131.4,125.4,124.1,115.9,109.6,99.0,90.9。
实施例16：具有下列结构式的3-(3,5-二氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700302
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,5-二氟苯基)乙酮制备：根据步骤B.2、B.3和B.5产率为50%；熔点149-151°C;IR 3373,1629,1507,1359,1255,1157,1123,1031cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)10.08(s,1H),9.45(s,1H),8.02(s,1H),7.49(d,J=7.7Hz,2H),7.13(t,J=9.4Hz,1H),6.43(s,1H),6.28(s,1H);13C-NMR(75MHz,δppm,CD3OD)164.3(dd,J=244.8Hz,13.4Hz),160.4,158.1,153.5,141.7,137.8(t,J=10.7Hz),122.6,112.8(dd,J=8.1Hz,17.6Hz),108.4,102.6(t,J=25.9Hz),99.4,91.0。
实施例17：具有下列结构式的2-溴代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700311
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤B.2、B.3和B4产率为83%；熔点125-126°C；IR 2953,1629,1570,1505,1245,1150,1099,1034cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,CDCl3)7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.95(d,J=8.6Hz,2H),6.62(s,1H),6.31(s,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.71(s,3H);13C-NMR(126MHz,δppm,CDCl3)159.2,159.2,157.3,153.9,131.7,123.8,122.9,120.4,113.3,111.6,95.1,88.3,55.9,55.6,55.4。
实施例18：具有下列结构式的2-碘代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃的制备
Figure BDA00002390151700312
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4甲氧基苯基)乙酮制备：根据步骤B.2、B.3和B.4产率为81%；1H-NMR(200MHz,δppm,CDCl3)7.43(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=1.8Hz,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.70(s,3H)。
实施例19：具有下列结构式的3-(4-氟苯基)苯并呋喃-4,6-醇的制备
Figure BDA00002390151700313
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(4-氟苯基)乙酮制备：根据步骤B.2、B.3和B.5产率为27%；熔点125°C(dec.);IR 3508,1612,1508,1455,1240,1121,1090,1048cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.84(s,1H),9.36(s,1H),7.77(s,1H),7.70(dd,J=8.1Hz,5.9Hz,2H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),6.41(s,1H),6.25(s,1H);13C NMR(126MHz,δppm,CD3OD)163.7(d,J=243.9Hz),160.2,157.7,153.6,140.4,132.0(d,J=7.9Hz),130.4(d,J=3.3Hz),123.3,115.6(d,J=21.6Hz),109.2,99.1,91.0。
实施例20：具有下列结构式的2-溴代-3-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇的制备
Figure BDA00002390151700321
该化合物利用方法B由3,5-二甲氧基苯酚和2-溴代-1-(3,5-二氟苯基)乙酮制备：根据步骤B.2、B.3和B.5产率为14%；熔点121-122°C;IR 3379,1620,1591,1429,1121,1069cm-1;1H-NMR(500MHz,δppm,DMSO-d6)9.25(s,1H),9.24(s,1H),7.02(t,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=6.4Hz,2H),6.28(s,1H),6.06(s,1H);13C NMR(126MHz,δppm,CDCl3)163.4(dd,J=246.0Hz,13.4Hz),157.5,156.7,154.7,153.2,139.3(t,J=10.6Hz),115.8,114.9(dd,J=7.5Hz,17.0Hz),112.0,102.8(t,J=25.6Hz),98.9,90.4。
生物学分析
根据本发明的化合物是去乙酰化酶的调节剂。
本发明的一些化合物是SIRT1酶的抑制剂。抑制活性是降低酶活性50%（IC50）所需的化合物浓度。
本发明的一些其他化合物是SIRT1酶的活化剂。在该分析中，活化是提高酶活性50%（EC1.5）以及提高可达到的最大活化百分比（Max%）所需的化合物浓度。
Figure BDA00002390151700331
实施例21：体外生物活性
在梯度浓度的测试化合物(10剂量，3倍连续稀释)存在下，在检测缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 8.0，137mM NaCl，2.7mM KCl，用1mg/ml BSA稀释的1mM MgCl2,BioMol Cat.#KI-143）中的50μM的底物肽（来自p53残留物379-382的乙酰化AMC标记肽，RHKKAc,BioMol Cat.#KI-177）、91nM的人SIRT1(在大肠杆菌中表达的全长度人去乙酰化酶1，BioMol Cat.#SE-239)以及500μM的NAD+同1%终浓度的DMSO在30℃培育2小时。反应在96孔微孔板中进行，用于在50μl的反应体积中荧光测定。在去乙酰反应后，将Fluor-de-Lys-Developer II(BioMol Cat.#KI-176)添加到每个孔中，以消化去乙酰底物，从而产生荧光信号。反应在30℃和5%CO2下进行45分；随后在微孔板读取荧光计（GeminiXS;Molecular Devices,Sunnyvale,CA）中测得激发波长360nm且发射波长460nm的荧光信号。去乙酰标准（Biomol,Cat.#KI-142;由100μM制造，1:2稀释，10剂量，6μl）的曲线允许将荧光信号转化为微摩尔的去乙酰产物。所有试验均进行三次。使用DMSO作为阴性对照；苏拉明（Biomol Cat.#G-430）用作抑制阳性对照，白藜芦醇（Biomol Cat.#FR-104）作为活化阳性对照。
SIRT1抑制剂：
  化合物   IC50(μM)
  苏拉明   2.62
  实施例11   1.84
  实施例13   36.7
  实施例15   22.8
  实施例16   274
  实施例19   192
  实施例20   76.3
SIRT1活化剂:
Figure BDA00002390151700341

Claims (16)

1.通式（I）的化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，
Figure FDA00002390151600011
其中：
R1和R3彼此独立地选自由羟基、线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基和氰基构成的组，
R2和R4彼此独立地选自由线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基、氰基和羟基构成的组，或者，其中R1R2、R2R3和R3R4中的任意一对一起构成苯基；
X和Y中的一个为氢、C1-C3烷基或卤素，并且另一个为式（V）的基团：
Figure FDA00002390151600012
其中：R5、R6和R7彼此独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组，Z代表氮原子或者-(C-R8)-基团，其中R8选自由氢、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组；
并且，其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个为羟基或线性或支链烷基链烷氧基，并且式（I）的化合物不是3-(4-溴代-7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶或2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃的情况下，当Z为-(C-R8)-时，R1和R3为羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少两个为羟基或线性或支链烷基链烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少三个不为氢。
4.根据在前的任一项权利要求所述的化合物，其中，R1和R3为羟基或线性或支链烷基链烷氧基。
5.根据在前的任一项权利要求所述的化合物，其中，Z为–(C-R8)-，并且R1和R3为羟基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R6选自由-F、羟基、–O-C1-C3烷基、硝基和氰基构成的组。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，Z为氮原子。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R6和R7为线性或支链烷基链烷氧基。
9.根据在前的任一项权利要求所述的化合物，其中，每个线性或支链烷基链烷氧基独立地选自O-C1-C3烷基。
10.一种化合物或其溶剂化物或其盐或其药物前体，该化合物选自下组：
2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
4,6-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-苯并呋喃，
3-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-2,6-二甲氧基吡啶，
4,6-二甲氧基-2-(4-硝基苯基)-1-苯并呋喃，
4-(4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)苯基腈，
5-溴代-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃，
3,5-二溴代-2-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
2-(3,5-二羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
5-(4,6-二羟基-1-苯并呋喃-2-基)苯-1,2,3-三醇，
2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃-4,6-二醇，
2-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇，
3-(3,5-二氟苯基)-4,6-二甲氧基-1-苯并呋喃，
3-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
3-(3,5-二氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
2-溴代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，
2-碘代-4,6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，
3-(4-氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇，
2-溴代-3-(3,5-二氟苯基)苯并呋喃-4,6-二醇。
11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物、或其溶剂化物、或其盐、或其药物前体，该化合物选自下组：
具有下列的结构式的2-(3,5-二羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
具有下列的结构式的2-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
Figure FDA00002390151600032
具有下列的结构式的2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，
Figure FDA00002390151600033
具有下列的结构式的5-(4,6-二羟基-1-苯并呋喃-2-基)苯-1,2,3-三醇，
Figure FDA00002390151600041
具有下列的结构式的3-(4-羟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇，：
Figure FDA00002390151600042
具有下列的结构式的2-溴代-3-(3,5-二氟苯基)-1-苯并呋喃-4,6-二醇。
Figure FDA00002390151600043
12.制备通式（Ia）的化合物的方法：
Figure FDA00002390151600044
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及Z具有权利要求1中给出的含义，W是氢原子或卤素原子或C1-C3烷基，其包括使物质a)、b)、c)、d)的混合物反应，其中：
a)通式（IIa）的化合物
Figure FDA00002390151600051
其中，Q可以为氯、溴或碘原子，或者是离去基团，如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，Z具有上面给出的含义，但不为–(C-OH)-，并且R5、R6、R7具有上面给出的含义，但不为羟基；
b)通式（III）的化合物
其中，R1、R2、R3、R4具有上面给出的含义，但不为羟基；
c)为中性氧化铝；
d)为溶剂；
并且，该方法还包括可选地进行一种或多种下列反应：（i）去保护任意烷氧基基团以获得相应的羟基化产物；（ii）卤化；（iii）烷基化；
其特征在于，所述a)、b)、c)、d)的混合物用微波处理，并且其不包括碱。
13.制备通式（Ib）的化合物的步骤：
Figure FDA00002390151600053
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Z具有权利要求1中给出的含义，W具有权利要求11中给出的含义，其包括使物质a)、b)、c)的混合物反应，
其中：
a)通式（IIb）的化合物
Figure FDA00002390151600061
其中，R5、R6、R7和Z具有权利要求1中给出的含义，W和Q具有权利要求11中给出的含义；
b)如权利要求11中所限定的通式（III）的化合物；
c)为碱和有机溶剂；
a)、b)、c)的混合物反应以获得通式（IV）的化合物：
Figure FDA00002390151600062
并进一步地使获得的产物（IV）与氧化铝反应以获得通式（Ib）的苯并呋喃；
并且，可选地进行一种或多种下列反应：（i）去保护任意烷氧基基团以获得相应的羟基化产物；（ii）卤化；（iii）烷基化；
14.通式（I）的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或其盐或其药物前体，作为药物的用途，
Figure FDA00002390151600063
Figure FDA00002390151600071
其中：
R1和R3彼此独立地选自由羟基、线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基和氰基构成的组，
R2和R4彼此独立地选自由线性或支链的烷基链烷氧基、氢、卤素、硝基、氰基和羟基构成的组，或者，其中R1R2、R2R3和R3R4中的任意一对一起构成苯基；
X和Y中的一个为氢、C1-C3烷基或卤素，并且另一个为式（V）的基团：
Figure FDA00002390151600072
其中：R5、R6和R7彼此独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组，Z代表氮原子或者–(C-R8)-基团，其中R8选自由氢、羟基、硝基、氰基和线性或支链的烷基链烷氧基构成的组；
并且，其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中的至少一个为羟基或线性或支链烷基链烷氧基的情况下，当Z为-(C-R8)-时，R1和R3为羟基。
15.根据权利要求14所述的通式（I）的化合物或其药学上可接受的溶剂化物或其盐或其药物前体，用于治疗癌症、糖尿病、与衰老相关的疾病或过程、或神经退行性疾病的用途。
16.一种药物组合物，其包括至少一种权利要求14中限定的式（I）的化合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其盐、或其药物前体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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