TWI322806B - Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

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TWI322806B TW098106098A TW98106098A TWI322806B TW I322806 B TWI322806 B TW I322806B TW 098106098 A TW098106098 A TW 098106098A TW 98106098 A TW98106098 A TW 98106098A TW I322806 B TWI322806 B TW I322806B
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Nobuhiro Yagi
Masanori Hatsuda
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Description

1322806 六、發明說明： 、【發明所屬之技術領域】 • 本發明為關於苯并呋喃衍生物或°比啶并呋喃衍生物 或其藥理上容許之鹽之製法，此化合物可作為醫藥，特別 是活性凝血第X因子之抑制劑。 / 【先前技術】 在W003/082847號公報及專利申請特願2003_84865 •號公報中曾揭示如式[I]所示之苯并呋喃衍生物或吡啶并 • 呋喃衍生物或其藥理上容許之鹽及其製法，此化合物可作 為醫藥’特別是活性化凝血第X因子之抑制劑。
9 , (式中之X表-N=或-CH=。R1表氫原子、鹵素原子、低級烧 基、低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基。環 A表含氮雜環基。環β表可取代之苯環或可取代之嗎啶環。 R3表氫原子或低級烷基。） 但在該W003/082847號公報及專利申請特願2〇〇3_ .84865號公報中揭示之製法’因其製造步驟數多’因此期 望再開發步驟數少利於工業之製法。 【發明内容】 315990D01 4 1322806 本發明之目的在提供一種可作為活性化凝血第X因子 之抑制劑之新穎苯并呋喃衍生物或吼咬并吱喃衍生物或其 藥理上容許之鹽之有效、優良之製法。 本發明人等為解決上述課題，經刻意檢討之結果，發 現步驟數少而具優良工業性之苯并呋喃衍生物或吼啶并呋 喃衍生物或其藥理上容許之鹽之製法，而完成本發明。 亦即，本發明為如下者。 1.如式[I]所示化合物或其鹽之製法，
& (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由 (A) l)-a)由如式[Π ]所示之化合物 COOR0
X1 (式中之RG表氫原子或低級烧基；X1表消去基。） 與如式[ΠΙ ]所示之化合物反應， 5 315990D01 1322806
(式中之環A表含氮雜環基。） 或 l)-b)由如式[IV]所示之化合物 COOR0
NH2 (式中之記號表如前述相同之意。） 與如式[V]所示之化合物反應，
(式中<A’基表含氮雜環基去除其中氮原子之基；X2及 X3表消去基。) 2)製成之如式[VI]所示之化合物再經接觸還原， COOR0
(式中之記號表如前述相同之意。） 6 315990D01 1322806 3)製成之如式[W]所示之化合物之C00R°為羧基時， ' 再經低級烷酯化後再異構化， ' COOR0
(式中之記號表如前述相同之意。） 製成如式[M]所示之反式化合物， COOR00
(式中之表氫原子或低級烷基；其他之記號表如前 述相同之意。) . 另一.方面，由. (Β) 1) 由如式[IX]所示之化合物，經氰化 (式中之環Β表可取代之苯環或吼啶環；X4表消去基。） 2) 製成之如式[X]所.示之化合物， 7 3159卯 DO 1 1322806 ec (式中之記號表如前述相同之意。） 再與如式[XI]所示之化合物反應， • · . · x5-ch2coor7 (式中之R7表氫原子或酯殘基；X5表消去基。） 製成之如式[X11 ]所示之化合物之R7為醋殘基時，再 經轉換為氫原子， ^^0CH2C00R7
CN (式中之記號表如前述相同之意。） 再與如式[ΧΠΙ]所示之化合物反應，
(式中之R3表氫原子或低級烧基；R1表氫原子、鹵素原 子、低級烷基、低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代 之胺基；X表-N=或-CH=。） 3)製成之如式[XIV]所示之化合物，再經閉環反應， 315990D01 1322806
^v^-〇CH2CONR3 (式中之記號表如前述相同之意。） 製成如式[XV]所示之化合物，
(式中之記號表如前述相同之意。） (C)再由化合物[X. V ]與化合物[vnr ]或其反應性衍 生物進行反應者。 2.如式[VI，]所示之化合物之製法，
/ \ R4 R5 (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[.π’ ]所示之化合物
(式中之環C表可取代之芳族環;χ1表消去基。) 與如式[ΠΓ ]所示之化合物 315990D01 9
/ V / V1322806 (式中之NR4R5表可取代之胺基或含氮雜環基。） 在固定成固態之Μ族金屬化合物存在下反應者。 3.如式[VI]所示之化合物之製法， COOR0
(式中之^表氫原子或低級烷基；環Α表含氮雜環基。） 其特徵為由如式[IV]所示之化合物 COOR0
NH2 (式中之R11表氩原子或低級烷基。） 與如式[V]所示之化合物 ·, ·
(式中之A’基表含氮雜環基去除其中氨原子之基；X2及 X3表消去基。） 反應者。 10 315990D01 1322806 4.如式[vr]所示之化合物之製法， COOR01
R41 V1 (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[VI"]所示之化合物 COOR01
〆V1 (式中之R111表氫原子、式NR41R51表可取代之胺基或含 氮雜環基。） 广 在中性至弱鹼性之條件下，經低加壓接觸還原者。 5.如式[vr ]所示之反式化合物或其竣酸衍生物之製造方 法，
C00H
(式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[W’ ]所示之化合物之羧酸衍生物之 11 315990D01 1322806 順式或順式與反式之混合物，在鹼金屬醇或鹼金屬醯胺 存在下異構化者。
C00H
(式中之R6表取代基。） 6.如式[X’ ]所示之化合物之製法，
©-CN (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[IT ]所示之化合物
(式中之環B’基表可取代之芳族環；X4表消去基。） 在固定成固離之Μ族金屬化合物存在下氰化者。 7.如式[XIV]所示之化合物之製法，
-^R
/v^0CH2C0NR3 | B
CN (式中之記號表如前述相同之意。）
其特徵為由如式[X11 ’]所示之化合物 •^^OCHzCOOH 12 315990D01 1322806 (式中之環B表可取代之苯環或°比啶環。） 與如式[xm]所示之化合物反應，並預先添加弱鹼， 在形成化合物[xir ]之鹽後，再經鹵化劑處理製成氯化 物，再繼續使其與化合物[xm]反應者。
(式中之R3表氫原子或低級烷基；R1表氫原子、鹵素原 子、低級烷基、低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代 •.之胺基；X表-N=或-CH=。） 8.如式[XV]所示之化合物之製法，
(式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[X IV ]所示之化合物經閉環反應者。
(式中之環B表可取代之苯環或D比咬環；R3表氩原手或 低級烧基；R1表氫原子、鹵素原子、低級烧基、低級烧氧基、 氰基、或可由低級烷基取代之胺基；X表或-CH=。） 9.如式[W所示之化合物之製法， 13 315990D01 1322806 COOR02
〆> (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[VI 所示之化合物在低加壓下 經接觸還原反應者。 COOR02
〆 \r52 (式中之R°2表低級烷基；式NR42R52表可取代之胺基或 含氮雜環基。） 10.如式[VT”]所示之化合物之製法， COOR03
(式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[VI""]所示之化合物在中性至弱酸 性之條件下，低加壓下經接觸還原反應者。 14 315990D01 1322806 COOR03
〆 \r53 (式中之R°3表低級烷基；式NR43R53表非取代之胺基。） U·如第2項之製法，其係在催化劑鈀碳、配.位基及鹼存在. 下進行者。’ • 12·如第η項之製法，其係在第三丁醇混合溶劑中進行者。 13·如第12項之製法，其係在〇至200°C下進行者。 14·如第4項之製法，其係在鍺碳觸媒存在下進行者。 15. 如第5項之製法，其係在0至80°C下進行者。 16. 如第6項之製法，其係在催化劑鈀碳、鋅及配位基存在 下進行者。 如第16項之製法，其係在0至200°C下進行者。 φ 18.如第8項之製法，其係在有機強鹼存在下進行者。 本發明製法之目的物，具體之例可舉如其環B為由鹵 素原子、可取代之低級烷基、羥基、可取代之低級烷氧基、 f取代之飽和雜環基取代之氧基、可取代之羰基、可取代 之胺基、硝基、氰基、4,5-二氫，惡唑基及式吒（腿2)=1011 中獨立選擇之基所取代之苯環或°比啶環，環A之含氮雜環 基_中 < 由如下式 15 315990D01
選擇之基所取代之化合物。 其中目的物之較佳者為環A之含氮雜環基為可經酮基 取代之下式
為可由 (1) 低級烷氧基羰基、 (2) 羧基、 (3) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基低級烷基、（c)羥基 低級烷基、及（d)低級烷氧基中選擇之基取代之胺基甲醯 基、 (4) 嗎啉基取代之羰基、 (5) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 (6) 羥基低級烧基取代之吡咯烷基羰基、 (7) 經羥基取代之/哌啶基所取代之羰基、及 (8) 經基 中選擇之基取代之低級烷基’ 環B之取代基中之「可取代之低級烧氧基」為可由 (1)羧基、. 315990D01 16 1322806 (2)低級烷氧基羰基、 - (3)低級烷氧基、 -(4)經基、 (5) 可由低級院氧基徵基取代之胺基氧基、 (6) 低級烷氧基取代之低級烷氧基、 (7) 嗎琳基、派啶基或π比洛院基取代之羰基、 (8) 經基旅咬基取代之幾基、 (9) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 _ (1Q)羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 (11) 低級烷基哌嗪基取代之羰基、 (12) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基羰基、及（c)低級烧 醯基中選擇之基取代之胺基、 (13) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基低級烷基、（c)羥基 低級烷基、及（d)可由二低級烷基胺基取代之低級烷基中選 擇之基取代之胺基曱醯基、及 鲁 〇4)如式-0-NH-C(=NH)NH2所示之基 中選擇之基取代之低級烷基， 環B之取代基中之「由可取代之飽和雜環基取代之氧基」 為可由芳基取代之飽和雜環基所取代之氧基， 環B之取代基甲之「取代之羰基」為可由 (1) 低級烷氧基、 (2) 羥基、 (3) 可由（a)低級炫基、（b)低級燒氧基、（c)低級烧氧基低 級烷基、（d)羥基低級烷基、（e)可由低級烷基取代之胺基 315990D01 17 1322806 所取代之低級烷基、（f)可由芳基取代之低級烷基、及（g) ‘ 吡啶基取代之低級烷基所示之基中選擇之基取代之胺基、 - (4)嗎琳基、吼p各炫基、°底唆基或硫代嗎淋基、 (5) 經基旅咬基、 (6) 經基低級烧基取代之旅咬基、 (7) 羥基低級烷基取代之吡咯烷基、 (8 )低級烧基旅嗪基 中選擇之基取代之羰基， •環B之取代基中之「可取代之胺基」為可由 (1) 低級烧基、 (2) 低級烷氧基低級烷基、 (3) 經基低級院基、 (4) 低級炫醯基、 (5) 低級烧氧基低級烧醯基、 (6) 經基低級燒醯基、 (7) 低級烷醯基氧基取代之低級烷醯基、 9 (8) 可由（a)低級烷基、及（b)低級烷醯基中選擇之基取代之 胺基所取代之低級烷醯基、 (9) 低級烷氧基羰基、 (10) 芳基取代之低級烷氧基羰基、 (11) 低級烷基取代之胺基甲醯基、 (12 )低級烧基續酸基、 (13)嗎啉基取代之低級烷基羰基 中選擇之基取代之胺基之化合物。 18 315990D01 1322806 飽和雜環基可舉如具有由氮原子、氧原子及硫原子之 群中選擇之1-4個相同或相異之雜原子之4至7員飽和雜 環基，其具體之例如咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪 基、嗎琳基、硫代嗎淋基、高旅°秦基（1101110。丨96『32丨1^1)、 高°底唆基（homopiperidyl)、吼17各烧基、°惡°坐烧基或1,3-二噁嗪基。 又，式
，環B為
或為
R為鹵素原子或低級烷基， 19 315990D01 1322806 R2為 A )氫原子、 B)可由 (1) 低級烷氧基羰基、 (2) 羧基、 (3) 可由（a)低級燒基、（b)低級烧氧基低級烧基、（c) 羥基低級烷基、及（d)低級烷氧基中選禪之基取代之曱醯 , 基、 (4) 嗎琳基取代之羰基、 (5) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 (6) 羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 (7) 羥基取代之哌啶基所取代之羰基、及 (8) 經基. 中選擇之基取代之低級烷基， (C)可由 (1) 羧基、 (2) 低級烷氧基羰基、 (3) 低級烷氧基、. (4) 經基、 (5) 可由低級烷氧基羰基取代之胺基氧基、 (6) 低級烷氧基取代之低級烷氧基、 (7) 嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代之羰基、 (8) 經基娘咬基取代之幾基、 (9) 羥基低級烷基取代之派咬基幾基、 315990D01 20 1322806 (10)羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 ' (11)低級烷基哌嗪基取代之羰基、 * (12)可由（a)低級烧基、（b)低級烧氧基幾基、及（c) 低級烷醯基中選擇之基取代之胺基、 (13’)可由（a)低級烧基、（b)低級烧氧基低級烧基.、（c) 羥基低級烷基及（d)可由二低級烷基胺基取代之低級烷基 中選擇之基所取代之胺基甲醯基、及 (14)如式-0-NH-C(=NH)NH2 所示之基 ® 中選擇之基取代之低級烷氧基，或 (D)可由 (1)低級烷氧基、 .(2)輕基、 (3) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基、（c)低級烷氧 基低級烷基、（d)羥基低級烷基、（e)可由低級烷基取代之 胺基所取代之低級烷基、（f)芳基取代之低級烷基、及（g) φ °比啶基取代之低級烷基中 選擇之基取代之胺基、 (4) 嗎淋基、吡洛烧基、旅咬基或硫代嗎淋基、 (5) 經基派咬基、 (6) 羥基低級烷基取代之哌啶基、 (Ό羥基低級烷基取代之吡咯烷基、及 (8)低級烧基旅唤基 中選擇之基取代之羰基之化合物。 之X表或-CH= ; R1表氫原子、鹵素原子、低級烧基、 21 315990D01 1322806 低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基；環A表 - 含氮雜環基；環B表可取代之苯環或吡啶環；R3表氫原子 - 或低級烧基。 本發明中目的物之藥理上容許之鹽可舉如鹽酸、溴化 氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之鹽，或甲 酸、乙酸、丙酸、·草酸、丙二酸、琥站、反丁稀二酸、 順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱烷磺酸、 乙烷磺酸、P-曱苯磺酸、苯磺酸等有機酸之鹽，或天冬胺 • 酸、麩胺酸等酸性胺基酸等之鹽，或鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、 鋁等之金屬之鹽，或曱基胺、乙基胺、乙醇胺等有機鹼之 鹽.，’或離胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽等。 本發明中目的物亦可形成4級銨鹽，因此亦包含4級 銨鹽。 本發明中目的物亦包含分子内鹽、水合物、溶劑合物 或結晶多形物者等。 $ 本發明中目的物中包含雙鍵時，亦存在幾何異構物 (順式、反式），本發明中目的物包含羰基等不飽合鍵時， 亦存在互變之異構物，同時本發明中目的物中包含不對稱 碳時，亦存在光學異構物，因此本發明中目的物亦包含此 等異構物及其混合物。 本發明中目的物亦包含前述化合物之前驅藥物。前驅 藥物之例可舉如其胺基、羧基等官能基由一般使用之保護 基保護者。 化合物[Π ]與化合物[Π]之反應及化合物[Π’ ]與化 22 315990D01 1322806 合物[ΠΓ ]之反應，可在在催化劑、配位基及鹼存在、氮氣 下、適當之溶劑中進行。其消去基可使用鹵素原子、芳基 磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、全函素低級烷基磺醯氧基 等讀酸S旨殘基等。催化劑可使用均一系（homogene i ty)催化 劑’亦可使用非均一系確化劑，但在成本方面以可再回收 之非均一系催化劑較佳。均一系催化劑如乙酸鈀等，非均 一系催化劑如固定成固態之观族金屬化合物，其中尤以使 用非均一系催化劑之固定成固態之观族金屬化合物較佳。 固定成固態之ΥΠΙ族金屬化合物之固態可舉如碳或黏土礦 物’ Μ族金屬可舉如把、鎳，其中尤以把較佳。配位基可 舉如2, 2 -雙（二苯基膦）_ι，1’ _雙萘基、丨，雙（二苯基 膦）二茂鐵等二苯基膦化合物、三苯基膦化合物等。鹼可任 意使用無機驗、有機驗。有機驗之例可舉如使用三乙基胺、 Ν-曱基嗎啉、Ν-甲基吡嗪、四曱基胍、吡啶、：異丙土基乙 基胺、1’8-二吖二環[5·4.〇]十一碳_7_烯、u一二吖二環 [2. 2.0]辛料。無機社例可舉如可使用如碳酸絶、碳酸 鉀之碳酸金屬鹽’如魏粒磷酸金屬鹽，如氫氧化奸之 氫氧化金屬鹽’如第三丁醇納之醇驗金屬鹽，如乙酿鈉之 金屬鹽。其中以使用無機驗較佳。溶劑只要對反應 …妨。之非活性_即可，並無特別之限制，如甲苯、二 適於使用。使用溶劑中在混合第三丁醇 :=:^混合比例以對第三丁醇1之其他混合 W為転度較佳。本反應中使用之 對化合物[π]及化人物「π，·^ Λ 匕。物[π ]為0.001至0 量 315990D01 23 1322806 〇. 04至〇· 〇6當量更佳’ 〇4當量最佳；其使用配位基之 置’以對化合物[Π]及化合物[Π，]為0.002至0.2當量為 佳’或〇. 08至〇·16當量更佳，0.08當量最佳;其使用驗 之量，以對化合物[Π ]及化合物[Π ’]為1至2當量為佳 或1.4至2當量更佳，2當量最佳。本反應可在冷卻下至 加熱下，或更具體地可在〇至200〇C，或更好在1〇〇至〗 、C下進行。 40 化合物[Π ’ }為芳族環時，可舉如含6至24個環碳原 子之碳環式芳族環或含5至24個環碳原子之雜環芳族環， 其具體例可舉如苯環、萘環、吲哚環等。其取代基可舉如 院基、芳基、氰基、硝基、可受保護之胺基、烷氧基、 基、烧氧基羰基、曱醯基、羧基取代之芳基等。 式NR4R5之可取代之胺基可舉如可由 (1) 低級烷基、 (2) 每烧基、 (3) 羥基低級烷基、 (4) 低級烷基取代之1，3-二噁嗪基、 (5) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷醯基、（c)低級烷基取> 之胺基所取代之低級烷醯基、（d)低級烷氧基羰基中選擇」 基所取代之胺基所取代之低級烷基、 (6) 氰基取代之低級院基、 (7) 低級烷氧基羰基取代之低級烷基、 (8) 羧基取代之低級烷基、 (9) 可由低級烷基取代之胺基甲醯基所取代之低級烷基、 24 315990D01 1322806 (10)芳基取代之低級烧基、 ' (11)吡啶基取代之低級烷基、 - (12)低級烷氧基羰基、 (13) 二低級烷基胺基取代之低級烷醯基、 (14) 低級烷醯基、 (15) 嘲咬基、 (16) 嗎啉基取代之低級烷醯基、 (17) 低級烷基磺醯基、 • (I8)低級烷基取代之胺基甲醯基、 (19) 芳基取代之羰基、 (20) 低級烷氡基取代之低級烷醯基、 (21) 低級烷醯氧基取代之低級烷醯基、 (22) 羥基取代之芳基、及: (23) 羥基低級烷醯基 中選擇之基取代之胺基，含氮雜環基為含1個上氮原 φ 子之4至7員飽合或不飽合雜環基，其具體例可舉如咪唑 咬基（imidazolidingl)、°比哇咬基、旅咬基、派嘹基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、噁 唑烷基或1，3-二噁嗪基等。化合物[jv]與化合物[V]之反 應可在鹼存在下、適當之溶劑中進行。其中之消去基可使 用鹵素原子、芳基磺龜氧基、低級烧基續醯氧基、全函素： 低級烷基磺醯氧基等磺酸酯殘基等。鹼可使用如氫氧化鈉 之氫氧化鹼金屬’如碳酸鈉之碳酸鹼金屬，N，N -朵異丙 基乙基胺之有機胺’特別以使用強鹼性鹼，具體地如氫氧 25 315990D01 .匕^之氫氧化鹼金屬較佳。溶劑只要對反應無妨害之非活 '生=劑即可，並無特別之限制，如四氫㈣、二甲基亞硬、 曱苯與水之混合溶劑、乙酸乙醋與水之昆合溶劑，其中以 與水之混合溶劑較佳。混合之比例以對有機溶劑1之水為 3至4’特別财為4程度較佳。本反應中使用之驗量以對 化合物[IV]為2至10當量為佳，或3至5當量更值，4當 量琅隹。本反應可在低溫下，例如在〇至3〇它下進行為佳。 化合物[VI]、化合物[VT]、化合物[VI，"]及化合物[VI ”"]之接觸還灰反應可在催化劑存在、氫加壓下、適當之溶 劑中進行。催化劑以使用铑碳催化劑較佳。溶劑只要對反 應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限制，玎使用如 甲醇、乙醇、水。氫加壓條件以低加壓條件為宜，7炱30. atm 更佳，特別以7至8 atm下進行又更佳。其使用催化劑之 量以對化合物[VI]、[VI” ]、[V!，” ]及[W""]為 〇 〇1 至 〇_ 1 當重為佳’或0.015至0.03當量更佳，〇 〇15當量最佳。 本反應可在-20°C至加熱下，或更好在室溫至l2〇t：下進 行。化合物[vi]、[VI”]、[νι，"]&[νι”Ί之接觸還原反應 亦須pH控制，例如化合物[V!”]時以中性至鹼性條件為 佳，或弱鹼性條件更佳，pH7至8又更佳，化合物[VI""] 時以中性至酸性條件為佳，或弱酸性條件更佳，乙酸酸性 又更佳。 化合物[VH]之COOR°為羧基時，其低級烷基酯化以依 一般之方法進行為佳。例如可在適當之溶劑中、硫酸、亞 磺醯氯（thionyl ehloride)等酸性條件下進行低級烷醯基 315990D01 26 1322806 處理。. - 化合物[VII ]及化合物[VH，]之異構化反應’可在鹼存 - 在下、適當之溶劑中進行。鹼可使用如甲醇鈉、第三丁醇 鉀之醇鹼金屬鹽，六曱基二矽氨烷鈉、六甲基二矽氨烷鉀、 六甲基二矽氨烷鋰、二異丙基醯胺鋰之鹼金屬醯胺等。溶 劑只要對反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限 制’如一甲基乙酿胺、甲醇、乙醇等，及其他四氫D夫味、 二噁烷等醚類溶劑較佳。本反應中所使用鹼之量以對化合 • 物[观]及合物[VII’ ]為1至2當量為佳，或1.4至2奮量更 佳，2當量最佳。依場合亦可加入少量水使反應進行吏好。 本反應可在冷卻下至加熱下，例如在-2(TC至15(Tc下進 行’或0至80°C下更佳，室溫（〇至30。〇下又更佳。 .化合物[W’.]中之取代基為任何適於反應進行之基。 化合物[W’ ]中之羧酸衍生物可使用如酯、活性酯、酸齒化 物、腈、醯胺、硫醇酯等。 Φ 化合物[汉]及化合物[IX，]之氰化反應’可在催化 劑、鋅及配位基存在下，以氰化劑反應進行。其消去基可 使用鹵素原子、芳基磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、全鹵 素低級烷基磺醯氧基等磺酸酯殘基等。催化劑可使用均一 系催化劑，亦可使用非均一系催化劑，但在成本方面以可 再回收之非均一系催化劑較佳。均一系催化劑如乙酸鈀 等，非均一系催化劑如固定成固態之Μ族金屬化合物，其 中尤以使用非均一系催化劑之固定成固態之Μ族金屬化合 物較佳。固定成固態之Μ族金屬化合物之固態可舉如碳或 27 315990D01 υο 黏土礦物’ vm族金屬可舉如把、豸，其中尤以⑱較佳。配 位基可，如二苯基膦、L丨，-雙（二苯基膦）二茂鐵等麟類配 位基。氰化劑可舉如氰化鋅、氰化銅、氰化卸 、氰化鈉、 丙酮氰基料等m對反應無妨害之非活性溶劑即 可，並無特別之限制，如二甲基乙酿胺、二甲基甲酿胺、 N-甲基料㈣等。本反應巾所使肢催化劑之量以對化 合物[κ]及化合物[]χ’ ]為〇 〇〇1至〇」當量為佳，或〇 〇1 至0. 05 g昼更佳，〇. 〇5當量最佳；所使用配位基之量以對 化合物[K]及化合物[κ’]為〇. 〇〇4至〇·4當量為佳或 0.04至0.2當量更佳，〇· 2當量最佳；所使用鋅之量以對化 合物[1^]及化合物[Κ，]為0.1至1當量為佳，或〇_2至 〇.6當虿更佳，0.4當量最佳。本反應可在冷卻下至加熱 下，具體地例如在〇。〇至2〇〇ϊ下進行，或8〇至15〇1下 更佳。 本反應中’鋅亦可先經活化劑活化後再反應更佳。其 十使用之活化劑可舉如二演化乙m氯化三甲基 石夕炫之鹵化三低級院基石夕燒等。 又化合物[K ]之芳族環可舉如含6至24個環碳原 子之碳裱式芳族環或含5至24個環碳原子之雜環芳族環， 其具體例可舉如苯環、吡啶環、.萘環、吲哚環等。其取代 基可舉如燒基、芳基、氰基、破基、可受保護之胺基、烷 氧基、羧基、烷氧基羰基、甲醯基、羧基取代之芳基等。 化合物[X]與化合物[χΙ]之反應，可在ii化劑及鹼存 在下、適當之溶劑中進行。消去基可使用鹵素原子、芳基 315990D01 28 1322806 磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、全函素低級烷基磺醯氧基 - 等磺酸酯殘基等為宜。酯殘基可使用甲基、乙基等低級烷 . 基為宜。鹵化劑可使用如碘化鈉、溴化鈉之鹵化鹼金屬為 宜。驗可使用如碳酸鉀之碳酸驗金屬鹽為宜。溶劑只要對 反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限制，如可使 用丙酮為宜。本反應可在窒溫至加熱下，具體地例如在0 °(：至60°C下進行為佳。 又，本反應在相間移動催化劑及水存在下進行又更 • 佳。相間移動催化劑以使用如氯化四甲基銨為宜。 化合物[XII]或化合物[XII’ ]與化合物[X m ]之反 應，可在鹵化劑及驗存在、適當之溶劑中進行。其鹵化齋I 以使用如亞磺醯氯、草醯氯等為宜。鹼可使用如三乙基胺 之有機胺或吡啶、N-甲基嗎啉等為宜。溶劑只要對反應無 妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限制，如使用二氯甲 烷為宜。本反應可在室溫至加熱下，例如在0至70°C下進 I 行為佳。 Φ 本反應中，亦可先添加弱鹼暫形成化合物[XII]或化 合物[XII’ ]之鹽，之後再經鹵化劑處理形成酸鹵化物，繼 而在鹼存在下與化合物[X ΠΙ ]反應更佳。真中使用之弱鹼 可舉如N-曱基嗎啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍等，弱鹼之使 用量，以對化合物[XII]或化合物[XII’ ]為.1當量較佳。 化合物[XIV]之閉環反應，可在鹼存在下、適當之溶 劑中進行。驗可使用無機驗及有機驗之任一者，以有機驗 較佳。有機鹼之例可舉如使用三乙基胺' N-甲基嗎啉、N- 29 315990D01 1322806 甲基吡嗪、四曱基胍、吡啶、二異丙基乙基胺、二吖 二環[5. 4. 0]十一碳-7-烯、1，4-二吖二環[2. 2. 〇]辛烷等， -以使用如1，8-二吖二環[5. 4.0]十一碳一7-烯之有機胺，雙 .(三曱基矽烷基）醯胺鈉等有機強鹼較佳。無機鹼之例可舉 如使用如碳酸鈉、氫氧化鉀等為佳β溶劑只.要對反應無妨 害之非活性溶劑即可，並無特別之限制，如四氫呋喃為佳。 本反應中所使用鹼之量以對化合物[χιν]為〇〇5至22 當量為佳.，或1. 2至2. 2當量更佳，1. 2當量最佳、本反 鲁應可在室溫至加熱下，例如在0至丨⑽·^下進行，或〇至 7 0 C下更佳。 化合物[X v ]與化合物[堋]或其反應性衍生物之反 應，可在鹼存在下、適當之溶劑中進行。鹼可使用如吡啶、 二乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎琳、1，8_二。丫二環 [5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二吖二環[2.2·〇]辛烷之有機 '鹼。化合物[M]之反應性衍生物可使用如其相對之酸齒化 φ物。溶劑只要對反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別 之限制，如二氯甲烧、氣仿等齒化烴或四氫咬味較佳。本 反應可在冰冷下至加熱下，例如在15至託艺下進行。 本發明之化合物[H’]與化合物之反應，可以低 格之一段反應在芳族環上導入可取代之胺基或含氮雜環 基。 由本發明之化合物[IV]與化合物[v]之反應，可以 低價格之一段反應在含羧基之苯環上導入含氮雜環基。 本發明之化合物[VT]、化合物[vr”]及化合物[vr"] 315990D01 30 1322806 之接觸還原反應，可以低價格製成環己基之1位及4位上 含可由羧基取代之胺基或含氮雜環基之化合物。 本發明之化合物[VT ]之異構化反應，可在比較低溫 下，即在0至80°C，或更佳是在室溫（0至30°C)之下，以 低價格製成環己基之1位及4位上含可由羧基取代之化合 物之反式化合物。 本發明之化合物[IX’ ]之氰化反應，可以低價格之一 段反應在芳族環上導入氰基。 本發明之化合物[XII]或化合物[XIΓ ]與化合物[ΧΙΠ] 之反應中，可以預先添加弱驗以形成化合物[X π ]或化合物 [XI Γ ]之鹽，之後再經鹵化劑處理形成酸鹵化物，再與化合 物[ΧΠΙ]反應之反應，'即可高收率製成化合物[XII]或化合 物[XIΓ ]之酸鹵化物，因此高收率製成化合物[XIV]。 由本發明之化合物[XIV]之閉環反應，可以在較低溫 .下製成化合物[XV]。 本明細書中之一般定義中，「低級」之用語在無特別。 說明時，均指含碳原子數1至6之直鏈或支鏈碳鏈。 因此，「低級烷基」之例可舉如之甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三.丁基、戊基、異 戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、、己基、異己基、1-甲基戊基、2-曱基戊基、 3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1, 2-二曱基丁基、2, 2-二 曱基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 3-二甲基丁基、3, 3-二曱 基丁基、1_乙基丁基、2_乙基丁基、1,1,2 -三甲基丙基、 31 315990D01 1322806 1，2, 2-三甲基丙基、丨_乙基一丨一甲基丙基、 丙基等。其中以碳原子數i至4者較佳土，、乙基曱基 .基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二τ別疋甲基、乙 更佳。 一丁基、第三丁基 「低級院氧基」指上述低級烧基巾鍵. ， 基。其中以碳原子數1至4者較佳，特別是甲氧基之^ 基、丙氧基、異丙基、丁氧基、異丁氧美、 _ 第三丁氧基更佳。 ▲ —丁氧基、 基」為低級舰之綠中&⑽基^ 之基。其具體例如甲縣、乙醯基、丙酿基、丁醯基等。 「鹵素原子」指氟原子、氯原子、漠原子或峨原子。 其中以氟原子、氯原子、溴原子較佳。 「芳基」指苯基或萘基。其中以苯基較佳。 【實施方式】 以下即以實施例更詳細說明本發明，但本發明並不受 此些實施例限制。· 實施例1 於氮氣下將 Pd/C(125mg，0. 12mmol)及 2, 2,-雙（二苯 基膦）-1，Γ -雙萘基（146mg，0. 23mmol)懸浮於二甲苯（4mL) 及第三丁醇（lmL)之混合液中。再於該懸浮液中加入4一氯 苯曱酸曱酯（0. 5g，2· 93mmol)、2-吡咯炫酮（330mL， 4. 34mmol)及碳酸鉀（〇· 8g，5. 79mmol) ’ 再於 130°C 下加熱 回流。回流開始18小時後’再將反應液冷卻並過渡其中之 不溶物。濾液再加入濃鹽酸（1.4g)中和，以HPLC分析定量 32 315990D01 1322806 • 該製成之溶液中之生成物’確定其中生成4-(2-吡洛燒嗣 --卜基）苯甲酸曱酯（0. 62g，96. 7%)。 mp：120-121°C ' 實施例2 將4-胺基本曱酸（1 〇〇g，〇. 73mmol)懸浮於水（4〇〇此) 及甲苯(400mL)履’於冰冷下滴入30%氫氧化鈉水溶液 (97g，〇· 73mniol)。由pH確定完全成為鹼性後，保持於pH9 至12、溫度15至20°C範圍’於1小時中同時滴入氯化_4_ 春氮丁酸（1 〇3g，0. 73mmol)及30%氩氧化麵水溶液29〇g 2. 2fflm〇l)。 於室溫下擾拌1小時後，於冰冷下加入氫氧化納（ 2. 2mmol)。該反應液於3〇t以下加入濃鹽酸（370g)，並過 慮其中析出之結晶。製成之成該結晶經水洗後，於4〇。〇下 送風乾燥，結果可製成144g之4_(2-吡咯烷酮-1-基）苯甲. 酸（產率：96.0%，純度：98. 390。其純度是以HPLC測定求出。
赢 mp:246-247°C W 實施例3 於300mL之高壓爸中加入4-(2-吡咯烷酮-1-基）苯甲 酸（4. 0g，0. 0195mmol)、5%铑碳催化劑（6. 89g，1. 5%m〇i)、 甲醇（200mL)，再於氫氣壓9atm、室溫下攪拌24小時。（轉 換率>99%，順式：反式=75:25)。該反應液經濃縮至l〇〇mL， 經濃鹽酸（llg)調至PH2後，經氯仿（lOOmL)萃取3次。收 集有機層後經飽和食鹽水（l〇〇mL)洗淨、無水硫酸鎮乾燥後 減麗濃縮’經甲苯收集其中之結晶，於5(TC下送風乾燥一 33 315990D01 1322806 晚’即製成4-(2~n比咯烷酮-卜基）環己基羧酸（19.竑， • 93. 7%，順式：反式=65:35)。 - 實施例4 在缓酸4-(2-比哈烷酮基）環己基羧酸中加入乙醇 30mL(lGV/W)及濃硫酸Q.4g(；().2w/w)，加熱回流3. 5小時。 該反應液冷部至10 C ’加入碳酸氫鈉（粉末），待其停止發 泡後減壓蒸館去除其中之乙醇。殘留物中加入乙酸乙酯及 飽和食鹽水萃取，經硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶劑後，即製 鲁成4_(2一0比洛院剩、1〜基）環己基羧酸乙酯（oil, 2.把 102«。 實施例5 在4-(2-"比嘻燒鲷〜丨_基）環己基羧酸乙醋（5. 〇g，順式 及反式異構物之混合物，順式：反式=6卜39)中加入乙醇 (25· OmL，5V/W)及乙醇鈉（2 〇當量，〇. 0132m〇1)，於室溫下… 攪拌20小時。該反應液中加入水（5. 0mL，1V/W)，於室溫下 φ 攪拌2小時後減壓蒸餾去除其中之乙醇。殘留物中，加入2 當量之鹽酸使其成酸性，加入過量之結晶食鹽後，經二氯 T烷萃取。其萃取液經乾燥，在蒸餾去除溶劑後，.以甲苯 .收集其中之結晶，即製成2. 9g(順式：'反式=88:12,產 率：58%)之4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸。 實施例6 將3-溴-4-經基苯曱酸（50g, 〇· 23mmol)懸浮於二氯曱 虎中，於室溫下依序加入亞石黃酿氣（54. 8g, 0· 46πιο 1)及二曱 基甲醯胺（0.921^，0.〇115瓜1〇〇1)。該反應液經回流1小時 34 315990D01
iUO 後’減壓洛顧去除其中之溶齊卜以二氣甲烷（15〇mL)取代濃 縮一-人，即製成相對之酸氯化物。該製成之酸氯化物溶解 於二氣甲院（25〇mL) ’於冰冷下、不超過肌下滴入嗎琳 (100. 4g，1. 15m〇i)。攪挣2. 5小時後，減壓濃縮溶劑。濃 縮之殘留物中加入水（500mL)及二氣甲烷（1〇mL) 懸浮，經濃 鹽酸（96mL)調為pH=1至2。於冰冷下經攪捽、小時後，過 滤即知65. 74g之3-漠-4-經基苯甲酸（4_嗎琳基）酸胺之粗 結晶（99.99W。該粗結晶再於甲醇(329mL)回流下溫浸3〇 分鐘後緩慢放冷，再於冰冷中攪拌丨小時後，過濾其中析 出之結晶，即製成3-溴-4-羥基笨甲酸（4-嗎啉基）醯胺 (58. 14g，88. 4%) 〇
mp: 216-218〇C 實施例7 將3-溴-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺（286mg， lmmol)、氰化鋅（70mg，0. 6mmol)、l〇%pd/C(53mg， 0· 05mmol)、辞（36mg，0· 56mmol)、1，Γ -雙（二苯基膦）二茂 鐵（28mg，(J. 05mmol)懸浮於二甲基乙醯胺（2. 9mL)中之後， 減壓下脫氣以氮氣取代（x3次）之。該反應混合物加熱至 150至155C ’擾摔1小時。冷卻後，過遽其中之不溶物， 反應液經HPLC定量之結果，製成2〇3mg(87. 4%)之3-氰基 -4-羥基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺。 mp:238-240〇C 實施例8 將3-氰基-4-羥基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺（232mg， 35 315990D01 1322806 1. Ommol)、碘化鈉（150mg，1. Ommol)、碳酸鉀（415mg，
-3. Ommol)及乙酸氯（189mg，2. Ommol)懸浮於丙酮（12mL)中 - 之後，回流5小時。減壓下蒸餾去除其中之溶劑，使其分 離於水、乙酸乙酯中，以鹽酸調為pH=2至3。經分液後， 其水層再經乙酸乙酯萃取2次，合併後經飽和食鹽水洗诤。 有機層經硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮其中之溶劑，將其中析 出之粗結晶懸浮於甲醇-二乙醚中後過濾，即製成241mg (83%)之3-氰’基-4-羧基甲氧基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺。 φ mp: 205-206〇C 實施例9 將3-氰基-4-羧基曱氧基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺 (150mg，0· 517mmol)懸浮於曱苯（3mL)與氯仿/戊烯（3mL)中 之後，於室溫下依序加入亞磺醯氣(615mg，5 17丽〇1)、二 甲基曱醯胺（2滴）。該反應液於7〇°c下擾拌1小時後，減 壓下蒸餾去除其中之溶劑，即製成相對之酸氯化物。再將 φ該製成之酸氯化物溶於二氯曱烷（3mL)中，冰冷下滴入6- 胺基-3-氯0比啶（66mg，0. 517mmol)及三乙胺（〇. 15mL， 1.03mmol)之二氯甲烷（imL)懸浮液中。經搜拌i小時半 後，減壓濃縮溶劑。其濃縮之殘留物中加入水及丙酮懸浮， 過濾其中析出之結晶’即製成3-氰基-4-(5-氯吼啶-2-基
胺基羰基曱氧基）笨甲酸（4-嗎啉基）醯胺（wimg，68%)。 mp:165-167〇C 實施例10 於室溫下將3-氰基-4-(5-氣吡啶-.2-基胺基羰基曱氧 315990D01 36 1322806 基）苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺（10g)懸浮於四氫呋喃（50mL) • 中，滴入 1，8-二°丫二環[5. 4. 0]Ί —碳稀（4. 56g)後， - 於70°C下加熱攪拌2小時。在確定反應終止後，冷卻至室 溫，於30°C下滴入水（150mL)，室溫下攪拌30分鐘。過濾 其中析出之結晶，經水洗淨其結晶後，於50°C下乾燥，即 製成3-胺基-5-(嗎淋基-4-棊幾基）-N-(5 -氯°比咬-2-基） 苯并呋喃-2-曱醯胺（收量：7. 87g(78. 7«)。 mp：244-245〇C 鲁實施例11 於冰冷下將反式-4-(2-吡咯烷酮-：[-基）環己基.叛黢 (2. 37g)懸浮於氯仿（9mL)中，滴入亞磺醯氯（2. 〇〇g)後，於 l〇°C下攪拌15分鐘。經確定其中之原料消失後，減壓下蒸 餾反應液，即製成反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸 之酸氯化物。另外，於冰冷下將3_胺基_5_(嗎啉基_4—基 羰基）-N-(5-氯吼啶-2-基）苯并呋喃_2-甲醯胺（3.〇〇g)懸 _浮於吡啶（21mL)中，再將其滴入懸浮於氯仿（l〇mL)中之先 刖製成之反式-4-(2-吡咯烷酮基）環己基羧酸之酸氯化 物。於室溫下攪拌20小時，在確定反應終止後，在該反應 液中加入水’並經乙酸乙酯萃取。蒸餾該萃取液，經甲醇 結晶化，於50°C下送風乾燥，即製成反式_5 (嗎啉基_4一 基羰基）-3-[4-(2-酮基-吡咯烷_丨_基）環己基羰基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃_2_曱醯胺（收量：2. 74g (61. 6%)) p
mp:253-255〇C 37 315990001 1322806 實施例12 - 於室溫下將反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸 • (20. 0g)懸浮於二氯曱烷（100mL)中，滴入亞續醯氣（1〇. ig) 後，於室溫下攪拌30分鐘。經確定其中之原料消失後，減 壓下蒸館反應液，即製成反式各烧酮_1_基）環己 基羧酸之酸氯化物。另外，將3_胺基_5_(嗎啉基_4_基羰 基）-N-(5-氣吡啶-2-基）笨并呋喃_2_甲醯胺（2〇. 〇g)懸浮 於吡啶（140mL)中’再將其滴入懸浮於二氯甲烷（1〇〇mL)甲 # 之先前製成之反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸之酸 氯化物。於室溫下攪拌約1小時，在確定反應終止後，在 該反應液中加入水（2〇〇mL)，並使其分離。該萃取液經洗淨 後’減壓蒸餾該有機層，即製成反式_5_(嗎啉基_4_基羰 基）-3-[4-(2-酮基-吡咯烷―丨-基）環己基羰基胺基]_N_(5_ 氯吡啶-2-基）苯并呋喃—2-曱醯胺之濃縮殘留物。在該殘 留物加入80%含水乙醇（48mL)使其結晶，過濾其中之結晶 鲁後’即衣成濕反式嗎淋基-4-基幾基）-3-[4-(2-酮基-吼咯烧-1-基）環己基羰基胺基]_N_(5_氯吡啶_2_基）苯并 呋喃-2-曱醯胺之1水合物結晶。'該濕物再經8〇°c乾燥， 即氯成.反式_5 -(嗎琳基—4-基幾基）-·3_[4-(2-嗣基-*»比洛烧 -卜基）環己基羰基胺基]-Ν-(5-氯吡啶-2-基）苯并呋喃 -2-曱醯胺（無水物）（收量：3. 9g(65. 8%))。 mp: 253-255。。 IR (KBr, cm'1)： 1646,1306,1110 1 水和物：IR(KBr，cm—1) : 1646, 1303 38 315990D01 1322806 實施例13 - 於氮氣中，將鈀碳（125mg，0· 12mmol)及（±)-2, 2’-雙 -(二苯基膦）-1，Γ -聯二萘（146mg，0. 23mmol)懸浮於二甲苯 (4mL)及第三丁醇（lmL)混合液中。對懸浮液加入4-氯苯甲 酸甲醋（0. 5g, 2. 93mm〇l)、2-薄荷烯酮（436mg, 4. 40mmol) 及碳酸鉀（〇. 81g，5. 86mmol) ’於130°C下加熱回流。回流 開始後48小時，冷卻該反應液，過濾其中之不溶物。再以 HPLC分析定量製成之溶液中之生成物，可確定生成4-(2-• 吡咯烷-1-棊）苯甲酸甲酯（0.4〇g，59. 1%)。 mp: 118. 6°C 實施例14 (1) 將乙二酵早2 -亂乙鍵（l〇g，〇.〇8ιπο 1)加至30%之 過氧化氳水（22.8g，0.2mol)中，再加入鎢酸鈉2水合物 (0. 53g，1. 6mmol)及三辛基曱基硫酸錢（〇. 75g，1. 6mmol)， 於90°C下攪拌4小時。加入硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙 Φ 酯（50mL)萃取，合併其有機層後經洗淨、乾燥後濃縮之， 即製成9%之油狀殘留物。以二乙醚稀釋，過濾、其中之不溶 物後，加入碳酸氫納水溶液並使其分離。其水層經立乙_ 洗淨、經稀鹽酸調成酸性後以乙酸乙酯萃取。合併有機層 後乾燥、濃縮，即製成2. 14g(粗產物，19. 3%)之2-氯乙氧 基乙酸為油狀殘留物。 IR: ^=3410,1727,1123,1044^1 (2) 將2-乳乙氧基乙酸（1. 11·g，8ππη〇 1)溶於二氯曱燒 (22mL)中，於室溫下依序加入亞磺醯氯（117mL，16mm〇1) 315990D01 39 1322806 及二甲基曱酿胺（30/zL，0.4mmol)。室溫下攪拌2.5小時 後’加以濃縮，將其殘留物溶於二氯曱烷（22mL)中。於冰 冷下加入4-胺基笨甲酸乙醋（66img，4mmol)及吼咬（674“ L，8mmol)並攪拌一晚。該反應液經稀鹽酸洗淨、乾燥後濃 縮之，其殘留物經矽膠管柱層析，即製成54〇mg(23. 6%)之 4-(2-氯乙氧基乙醯胺基）苯曱酸乙酯。 (3) 將4-(2-氣乙氧基乙醯胺基）苯甲酸乙酯（42〇ing， 1.47minol)溶於四氫呋喃（42mL)中，於冰冷下加入氫化鈉 (56. 3mg，1.47mm〇l)。於〇°c下攪拌3. 5小時後，加入稀鹽 酸後濃縮，再將其殘留物溶於乙酸乙酯中，並以水洗淨。 水層經乙酸乙酯再萃取，合併後經乾燥。濃縮後殘留物經 二乙醚/己烷結晶化’即製成233mg(62. 1%)之4-(3-氧代嗎 啉基）笨曱酸乙酯。其母液經濃縮後經製備式TLC，即製 成35. lmg(9. 4%)之4-(3-氧代嗎琳基）苯曱酸乙醋。 IR: v =1706, 1664, 1606cm 1 MS:m/z=250[(M+l)+] (4) 將4-(3-氧代嗎琳基）笨甲酸乙酯（35. img， 0. 141mmol)與5%鍺碳催化劑（22mg，7. 05 “ m〇1)懸浮於乙 醇（3mL)中，於7、bar氫壓力、8rc下攪掉3小時。過濾其 中之催化劑，減壓濃縮後，即製成35. lmg(97. 6%)之4:(3'_ . 氧代嗎啉基）環己烷羧酸乙酯。 (5) 於冰冷下在4-(3-氧代嗎琳基）環己烧缓酸乙醋之 四氫吱喃（15G//L)溶液中，加人水（2 2mg，121mmQl)之四 氫呋喃（150 #L)溶液，再加入第三丁醇鉀（13· 5呢， 315990D01 40 1322806 •3 0· 121麵ol) ’並緩緩升溫後攪拌5. 5小時。.再加入稀鹽酸水 - 中和，分離於水（lmL)及乙酸乙酯（lmL)中。水層以乙酸乙酯 -(lmL)再萃取2次。合併該有機層、乾燥後再濃縮，即製成 結晶性殘留物12.5mg(產率91.2%)(反式/順式=>95/5(經 NMR確定值））。加入乙酸乙酯及己烷結晶化，即製成 • . 5. 6mg(40. 9%)之反式-4-(3-氧代嗎啉基）環己院叛蜂。
mp:200-201〇C 實施例15 • (1)於4-(2-吡咯烷酮-1-基）苯甲酸中加入甲醇 (1.(^，0.2?/1)及濃硫酸（1.〇巨，〇.21/1〇，加熱回流18小 時。經TLC確定反應終了後，反應液冷卻至丨〇t>c，以30% 之氫氧化鈉水溶液調為pH7. 2，減壓蒸餾去除其中之甲 醇。其殘留物中加入水並過濾其中之結晶，再以冷水（5〇mL) 洗淨。該結晶經5(TC送風乾燥，即製成4-(2-»比咯炫酮-1- 基）笨甲酸曱酯（4. 92g，0.0218mmol，92· 1%)。
▲ mp：120-121〇C (2)在1L之高壓蚤中加入4-(2-n比略燒納-i-基）苯曱酸 f 醋（21· 4g，0. 098mmol)、5%铑碳催化劑（6. 89g，1. 5%mol)、 甲醇（200mL)，於9atm氫壓力、室溫下攪拌24小時。該反 應液經冷卻後過濾其中之催化劑，並以甲醇洗淨。減壓濃 縮據液中之溶劑後，再加入甲苯並再度濃縮，即掣成 22.0运（1〇〇%.半結晶）之4-(2-。比洛烧酿1-1-基)環己炫缓酸 甲酯（順式：反式=67:33)之順式及反式異構物之混合物。 實施例16 315990D01 41 1322806 (1) 將4-(2_吡咯烷酮-1-基）苯甲酸（3g，〇. 015mmC)1) - 懸浮於乙醇（30mL)後，於室溫下滴入亞續醢氣（1. 〇7fflL， • 0. 015mmol)，加熱回流3小時。經TLC確定反應終了後， ’ 濃縮反應液即製成3. 63g(106%)之殘留物。該殘留物經正 己烷-乙酸乙酯混合液再結晶，即製成1. 54g(產率45. 2%) 之4-(2-°比洛炫酮-I-基）苯甲酸乙醋。
mp: 94-95〇C (2) 在小型之還原裝置中加入4-(2-吡咯烷酮-1_基） 鲁 苯曱酸乙酯（583mg，2. 5mmol)、5%錄碳催化劑（i78mg 1. 5%mol，56· 7%濕物）、乙醇（10mL)，於7atm氫壓力、室溫 下攪拌24小時。該反應液冷卻後過濾其中之催化劑，並以 乙醇洗淨。減壓濃縮濾液中之溶劑後，加入曱笨並再度濃 縮’即製成600mg(產率100%.低炫點結晶，順式：反式 =63:37)之4-(2-π比p各院酮^1-基）環己烧緩酸乙酯之順式 及反式異構物之混合物。
I 實施例17 W 在30OmL之高壓爸中加入4-(2-0比洛院_-卜基）苯甲 睃（20g，0. 097mmol)、5%铑碳催化劑（6· 89g，1. 5%m〇i) ' 甲 醇（200mL)，於9atm氫壓力、室溫下攪拌24小時。（轉換 率>99%，順式：反式=75:25)。該反應液經濃縮至1〇〇此，以 濃鹽酸（llg)調成PH2後，以氣仿（lOOmL)萃取3次。收集. 其有機層後經飽和食鹽水（l〇〇mL)洗淨、無水硫酸鎂乾燥後 .過濾其中之不溶物，減壓蒸餾去除其中之溶劑。加入甲苯 並過濾其中析出之結晶，於5(TC下送風乾燥一晚，即製成 31599OD01 42 1322806 4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸（19. 3g，93. 7%,順式：反 -式=65:35)。 • 實施例18 在300mL之高壓蒼中加入4-(2-«比嘻烧酮-1-基）苯曱 酸（4. Og，〇· 〇195mmol)、5%錄碳催化劑（2. 8g, 3. 0細〇1)、甲 醇（80mL)，於50atm氫氣塵力、室溫下擾拌5小時。（轉換 率>99%，順式：反式=50 ·· 50〉。該反應液經冷卻後，過濾、其中 之催化劑，並經曱醇洗淨。濾液經減壓濃縮後，再將製成 ❿之結晶冷卻後以曱醇洗淨，即製成4-(2-吡咯烷酮-1-基） 環己基羧酸之順式及反式異構物之混合物（3. 4g，82. 5 %， 順式：反式=79:21)。之後，加熱溶解3. 0g之上述產物於 15mL曱醇中，將冷卻後製成之結晶以冷曱醇洗淨，即製成 順式-4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸（700mg，>99% de)。以X光結晶構造解析測定該順式-4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸之立體構造。 • mp: 188〇C 實施例19 U)於4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸（3. 0g， 0. 014mmol)中加入30mL(10V/W)之甲醇及〇.3g之濃硫酸 (0. 1W/W)，加熱回流18小時。經以HPLC確定反應終止後， 反應液冷卻至。再加入碳酸氫鈉（粉末），待其停止發 泡後減壓蒸餾去除其t之曱醇。殘留物中再加入乙酸乙酯 及飽和食鹽水萃取後’再經硫酸鎂處理，經減壓濃縮後， 以己烷收集結晶。該結晶再經50°C送風乾燥，即製成4-(2- 43 315990D01 1322806 吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸甲酯（2. 78g，86 9%)。 - (2)於4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸甲酯（1. 〇g， .〇.〇〇44mol順式及反式異構物之混合物，順式：反式=72··28) 中加入甲醇（5.0mL，5V/W)與甲醇鈉(28% in Me〇H，2.57g)， 加熱回流3小時。該反應液冷啣至室溫，加入水（0.5niL) 後於室溫下攪拌30分鐘。再以濃鹽酸調為ρΗ=ι至2後， 減壓蒸餾去除曱醇，殘留物中加人水並過渡其結晶，再以 冷水（20mL·)洗淨。該結晶以5〇°c送風乾燥，即得900呢 Φ (〇.⑽425mol，95. 6%，順式：反式= 12:88)之粗結晶。該粗結 晶加熱溶解於6mL之水及lmL之甲醇中，經冷卻後過濾其 中之結晶，即製成反式-4-(2-吡略烷酮-1—基）環己基羧酸 (625mg，>99%de)。 IR: y =2935, 1716, 1633 cm'1 (3)將4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸甲酯（1. 4g, 0. 0062mol,順式：反式=1:2)溶於二曱基乙醯胺中，於室溫 Φ 下加入六曱基二矽氨烷鈉（1. 〇M in四氫呋喃，7. 5mL)並授 拌1小時。該反應液中加入水（1.4mL)，於室溫下授拌1〇 分鐘後’以HPLC定量反應液，製成反式-4-(2-°比洛院酮-1- 基）環己基羧酸（1· 37g, 0. 0065mol，順式：反式=2: 98， 103%) 〇 實施例20 (1)於4-(2-°比咯炫酮-1-基）環己基缓酸（2. 〇g， 0. 0095mol)中加入30mL之乙醇（10V/W)及〇. 4g之濃硫酸 (0. 2W/W)，加熱回流3. 5小時後，以HPLC確定反應終了。 315990D01 1322806 該反應液冷卻至10°C，加入碳酸氫納（粉末），待其停止發 - 泡後減壓蒸鶴去除其中之乙醇。殘留物中再加入乙酸乙酯 - 及飽和食鹽水萃取後，經硫酸鎮處理，減壓濃縮後，即製 成4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸乙酯（〇i 1，2. 30g， 101.5%) 〇 (2)於4-(2-°比嘻烧酮-1-基）環己基緩酸乙酯i.〇g， 0. 0044mol，順式：反式=72:28)中加入乙醇（5. 〇mL，5V/W) 與乙醇鈉0. 90g，〇. 013mol)，於室溫下攪拌18小時。該反 # 應液經HPLC定量，製成反式-4-(2-吡嘻烧酮〜1-基）環己基 羧酸（746mg，0. 〇〇35mol，80· 5%)。 實施例21 ' (1) 於4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸（21.ig， 0.1〇111〇1，反式：順式=45:55)中加入乙醇（1〇5.51111，5¥/1)及 亞續酿氣（13. lg，〇. 1 lmol) ’加熱回流1小時。反應液冷卻 至室溫’並減壓蒸顧’殘留物中再加入水’以氯仿萃取。 鲁水層經氯仿再萃取，與有機層合併後依序經飽和碳酸氫納 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，經硫酸鎂乾燥，即製成4_(2_ °比咯院基）環己基羧酸乙酯溶液。再經硫酸鎮過遽並 分離其溶液，取其1/4於次一步驟中使用。 (2) 將上述中之4-(2-°比备娱•酮-1-基）環己基竣酸乙 醋溶液減壓縮，加入四氫呋喃（18mL)及水（900mg，〇· 〇5m〇i) 之溶液’於室溫下滴入第三丁醇鉀（5. 6g，0.05m〇1)之四氫 呋喃懸浮液（18mL)中。30分鐘後確定4-(2-呪嘻烧嗣 基）環己基缓酸乙酯乙消失（反應中之組成比為反式：順式 315990D01 45 1322806 =93:7)，於該反應液中加入水，以鹽酸中和，減壓蒸德四 - 氫呋喃。於濃縮之殘留物中加入食鹽再以二氯甲烷萃取。 - 有機層經飽和食鹽水洗淨、硫酸鎮乾燥後，將減壓蒸館後 所得之固體浸於甲苯中，經過濾後送風乾燥，即製成反式 -4-(2-吼咯烷酮-1-基）環己基羧酸（4. 31g，產率82. 0%，為 由（1)之產率反式：順式=97. 4:2. 6)。 .實施例22 (1) 於1L之高壓爸中加入4-胺基苯甲酸乙酯（33. Og， • 0. 20mol)、5% 銼碳催化劑（16g，1. 5%mol)、乙醇（330mL)、 乙酸（16mL)，再於80°C、氫氣壓7atm下攪拌20小時。該 反應液經冷卻後，過濾其中之催化劑，經曱醇（llOmL)洗 淨。濾液經減壓濃縮，即製成4-胺基環己烷羧酸乙酯之順 式及反式異構物之混合物。 (2) 將（1)中製成之4-胺基環己烷羧酸乙酯之殘留物 (淨重 33g，（0· 2mol))溶於甲苯（165mL)、水（165mL)中，再 A 加入碳酸鈉（31. 8g，0. 3mol)。於10°C、30分鐘下濟入苯甲 氧基羰基氯（34. lg，0. 2mol)，再加水溶解鹽並分液之。水 層以乙酸乙酯再萃取，合併該有機層後經硫酸鎂乾燥、濃 縮，即製成油狀物之4-苯曱氧基羰基胺基環己烷羧酸乙酯 (60. 17g，產率 Θ8. 5%) 〇 IR: ^ =3346, 1710cm-1 MS:m/z=306[(M+l)+] (3) 於冰冷下在四氫呋喃（lllmL)中加入第三丁醇鉀 (11. 22g，0. 103mol)，再於10°C以下於其中滴入溶於四氫 46 315990D01 1322806 °夫喃（32mL)中之4-苯曱氧基羰基胺基環己烧缓酸乙酯 ~ (15. 79g，0. 0517mol)。於 5°C 下、40 分鐘中滴入水（1. 8g， • 0. 103mol)之四氫呋喃（79mL)溶液。2小時後，再加入1〇〇% 鹽酸（35mL)中和之，並濃縮四氫π夫喃。殘留物中加入乙酸 乙酯（lOOmL)、四氫呋喃（30mL)、1〇%鹽酸（2mL)及水 (80mL)，加熱至50°C並分藏。水層以乙酸乙酯（g〇mL)再萃 取，合併有機層後經硫酸鎂乾燥、濃縮（反式：順式. =86:14)。殘留物中加入異丙醇（32mL)及異丙驗（128mL)使 _ 結晶析出’·過濾、乾燥後即製成7. 31g(52. 7%)之反式_4_ 苯甲氧基羰基胺基環己烷羧酸（反式：順式=99. 9: 0. 1)。 IR: ^ =3306, 1684, 1541cm'1 MS:m/z=278[(M+l)+] 實施例23 (1) 於300mL之高壓釜中加入4-第三丁氧基羰基胺基 苯甲酸乙酯（33. 0g，0· 20mol)、5%錄碳催化劑（16g, φ 1. 5%mol)、乙醇（50mL)、乙酸（16mL)，再於 80t、氫氣壓 lOatm下攪拌5小時。該反應液經冷卻後，過濾其中之催 化劑’經乙醇（20mL)洗淨，遽液經減壓濃縮，即製成4-第 三丁氧基羰基胺基環己烷羧酸乙酯之順式及反式異構物之 混》合物。 (2) 於冰冷下在四氫呋喃（4〇mL)中加入第三丁醇鉀 (4· 22g，37. 6mmol)，於l〇°C以下於其中滴入溶於四氫°夫喃 (16mL)中之第三丁氧基羰基胺基環己烷羧酸乙酯（5. 07g， 18. 8mmol)。於-lot：下、55 分鐘中滴入水（〇· 37. 6mmol) 47 315990D01 1322806 之四氫呋喃（66mL)溶液。緩緩升溫至室溫，經授拌22小時 後，加入10%鹽酸水溶液（14mL)中和之，並濃縮四氫吱鳴。 . 殘留物中加入二氯曱烷（50mL)、10%鹽酸（2mL)及水（50mL)， 並使其分液。水層以二氯甲烧（50mL)再萃取，合併有機層 後經硫酸鎮乾燥、濃縮（反式：順式=83:17)。殘留物中加入 乙酸乙S旨（2. 5mL)、異丙_(15mL)使結晶析出，過濾、乾燥 後即製成2. 94g(64· 3%)之反式-4-Boc胺基環己烷羧酸（反 式：順式=99· 9:0. 1)。母液經濃縮後加入乙酸乙酯（〇. 5mL)、 Φ 異丙鍵（l〇mL)使結晶析出，經過濾、、乾燥後即製成二次結 晶（18. 2%,反式：順式=40:60)。 IR: ^ =1683, 1516cm'1 MS:m/z=244[(M+l)+] 實施例24 將4-羥基苯曱酸（10g，0. 72mmol)懸浮於乙酸乙酯 (100mL, 10V/W)中，在室溫下滴入溴（11. 6g, 0: 〇72mol)。於 ^ 室溫下攪拌19小時後，再濃縮該反應液，即製成白色結晶 殘留物。於該殘留物中加入二氯甲烷，於室溫下依序加入 氣化亞硫醯（12. 9g，0.109mol)、二甲基甲醯胺（〇.26g， 0. 004mol)。該反應液經加熱回流1·5小時，減壓蒸餾去除 其中之溶劑，即製成其相對之酸氯化物。該製成之酸氯化 物溶於二氯曱烷（79mL，8V)中，冰冷下滴入20°C以下之嗎 啉（15. 8g，0· 181mol)。確定反應終止後，減屋濃縮溶劑， 於該濃縮殘留物中加入水（31mL, 3. 1V/W)，並減壓濃縮。確 定不會餾去有機溶劑下加入.甲醇（79mL，8V)懸浮，以1〇%鹽 48 315990D01 1322806 酸調整為pH=2。於冰冷下攪拌2小時，過濾其中析出之結 。 晶’以水氫洗結晶至其濾液之pH為中性，結晶於50°C、 - 減壓下乾燥，即製成16. 8g之3-溴-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉 基）醯胺。其產率為81. 3%(理論量：20. 72g)純度98. 7區域 %，含量 97. 5% 〇 mp:216--218〇C 實施例2 5 將3-溴-4-羥基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺（150g， 釀 0. 524mol)、氰化鋅（44. 23g, 0. 341mmol)、辞（〇. 90g， 14mmol)、5%鈀碳催化劑（44. 6g，0· 021mmol)懸浮於二甲基 乙酿胺（1500mL)中，通以氮氣35分鐘。之後，於氮氣下加 入二苯基膦（22. 0g，0. 〇84mmol)，加熱反應混合物至120 °C ’並攪拌4小時。冷卻至25。(：後再攪拌一晚，於室溫下 過濾其中之不溶物。再以二曱基乙醯胺IV (15 0 m L )洗淨活性 碳。其後之處理將前述溶液.5等分。溶劑蒸餾至二甲基乙 φ 酿胺剩餘2V。加入甲苯（180mL，6V)，繼之於30〇C以下滴入 濃鹽酸（0. 71w，21. 3g)，再於25。0下通入氮氣1小時。蒸 餾曱苯至氰化氫濃度達50ppm以下（20mmHg)。再加入水 (5. 4V，163mL)，之後於室溫下加入37%福馬林（17mL，2當 量）。經攪拌一晚後，以偵測器測定氣相中之氰化氫量已達 5ppm。再加入37%之福馬林（17mL，2當量），35°C下攪拌一 晚後，以偵測器測定氣相中之氰化氫量已達lppm以下。經 冰冷1小時後，過濾其中之結晶，並經水（6V，180mL)洗淨， 及5%碳酸氫鈉水溶液（IV，30mL)洗淨，又再以水（2V，60inL) 49 315990D01 1322806
洗淨（pH=7)。再將其濕物懸浮於丙酮（1 · 5V，45mL)中，回流 下攪拌〇. 5小時，緩緩放冷後於冰冷下在5°C攪拌1小時 - 後過濾。結晶經0. 5V之丙酮15mL洗淨，在錐形瓶中經乾 燥，即製成20. 06g之3-氰基-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯 胺，產率82· 4%(含量98. 1%)。 mp：238-240〇C 實施例26 將鋅粉（78mg，1. 2mmol)懸浮於二曱基乙醯胺（5. 7mL) 春 中於氮氣、室溫下加入溴（20#10. 4mmo 1)。授拌至溴之 顏色消失（15至2 5分鐘）後，加入3 _ >臭_ 4 _經基苯甲酸（4 - 嗎琳基）醯胺（572mg，2mniol)、氰化鋅（118mg，1. Ommol)、5% 鈀碳（170mg, 0. 08mmol)、三苯基膦（84mg，0. 32mmol)，重 覆減壓脫氣、導入氮氣5次。於内溫120°C下加熱1小時， 經HPLC確定其轉換率為99%。冷卻至25°C後過濾其中之不 溶物’即製成3-氰基-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺。經 鲁 HPLC測定其產量之結果為453mg(97.⑽）。 貫施例2 7 將3-氰基-4-羥基笨甲酸（4-嗎啉基）醯胺（i〇g， 43. lmmol)、蛾化納（3. 2g，21. 3mmol)、碳酸鉀（17. 9g， 129mmol) .、氯化四甲基銨（0. 47g，4. 29mmol)懸浮於丙酮 (125mL)、水（15mL)中，回流1小時。冷卻至3〇。〇，加入 6酸氯（8. lg，86. 2mmol)。回流5小時後，冷卻至30°C， 再依序加入碳酸卸（11· 9g, 86. 2mmol)、乙酸氯（8. lg， 86· 2mmol)。再回流3小時後冷卻至30°C，再次依序加入 50 315990D01 1322806
碳酸鉀（11. 9g，86. 2mmol)、乙酸氯（8. lg，86· 2mmol)。經回 -.流3小時後’加入水（i4〇mL，14V)，於4(TC以下加入濃鹽 酸（35mL，0.40mmol)。於20°C下攪拌1小時，過濾其中析 出之結晶。在錐形瓶中乾燥後’即製成Η. 6g之3-氰墓-4-幾基甲氧基笨甲酸（4-嗎啉基）醢胺（93. 〇%，含量96. 6%)。 mp:205-206°C 實施例28 . * , 將3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺 釀（lOg’O. 0345mol)懸浮於二氯甲烷（5〇mL)中，加入N-曱基 嗎啉（3· 79mL，0. 〇345mol)使其溶解。於冰冷下加入亞.磺醯 氣（2_ 8mL，0. 〇396mol)，於室溫下攪拌一晚。將2-胺基-5-氣0比<(4. 87g，0. 〇379mol)與吡啶（6. l〇mL，0. 0758mol)之 二氯曱烧（150mL)溶液冰冷，將其滴入該酸氯化物溶液中。 於室溫下攪拌30分鐘後’該反應液依序以1〇.%鹽酸、水、 飽和碳酸氫鈉水溶液、.水洗淨，經硫酸鎂乾燥後，蒸餾去 φ除其中之溶劑’即製成13. 3g(96W之3-氰基-4-(5-氣吡啶 —2-基胺基羰基甲氧基）笨甲酸（4_嗎啉基）醯胺。 實施例2Θ . 將3-氰基-4-羧基甲氧基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺 (l〇g，34. 5mmol)懸浮於二氣曱炫（5〇mL，5V)中’於室溫下依 序加入亞續醯氯（5mL·，8. 2g，68. 5mmol)、二甲基甲醯胺 (〇. 13mL，126mg，1. 72mmol)。該反應液於回流條件下授拌2 小時，製成酸氯化扣。該化合物於15°C以下、6小時中滴 入冰冷之2-胺基-5-氣η比咬（8. 8g，68. 5mmol)及η比咬 51 315990D01 1322806 (11. lmL，10. 9g，0. 14mol)之二氣曱烧溶液中。以HPLC確定 -其反應終了（約5分鐘）後，該反應液依序以10%鹽酸、水、 • 5%碳酸氫鈉水溶液、水（各5〇mL)洗淨後，經硫酸鎂乾燥。 製成之濾液於40-50°C之外浴下減壓濃縮。再對其加入四 氫呋喃（50mL)取代.濃縮，即製成殘留物3-氰基-4-(5-氯吡 啶-2-基胺基羰基曱氧基）苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺。 再將製成之3-氰基-4-(5-氯吡啶-2-基胺基羰基甲氧 基）苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺之濃縮殘留物懸浮於四氫呋喃 • (7〇乩，5¥/评）中，加入1，8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7_烯 (5. 7mL, 6. 3g，41. 4mmol)於7(TC下加熱約4小時。之後冷 卻至35°C ’於1. 5小時中滴入水（21〇mL，15V/W)後，於室 溫下攪拌30分鐘。過濾其中析出之結晶，以水及四氫咬喃 之混合溶劑（H2〇/THF=3/l，70mL，5V/W)洗淨後，5(TC下減壓 乾燥’即製成3-氰基-5-(嗎琳基-4-基羰基）-N-(5-氯0比咬 -2-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（1〇. 〇g,產率72. 1%，純度 • 100%) 〇(修正產率：76%) IR: v =3306, 1655, 1629, 1572, 1522, 1452, 1378cm-1 MS:m/z=401[(M+l)+] ^ 實施例30 將3-氰基-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺（i〇g， 43. Olmmol)、碳酸鉀（6. 55g，47. 3mmol)懸浮於二曱基甲醯胺 (30mL)中，於室溫下加入溴乙酸曱酯（4. 28mL，45. 3mmol)。 50°C下反應1小時後，加入1，8-二吖二環[5. 4. 〇]十一碳 -7-稀（6. 54g, 43. lmmol)並使其升溫至7〇°c。經擾拌一晚 315990D01 52 1322806 後，使其分離於10%鹽酸（33mL)、水（150mL)、乙酸乙酯 -(150mL)中。水層以乙酸乙酯（lOOmL)再萃取2次後，以碳 ' 酸氫鈉調整為pH=5後，水層以乙酸乙酯（lOOmL)再萃取5 次。合併其有機層後，以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水之混合 物洗淨。水層以乙酸乙醋（1 OOmL)再萃取2次。合併有機層 後，以硫酸鎮乾燥、濃縮。殘留物中加入乙酸乙酯（l〇mL) 與己烧（30mL)後，過濾其中析出之結晶。於錐形瓶中乾燥 後，即製成9· 74g(74. 2%)之3-胺基-5-(嗎啉基-4-基幾 • 基）-苯并呋喃-2-羧酸曱酯。、 IR: =1702, 1638, 1607cm"1 MS:m/z=218[(M+l)+] 實施例31 於冰冷下在300mL之4 口燒瓶中將反式-4-(2-吡哈烷 _-1-基）環己基叛酸（7_ 9g, 0. 037mol)懸浮於二氯曱烧 (50mL，5V/W)中，滴入亞磺醯氣（4. 9g, 0. 041mol)後，於 1〇 鲁至20°C下攪拌30分鐘。確定原料消失後，減壓蒸餾該反 應液，即製成反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸之酸 氣化物。另一方面，將3-胺基-5-(嗎啉基-4-基羰基）-N_ (5-氯0比啶-2-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（l〇g，〇· 〇25mol)懸 浮於二氣曱烷（50mL，5V/W)與吡啶（9. 9g，0. 125mol)中，於 10°C以下滴入懸浮於二氯甲烷（5〇虹，5V/W)令之反式ΙΟ-吡咯烷酮-1-基）環己基羧醪之酸氯化物。於同溫度下攪 拌25分鐘’確定反應終了後’於反應液中加入水（50mL, 5V/W)，並使其分液。有機層經10%鹽酸（lOOmL, 10V/W)洗 315990D01 53 1322806 淨後，過濾該有機層，濃縮該濾液。製成之濃縮殘留物中 - 加入乙醇（10mL，1V/W)取代濃縮，製成之濃縮殘留物中加入 -· 乙醇（96mL，9. 6V/W)及純水（24mL，2· 4V/W)，加熱回流下確 定其完全溶解。再於65°C以上加入純水（72mL, 7. 2V/W)， 並接入反式-5-(嗎琳-4-基幾基）-3-[ 4-(2-酮基-°比p各烧 -1-基）環己基幾基胺基卜N-(5-氯β比咬-2-基）-苯并吱喃 -2-曱醯胺之水合物。在確定其中析出結晶後，於2小時中 冷卻至30°C，再冷卻該析出結晶之溶液至10°C後，過濾其 # 中析出之結晶，以純水洗淨結晶至濾液的pH為7。析出之 結晶經40°C下送風乾燥，即製成14· 7g之反式-5-(嗎啉-4-基幾基）-3-[4-(2-_基-°比0各梭_1-基）環己基裁基胺 基]-N-(5-氯吡啶-2-基）-苯并呋喃τ2-甲醯胺之水合物。其 產率為96.4%(理論量：15.27g(以水合物計算））。 IR:j =3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462cm·1 由析出結晶之溶液中過濾之濕結晶，於80°C下減壓乾 鲁紐，即製成反式_5-(嗎淋-4-基幾基）-3-[4-(2-酮基比p各 院_基）環己基幾基胺基]-Ν-(5-氣π比咬-2-基）-苯并吱喘 -2-甲酿胺（I型無水物）。 IR: ^ =2857, 1703, 1670, 1644, 1577, 1541cm'1 MS:m/z=594[(M+l)+]
mp:253-255〇C 實施例32至42 對應之溴化合物如實施例26處理，即製成如下表中 之化合物。 54 315990D01 1322806
實施例 生成物 方法 產牽 物理常數等 3 2 0 a. A 82% 粉末 MS：m/z = 145 [NT] 3 3 D A 63% 粉末 MS：m/z = 105[(M+1)+] 3 4 NC—^^NH2 B 65% 粉末 MS：m/z = 119[(M+1)+] 3 5 IX) B 60% 粉末 MS：ra/z = 119[r] 3 6 0 a.. X C 98% 粉末 MS：m/z = 305[(M+1)+] 3 7 0 CN 5 D 92% 粉末 MS：ra/z = 153 [M+] 3 8 A 94% 粉末 MS：m/z = 171 [Π 3 9 NC—(\ \—C02Me A 97% 粉末 MS：m/z = 161OT 4 0 NC~~^》—OMe D 89% 粉末 MS：m/z = 133 [M+] 4 1 〈七~ CN D 93% 油状物 MS：m/z = 145 [M+] 4 2 c CN D 89% 粉末 MS：m/z = 159 [NT] 55 315990D01 1322806 方法 A:Br2(0. 2 當量），Zn(CN)2(0. 6 當量），Pd/C(4mol%)， -PPh3(0.16 當量），Zn(0.4 當量），80°C，4 至 5 小時 ，方法 B:Br2(0.4 當量），Zn(CN)2(0. 5 當量），Pd/C(8mol.%)， PPh3(0.32.當量），Zn(1.2 當量），125°C，4 小時 方法 C:Br2(0.4 當量），Zn(CN)2(1.0 當量），Pd/C(8mol%)， PPh3(0.32 當量），Zn(0.8 當量）,120°C，15 小時 方法 D:Bn(0.2 當量），Zn(CNM0.6 當量），Pd/C(4mol%)， PPh3(0. 16 當量），Ζη(0. 4 當量），115°C，2 至 8 小時. • 產業上可利用性 由本發明可有效地製成苯并呋喃衍生物或吡啶并呋 喃衍生物或其藥理上容許之鹽，此化合物可作為活性凝血 第X因子之抑制劑。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 - 56 315990D01

Claims (1)

1322806 9^8>]2W 第98106098號專利申請案 (98年8月24日） 七、申請專利範圍： 1. 一種式[vr]所示之化合物之製法， COOR01
〆\51
(式中之R111表氫原子；或：NR41R51表含氮雜環基） 係由如式[vr ]所示之化合物 COOR01
〆V1 (式中之fT表氫原子；式：NR4]R51表含氮雜環基） 在中性或弱鹼性之條件下，經低加壓接觸還原者。 2. —種式[νΤπ]所示之化合物之製法， COOR02
〆V2 (式中之R°2表低級烷基；式：NR42R52表含氮雜環基） 係由如式[V!"']所示之化合物在低加壓下經接觸還原 57 315990D01修正版 1322806 第98106098號專利申請案 (98年8月24日） 反應者
(式中之R°2表低級烷基；式：NR42R52表含氮雜環基）。 58 315990D0】修正版
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