JP2005247824A - ３−アシルアミノベンゾフラン−２−カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
３−アシルアミノベンゾフラン−２−カルボン酸誘導体の製法 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】 活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用なベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の効率的で優れた製造方法を提供する。
【解決手段】
一般式［ＩＶ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で示される化合物等を出発物質とする一般式［Ｉ］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表すＲ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。環Ａは、含窒素複素環式基を示す。環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を示す。Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を示す。）により表されるベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体またはそれらの薬理的に許容しうる塩の製法。
【選択図】 なし
【解決手段】
一般式［ＩＶ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で示される化合物等を出発物質とする一般式［Ｉ］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表すＲ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。環Ａは、含窒素複素環式基を示す。環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を示す。Ｒ３は水素原子もしくは低級アルキル基を示す。）により表されるベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体またはそれらの薬理的に許容しうる塩の製法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用なベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の製法に関する。
特許文献１及び特願２００３−８４８６５には、医薬、特に活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な一般式［Ｉ］：
（式中、Ｘは式：−Ｎ＝または式：−ＣＨ＝で示される基を示す。Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。環Ａは、含窒素複素環式基を示す。環Ｂは、置換されていてもよいベンゼン環もしくは置換されていてもよいピリジン環を示す。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を示す。）により表されるベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体またはそれらの薬理的に許容しうる塩及びその製法が開示されている。
しかしながら、これら特許文献及び特許出願に開示された製法は工程数が多いため、工程数の少ない工業的に有利な製法の開発が望まれていた。
本発明の目的は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な新規ベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の効率的で優れた製造方法を提供することにある。
本発明者らは、課題を解決するために鋭意研究した結果、工程数の少ない工業的に優れたベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の製法を見出し、発明を完成した。
本発明は、以下の通りである。
１．
（Ａ）
１）−ａ）一般式［ＩＩ］：
１．
（Ａ）
１）−ａ）一般式［ＩＩ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｘ1は脱離基を表す。）
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
（式中、環Ａは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物とを反応させるか、
１）−ｂ）一般式［ＩＶ］：
で示される化合物とを反応させるか、
１）−ｂ）一般式［ＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
（式中、基Ａ’は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、Ｘ2及びＸ3は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
２）得られる一般式［ＶＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を接触還元し、
３）得られる一般式［ＶＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物のCOOR0がカルボキシル基である場合は低級アルキルエステル化したのち異性化して一般式［ＶＩＩＩ］：
で示される化合物のCOOR0がカルボキシル基である場合は低級アルキルエステル化したのち異性化して一般式［ＶＩＩＩ］：
（式中、Ｒ00は水素原子もしくは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるトランス型化合物を得、一方、
（Ｂ）
１）一般式［ＩＸ］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、Ｘ4は脱離基を表す。）
で示される化合物をシアノ化し、
２）得られる一般式［Ｘ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式［ＸＩ］：
（式中、Ｒ７は水素原子またはエステル残基、Ｘ５は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
得られる一般式［ＸＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物のＲ７がエステル残基の場合は水素原子としたのち一般式［ＸＩＩＩ］：
（式中、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
３）得られる一般式［ＸＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を閉環させて一般式［ＸＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得、
（Ｃ）
化合物［ＸＶ］と化合物［ＶＩＩＩ］もしくはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］：
で示される化合物を得、
（Ｃ）
化合物［ＸＶ］と化合物［ＶＩＩＩ］もしくはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩の製法。
２．
一般式［ＩＩ’］：
（式中、環Ｃは置換されていてもよい芳香族環、Ｘ1は脱離基を表す。）
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ’］：
（式中、式：ＮＲ4Ｒ5は置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物とを固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物存在下に反応させることを特徴とする一般式［ＶＩ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
３．
一般式［ＩＶ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
（式中、基Ａ’は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、Ｘ2及びＸ3は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般式［ＶＩ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基、環Ａは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物の製法。
４．
一般式［ＶＩ’’］：
（式中、Ｒ0１は水素原子、式：ＮＲ4１Ｒ５１は置換されたアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物を、中性から弱塩基性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’］：
で示される化合物を、中性から弱塩基性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
５．
一般式［ＶＩＩ’］：
で示される化合物の製法。
５．
一般式［ＶＩＩ’］：
（式中、Ｒ6は置換基を表す。）
で示される化合物のカルボン酸誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物をアルカリ金属アルコキサイド又はアルカリ金属アミドの存在下異性化することを特徴とする一般式［ＶＩＩＩ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるトランス型化合物またはそのカルボン酸誘導体の製法。
６．
一般式［ＩＸ’］：
（式中、環Ｂ’は置換されていてもよい芳香族環、Ｘ4は脱離基を表す。）
で示される化合物を固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物存在下シアノ化することを特徴とする一般式［Ｘ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
７．
一般式［ＸＩＩ’］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を表す。）
で示される化合物と一般式［ＸＩＩＩ］：
（式中、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物との反応において、予め弱塩基を添加して一旦化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることを特徴とする一般式［ＸＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
８．一般式［ＸＩＶ］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物を閉環させることを特徴とする一般式［ＸＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
９．一般式［ＶＩ’’’］：
（式中、Ｒ0２は低級アルキル基、式：ＮＲ4２Ｒ５２は置換されたアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物を、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’］：
で示される化合物の製法。
９．一般式［ＶＩ’’’］：
で示される化合物を、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
１０．一般式［ＶＩ’’’’］：
（式中、Ｒ0３は低級アルキル基、式：ＮＲ4３Ｒ５３は非置換アミノ基を表す。）
で示される化合物を、中性から弱酸性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’’］：
で示される化合物の製法。
１０．一般式［ＶＩ’’’’］：
で示される化合物を、中性から弱酸性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
１１．パラジウム炭素触媒、配位子及び塩基存在下、窒素雰囲気下に実施することを特徴とする２．記載の製法。
１２．ｔ−ブチルアルコール混合溶媒中で実施することを特徴とする１１．記載の製法。
１３．０〜２００℃で実施することを特徴とする１２．記載の製法。
１４．ロジウム炭素触媒存在下で実施することを特徴とする４．記載の製法。
１５．０〜８０℃で実施することを特徴とする５．記載の製法。
１６．パラジウム炭素触媒、亜鉛及び配位子の存在下に実施することを特徴とする６．記載の製法。
１７．０〜２００℃で実施することを特徴とする１６．記載の製法。
１８．有機強塩基存在下で実施することを特徴とする８．記載の製法。
本発明製法の目的物の具体例としては、環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式：−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ
から独立して選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環であり、環Ａの含窒素複素環式基が、置換されていてもよい、式：
で示される化合物の製法。
１１．パラジウム炭素触媒、配位子及び塩基存在下、窒素雰囲気下に実施することを特徴とする２．記載の製法。
１２．ｔ−ブチルアルコール混合溶媒中で実施することを特徴とする１１．記載の製法。
１３．０〜２００℃で実施することを特徴とする１２．記載の製法。
１４．ロジウム炭素触媒存在下で実施することを特徴とする４．記載の製法。
１５．０〜８０℃で実施することを特徴とする５．記載の製法。
１６．パラジウム炭素触媒、亜鉛及び配位子の存在下に実施することを特徴とする６．記載の製法。
１７．０〜２００℃で実施することを特徴とする１６．記載の製法。
１８．有機強塩基存在下で実施することを特徴とする８．記載の製法。
本発明製法の目的物の具体例としては、環Ｂが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基及び式：−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ
から独立して選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環であり、環Ａの含窒素複素環式基が、置換されていてもよい、式：
から選ばれる基である化合物があげられる。
このうち、好ましい目的物としては、環Ａの含窒素複素環式基が、オキソ基で置換されていてもよい式：
このうち、好ましい目的物としては、環Ａの含窒素複素環式基が、オキソ基で置換されていてもよい式：
から選ばれる基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である化合物があげられる。
また、飽和異項環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の飽和複素環式基があげられるが、具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は１，３−ジオキサニルがあげられる。
さらに、式：
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Ｂの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Ｂの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
（１）低級アルキル基、
（２）低級アルコキシ低級アルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルカノイル基、
（５）低級アルコキシ低級アルカノイル基、
（６）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
（７）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（８）（ａ）低級アルキル基、及び（ｂ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
（９）低級アルコキシカルボニル基、
（１０）アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
（１１）低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
（１２）低級アルキルスルホニル基、及び
（１３）モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である化合物があげられる。
また、飽和異項環基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の飽和複素環式基があげられるが、具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は１，３−ジオキサニルがあげられる。
さらに、式：
が
であり、
環Ｂが
環Ｂが
または
であり、
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
である化合物があげられる。
Ｒ１がハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ｒ２が
Ａ）水素原子、
Ｂ）（１）低級アルコキシカルボニル基、
（２）カルボキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
（４）モルホリニル基置換カルボニル基、
（５）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（７）ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
（８）ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
Ｃ）（１）カルボキシル基、
（２）低級アルコキシカルボニル基、
（３）低級アルコキシ基、
（４）ヒドロキシル基、
（５）低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
（６）低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
（７）モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
（８）ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
（９）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
（１０）ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
（１１）低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
（１２）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシカルボニル基、及び（ｃ）低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（１３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、及び（ｄ）ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
（１４）式−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
Ｄ）（１）低級アルコキシ基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルコキシ基、（ｃ）低級アルコキシ低級アルキル基、（ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、（ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、（ｆ）アリール基で置換された低級アルキル基、及び（ｇ）ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
（４）モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
（５）ヒドロキシピペリジル基、
（６）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
（７）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
（８）低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
である化合物があげられる。
本発明製法の目的物としては、具体的には、トランス−５−ジメチルアミノカルボニル−３−［４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−３−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−３−（４−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
があげられる。
トランス−３−［４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−３−（４−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
があげられる。
本発明の目的物の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
本発明の目的物は４級アンモニウム塩とすることもでき、４級アンモニウム塩も包含される。
また、本発明の目的物は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
また、本発明の目的物に二重結合を有する場合は幾何異性体（シス体、トランス体）として存在し、本発明の目的物にカルボニルなどの不飽和結合を有する場合は互変異性体として存在し、さらに、本発明目的物に不斉炭素を有する場合は光学異性体として存在するが、本発明の目的物は、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。
また、本発明の目的物には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、アミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］との反応及び化合物［ＩＩ’］と化合物［ＩＩＩ’］との反応は、触媒、配位子及び塩基の存在下、窒素雰囲気下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。触媒としては、均一系の触媒でも、不均一系の触媒でも用いることができるが、コスト面からは回収が可能な不均一系の触媒が好ましい。均一系の触媒としては、酢酸パラジウム等が、不均一系の触媒としては、固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物があげられるが、とりわけ不均一系の触媒である固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物を用いるのが好ましい。固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物の固相としては、炭素や粘土鉱物があげられ、ＶＩＩＩ族金属としては、パラジウム、ニッケルがあげられるが、とりわけ、パラジウム炭素が好ましい。配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のジフェニルホスフィノ化合物、トリフェニルホスフィン等を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピラジン、テトラメチルグアニジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１，４―ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンなどを好適に用いることができる。また、無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き炭酸金属塩、リン酸カリウムの如きリン酸金属塩、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属、ナトリウムｔ−ブトキサイドの如きアルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウムの如き酢酸アルカリ金属を好適に用いることができる。このうち、無機塩基をより好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、トルエン、キシレン、メシチレンを好適に用いることができる。また溶媒として、ｔ−ブチルアルコールを混合することにより反応はより進行し、その混合割合としては、他の溶媒４に対してｔ−ブチルアルコール１程度が好ましい。本反応において、使用するパラジウム触媒の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して０．００１〜０．１当量、より好ましくは０．０４〜０．０６当量であり、最も好ましくは０．０４当量であり、使用する配位子の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して０．００２〜０．２当量、より好ましくは０．０８〜０．１６当量であり、最も好ましくは０．０８当量であり、使用する塩基の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して１〜２当量、より好ましくは１．４〜２当量であり、最も好ましくは２当量である。本反応は、冷却下〜加熱下、具体的には０〜２００℃、とりわけ１００〜１４０℃で好適に進行する。
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］との反応及び化合物［ＩＩ’］と化合物［ＩＩＩ’］との反応は、触媒、配位子及び塩基の存在下、窒素雰囲気下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。触媒としては、均一系の触媒でも、不均一系の触媒でも用いることができるが、コスト面からは回収が可能な不均一系の触媒が好ましい。均一系の触媒としては、酢酸パラジウム等が、不均一系の触媒としては、固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物があげられるが、とりわけ不均一系の触媒である固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物を用いるのが好ましい。固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物の固相としては、炭素や粘土鉱物があげられ、ＶＩＩＩ族金属としては、パラジウム、ニッケルがあげられるが、とりわけ、パラジウム炭素が好ましい。配位子としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のジフェニルホスフィノ化合物、トリフェニルホスフィン等を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピラジン、テトラメチルグアニジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１，４―ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンなどを好適に用いることができる。また、無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き炭酸金属塩、リン酸カリウムの如きリン酸金属塩、水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属、ナトリウムｔ−ブトキサイドの如きアルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウムの如き酢酸アルカリ金属を好適に用いることができる。このうち、無機塩基をより好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、トルエン、キシレン、メシチレンを好適に用いることができる。また溶媒として、ｔ−ブチルアルコールを混合することにより反応はより進行し、その混合割合としては、他の溶媒４に対してｔ−ブチルアルコール１程度が好ましい。本反応において、使用するパラジウム触媒の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して０．００１〜０．１当量、より好ましくは０．０４〜０．０６当量であり、最も好ましくは０．０４当量であり、使用する配位子の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して０．００２〜０．２当量、より好ましくは０．０８〜０．１６当量であり、最も好ましくは０．０８当量であり、使用する塩基の量は、化合物［ＩＩ］及び化合物［ＩＩ’］に対して１〜２当量、より好ましくは１．４〜２当量であり、最も好ましくは２当量である。本反応は、冷却下〜加熱下、具体的には０〜２００℃、とりわけ１００〜１４０℃で好適に進行する。
なお、化合物［ＩＩ’］の芳香族環としては、６〜２４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族環または５〜２４個の環炭素原子を有するヘテロ芳香族環があげられるが、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環、インドール環などがあげられる。またその置換基としては、アルキル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコシキカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基置換アリール基などがあげられる。
式：ＮＲ4Ｒ5の置換されていてもよいアミノ基の例としては、
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基があげられ、含窒素複素環式基としては、窒素原子を１つ以上含有する４〜７員の飽和又は不飽和複素環式基があげられ、具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は１，３−ジオキサニル等があげられる。
化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの如き有機アミンを好適に用いることができるが、特に塩基性の強い塩基、具体的には水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンと水の混合溶媒、酢酸エチルと水との混合溶媒を好適に用いることができるが、水との混合溶媒を用いることが好ましい。その混合割合としては、有機溶媒１に対して水３〜４、とりわけ、水４程度が好ましい。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＩＶ］に対して２〜１０当量、より好ましくは３〜５当量であり、最も好ましくは４当量である。本反応は、低温下、例えば、０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［ＶＩ］、化合物［ＶＩ’’］、化合物［ＶＩ’’’］および化合物［ＶＩ’’’’］の接触還元は、触媒の存在下、水素加圧下、適当な溶媒中で実施することができる。触媒としては、ロジウム炭素触媒を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、メタノール、エタノール、水を好適に用いることができる。水素加圧条件としては、低加圧条件下、より好ましくは７〜３０ａｔｍ、とりわけ好ましくは７〜８ａｔｍで進行する。使用する触媒の量は、化合物［ＶＩ］、［ＶＩ’’］、［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］に対して０．０１〜０．１当量、より好ましくは０．０１５〜０．０３当量であり、最も好ましくは０．０１５当量である。本反応は、−２０℃〜加熱下、好ましくは、室温〜１２０℃で好適に進行する。化合物［ＶＩ］、［ＶＩ’’］、［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］の接触還元は、ｐＨコントロールが必要な場合があり、例えば化合物［ＶＩ’’］の場合は中性から塩基性条件が好ましく、より好ましくは弱塩基性であり、最も好ましくはｐＨ７〜８であり、化合物［ＶＩ’’’’］の場合は中性から酸性条件が好ましく、より好ましくは弱酸性であり、最も好ましくは酢酸酸性である。
化合物［ＶＩＩ］のCOOR0がカルボキシル基である場合の低級アルキルエステル化は常法により実施することができる。例えば、適当な溶媒中、硫酸、塩化チオニルなどの酸性条件下低級アルカノールで処理することにより実施することができる。
化合物［ＶＩＩ］及び化合物［ＶＩＩ’］の異性化反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、ナトリウムメトキサイド、カリウムｔ―ブトキサイドの如きアルカリ金属アルコキサイド、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミドの如きアルカリ金属アミド等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどの他、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を好適に用いることができる。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＶＩＩ］及び化合物［ＶＩＩ’］に対して１〜２当量、より好ましくは１．４〜２当量であり、最も好ましくは２当量である。場合によっては水を少量添加することで反応が好適に進行する。本反応は、冷却下〜加熱下、例えば、−２０〜１５０℃で進行するが、好ましくは、０〜８０℃、より好ましくは室温（０〜３０℃）で好適に進行する。
（１）低級アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）ヒドロキシ低級アルキル基、
（４）低級アルキル基で置換された１，３−ジオキサニル基、
（５）（ａ）低級アルキル基、（ｂ）低級アルカノイル基、（ｃ）低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び（ｄ）低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
（６）シアノ基置換低級アルキル基、
（７）低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
（８）カルボキシル基置換低級アルキル基、
（９）低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
（１０）アリール基で置換された低級アルキル基、
（１１）ピリジル基置換低級アルキル基、
（１２）低級アルコキシカルボニル基、
（１３）ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
（１４）低級アルカノイル基、
（１５）ピリミジニル基、
（１６）モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
（１７）低級アルキルスルホニル基、
（１８）低級アルキル基置換カルバモイル基、
（１９）アリール基置換カルボニル基、
（２０）低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
（２１）低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
（２２）ヒドロキシ基置換アリール基、及び
（２３）ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基があげられ、含窒素複素環式基としては、窒素原子を１つ以上含有する４〜７員の飽和又は不飽和複素環式基があげられ、具体的には、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は１，３−ジオキサニル等があげられる。
化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウムの如き炭酸アルカリ金属、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの如き有機アミンを好適に用いることができるが、特に塩基性の強い塩基、具体的には水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属が好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、トルエンと水の混合溶媒、酢酸エチルと水との混合溶媒を好適に用いることができるが、水との混合溶媒を用いることが好ましい。その混合割合としては、有機溶媒１に対して水３〜４、とりわけ、水４程度が好ましい。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＩＶ］に対して２〜１０当量、より好ましくは３〜５当量であり、最も好ましくは４当量である。本反応は、低温下、例えば、０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［ＶＩ］、化合物［ＶＩ’’］、化合物［ＶＩ’’’］および化合物［ＶＩ’’’’］の接触還元は、触媒の存在下、水素加圧下、適当な溶媒中で実施することができる。触媒としては、ロジウム炭素触媒を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、メタノール、エタノール、水を好適に用いることができる。水素加圧条件としては、低加圧条件下、より好ましくは７〜３０ａｔｍ、とりわけ好ましくは７〜８ａｔｍで進行する。使用する触媒の量は、化合物［ＶＩ］、［ＶＩ’’］、［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］に対して０．０１〜０．１当量、より好ましくは０．０１５〜０．０３当量であり、最も好ましくは０．０１５当量である。本反応は、−２０℃〜加熱下、好ましくは、室温〜１２０℃で好適に進行する。化合物［ＶＩ］、［ＶＩ’’］、［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］の接触還元は、ｐＨコントロールが必要な場合があり、例えば化合物［ＶＩ’’］の場合は中性から塩基性条件が好ましく、より好ましくは弱塩基性であり、最も好ましくはｐＨ７〜８であり、化合物［ＶＩ’’’’］の場合は中性から酸性条件が好ましく、より好ましくは弱酸性であり、最も好ましくは酢酸酸性である。
化合物［ＶＩＩ］のCOOR0がカルボキシル基である場合の低級アルキルエステル化は常法により実施することができる。例えば、適当な溶媒中、硫酸、塩化チオニルなどの酸性条件下低級アルカノールで処理することにより実施することができる。
化合物［ＶＩＩ］及び化合物［ＶＩＩ’］の異性化反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、ナトリウムメトキサイド、カリウムｔ―ブトキサイドの如きアルカリ金属アルコキサイド、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミドの如きアルカリ金属アミド等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどの他、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒を好適に用いることができる。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＶＩＩ］及び化合物［ＶＩＩ’］に対して１〜２当量、より好ましくは１．４〜２当量であり、最も好ましくは２当量である。場合によっては水を少量添加することで反応が好適に進行する。本反応は、冷却下〜加熱下、例えば、−２０〜１５０℃で進行するが、好ましくは、０〜８０℃、より好ましくは室温（０〜３０℃）で好適に進行する。
なお、化合物［ＶＩＩ’］における置換基としては、いかなる基であっても好適に反応は進行する。また、化合物［ＶＩＩ’］のカルボン酸誘導体としては、エステル、活性化エステル、酸ハライド、ニトリル、アミド、チオールエステル等を用いることができる。
化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］のシアノ化反応は、触媒、亜鉛及び配位子の存在下、シアノ化剤で処理することにより実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。触媒としては、均一系の触媒でも、不均一系の触媒でも用いることができるが、コスト面からは回収が可能な不均一系の触媒が好ましい。均一系の触媒としては、酢酸パラジウム等が、不均一系の触媒としては、固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物があげられるが、とりわけ不均一系の触媒である固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物を用いるのが好ましい。固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物の固相としては、炭素や粘土鉱物があげられ、ＶＩＩＩ族金属としては、パラジウム、ニッケルがあげられるが、とりわけ、パラジウム炭素が好ましい。配位子としては、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のホスフィン系配位子を好適に用いることができる。シアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、アセトンシアノヒドリン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンを好適に用いることができる。本反応において、使用するパラジウム触媒の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．００１〜０．１当量、より好ましくは０．０１〜０．０５当量であり、最も好ましくは０．０５当量であり、使用する配位子の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．００４〜０．４当量、より好ましくは０．０４〜０．２当量であり、最も好ましくは０．２当量であり、使用する亜鉛の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．１〜１当量、より好ましくは０．２〜０．６当量であり、最も好ましくは０．４当量である。本反応は、冷却下〜加熱下、具体的には０〜２００℃、とりわけ、８０〜１５０℃で好適に進行する。
化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］のシアノ化反応は、触媒、亜鉛及び配位子の存在下、シアノ化剤で処理することにより実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。触媒としては、均一系の触媒でも、不均一系の触媒でも用いることができるが、コスト面からは回収が可能な不均一系の触媒が好ましい。均一系の触媒としては、酢酸パラジウム等が、不均一系の触媒としては、固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物があげられるが、とりわけ不均一系の触媒である固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物を用いるのが好ましい。固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物の固相としては、炭素や粘土鉱物があげられ、ＶＩＩＩ族金属としては、パラジウム、ニッケルがあげられるが、とりわけ、パラジウム炭素が好ましい。配位子としては、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等のホスフィン系配位子を好適に用いることができる。シアノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、アセトンシアノヒドリン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンを好適に用いることができる。本反応において、使用するパラジウム触媒の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．００１〜０．１当量、より好ましくは０．０１〜０．０５当量であり、最も好ましくは０．０５当量であり、使用する配位子の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．００４〜０．４当量、より好ましくは０．０４〜０．２当量であり、最も好ましくは０．２当量であり、使用する亜鉛の量は、化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＸ’］に対して０．１〜１当量、より好ましくは０．２〜０．６当量であり、最も好ましくは０．４当量である。本反応は、冷却下〜加熱下、具体的には０〜２００℃、とりわけ、８０〜１５０℃で好適に進行する。
本反応に際しては、亜鉛を予め活性化剤で活性化することによりさらに好適に進行する。このような活性化剤としては、ジブロモエタン、臭素、ヨウ素、トリメチルシリルクロリドの如きトリ低級アルキルシリルハライド等があげられる。
なお、化合物［ＩＸ’］の芳香族環としては、６〜２４個の環炭素原子を有する炭素環式芳香族環または５〜２４個の環炭素原子を有するヘテロ芳香族環があげられるが、具体的には、ベンゼン環、ピリジン環、ナフタレン環、インドール環などがあげられる。またその置換基としては、アルキル基、アリール基、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコシキカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基置換アリール基などがあげられる。
化合物［Ｘ］と化合物［ＸＩ］との反応は、ハロゲン化剤及び塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。エステル残基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を好適に用いることができる。ハロゲン化剤としては、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウムの如きハロゲン化アルカリ金属を好適に用いることができる。塩基としては、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトンを好適に用いることができる。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜６０℃で好適に進行する。
また、本反応においては、相間移動触媒及び水の存在下実施することにより、さらに好適に進行する。相間移動触媒としては、塩化テトラメチルアンモニウムを好適に用いることができる。
化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］と化合物［ＸＩＩＩ］との反応は、ハロゲン化剤及び塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル等を好適に用いることができる。塩基としては、トリエチルアミンの如き有機アミンや、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、塩化メチレンを好適に用いることができる。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜７０℃で好適に進行する。
本反応に際しては、弱塩基を予め添加して一旦化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後、ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き塩基の存在下化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることにより本反応はさらに好適に進行する。このような弱塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピラジン、テトラメチルグアニジン等があげられ、その使用する弱塩基の量は、化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］に対して１当量が望ましい。
化合物［ＸＩＶ］の閉環反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよいが、有機塩基が好ましい。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピラジン、テトラメチルグアニジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１，４―ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンなどを好適に用いることができ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの如き有機アミン、ビス（トリメチルシリル）ソジウムアミド等の有機強塩基をより好適に用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、テトラヒドロフランを好適に用いることができる。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＸＩＶ］に対して０．０５〜２．２当量、より好ましくは１．２〜２．２当量であり、最も好ましくは１．２当量である。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜１００℃で好適に進行するが、０〜７０℃がより好ましい。
化合物［ＸＶ］と化合物［ＶＩＩＩ］もしくはその反応性誘導体との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンの如き有機塩基を好適に用いることができる。化合物［ＶＩＩＩ］の反応性誘導体としては、対応する酸ハライドを好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭素やテトラヒドロフランを好適に用いることができる。本反応は、氷冷下〜加温下、例えば、１５〜２５℃で好適に進行する。
本発明の化合物［ＩＩ’］と化合物［ＩＩＩ’］との反応によれば、芳香族環上に、置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を、１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］との反応によれば、カルボキシル基を有するベンゼン環上に、含窒素複素環式基を、実質的に１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＶＩ’’］［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］の接触還元によれば、シクロヘキシル基の１位及び４位にカルボキシル基と置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を有する化合物を安価に製造することができる。
本発明の化合物［ＶＩＩ’］の異性化反応によれば、シクロヘキシル基の１位及び４位にカルボキシル基と置換基を有する化合物のトランス体を、比較的低温で、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは室温（０〜３０℃）で、安価に製造することができる。
本発明の化合物［ＩＸ’］のシアノ化反応によれば、芳香族環上にシアノ基を１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］と化合物［ＸＩＩＩ］との反応において、予め弱塩基を添加して一旦化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き化合物［ＸＩＩＩ］と反応させる反応によれば、化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の酸クロリドを収率よく調製でき、従って化合物［ＸＩＶ］も収率よく製造することができる。
本発明の化合物［ＸＩＶ］の閉環反応によれば、化合物［ＸＶ］を比較的低温で製造することができる
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
化合物［Ｘ］と化合物［ＸＩ］との反応は、ハロゲン化剤及び塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。脱離基としては、ハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、パーハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。エステル残基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基を好適に用いることができる。ハロゲン化剤としては、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウムの如きハロゲン化アルカリ金属を好適に用いることができる。塩基としては、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトンを好適に用いることができる。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜６０℃で好適に進行する。
また、本反応においては、相間移動触媒及び水の存在下実施することにより、さらに好適に進行する。相間移動触媒としては、塩化テトラメチルアンモニウムを好適に用いることができる。
化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］と化合物［ＸＩＩＩ］との反応は、ハロゲン化剤及び塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル等を好適に用いることができる。塩基としては、トリエチルアミンの如き有機アミンや、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、塩化メチレンを好適に用いることができる。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜７０℃で好適に進行する。
本反応に際しては、弱塩基を予め添加して一旦化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後、ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き塩基の存在下化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることにより本反応はさらに好適に進行する。このような弱塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピラジン、テトラメチルグアニジン等があげられ、その使用する弱塩基の量は、化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］に対して１当量が望ましい。
化合物［ＸＩＶ］の閉環反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよいが、有機塩基が好ましい。有機塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピラジン、テトラメチルグアニジン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１，４―ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンなどを好適に用いることができ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの如き有機アミン、ビス（トリメチルシリル）ソジウムアミド等の有機強塩基をより好適に用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、テトラヒドロフランを好適に用いることができる。本反応において、使用する塩基の量は、化合物［ＸＩＶ］に対して０．０５〜２．２当量、より好ましくは１．２〜２．２当量であり、最も好ましくは１．２当量である。本反応は、室温〜加温下、例えば、０〜１００℃で好適に進行するが、０〜７０℃がより好ましい。
化合物［ＸＶ］と化合物［ＶＩＩＩ］もしくはその反応性誘導体との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタンの如き有機塩基を好適に用いることができる。化合物［ＶＩＩＩ］の反応性誘導体としては、対応する酸ハライドを好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭素やテトラヒドロフランを好適に用いることができる。本反応は、氷冷下〜加温下、例えば、１５〜２５℃で好適に進行する。
本発明の化合物［ＩＩ’］と化合物［ＩＩＩ’］との反応によれば、芳香族環上に、置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を、１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＩＶ］と化合物［Ｖ］との反応によれば、カルボキシル基を有するベンゼン環上に、含窒素複素環式基を、実質的に１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＶＩ’’］［ＶＩ’’’］及び［ＶＩ’’’’］の接触還元によれば、シクロヘキシル基の１位及び４位にカルボキシル基と置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を有する化合物を安価に製造することができる。
本発明の化合物［ＶＩＩ’］の異性化反応によれば、シクロヘキシル基の１位及び４位にカルボキシル基と置換基を有する化合物のトランス体を、比較的低温で、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは室温（０〜３０℃）で、安価に製造することができる。
本発明の化合物［ＩＸ’］のシアノ化反応によれば、芳香族環上にシアノ基を１段階で安価に導入することができる。
本発明の化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］と化合物［ＸＩＩＩ］との反応において、予め弱塩基を添加して一旦化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き化合物［ＸＩＩＩ］と反応させる反応によれば、化合物［ＸＩＩ］又は化合物［ＸＩＩ’］の酸クロリドを収率よく調製でき、従って化合物［ＸＩＶ］も収率よく製造することができる。
本発明の化合物［ＸＩＶ］の閉環反応によれば、化合物［ＸＶ］を比較的低温で製造することができる
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数１乃至４のものが好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが特に好ましい。
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数１乃至４のものが好ましく、メトキシ、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が特に好ましい。
「低級アルカノイル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いてできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
「アリール基」としては、フェニル基又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基が挙げられる。
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１
Pd/C (125 mg, 0.12 mmol)および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル (146 mg, 0.23 mmol)を窒素気流下、キシレン (4 mL)およびｔ−ブチルアルコール (1 mL) 混液に懸濁した。懸濁液に対し、４−クロロ安息香酸メチル (0.5 g, 2.93 mmol)、２−ピロリドン（330 mL, 4.34 mmol）および炭酸カリウム (0.8 g, 5.79 mmol)を添加し、130 ℃にて加熱還流した。還流開始より18 時間後、反応液を冷却し、不溶物をろ過した。ろ液に濃塩酸 (1.4 g)を添加して中和し、得られた溶液を用いてHPLC分析より生成物の定量を行ったところ、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(0.62 g, 96.7%)の生成を確認した。
mp 120-121℃.
実施例２
４−アミノ安息香酸（100 g, 0.73 mol）を水 (400 mL)およびトルエン (200 mL)に懸濁後、氷冷下30% 水酸化ナトリウム水溶液 (97 g, 0.73 mol)を滴下した。pHが十分に塩基性となったことを確認し、4-クロロ酪酸クロリド (103 g, 0.73 mol)および30%水酸化ナトリウム水溶液 (290 g, 2.2 mol)を、pHを9-12、温度を15-20℃の範囲に保ちつつ1時間かけて同時に滴下した。1時間室温にて攪拌後、氷冷下水酸化ナトリウム (88 g, 2.2 mol)を添加した。反応液に濃塩酸 (370 g)を30℃以下にて添加し、析出晶をろ取した。得られた結晶を水洗した後、40℃にて送風乾燥した結果、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸を144 g (96.0%yd, 98.3%purity)得た。ただし、純度はHPLC分析により求めた。
mp 246-247℃.
実施例３
300mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸 (4.0g, 0.0195mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200mL)を加え、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。（変換率 >99%, cis:trans=75:25）。反応液を１００mlまで濃縮し、濃塩酸(11g)でｐH２としたのち、クロロホルム(100mL)で３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水(100mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、結晶をトルエンで集めて、50℃で終夜送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（19.3 g, 93.7%, cis:trans=65:35）。
Pd/C (125 mg, 0.12 mmol)および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル (146 mg, 0.23 mmol)を窒素気流下、キシレン (4 mL)およびｔ−ブチルアルコール (1 mL) 混液に懸濁した。懸濁液に対し、４−クロロ安息香酸メチル (0.5 g, 2.93 mmol)、２−ピロリドン（330 mL, 4.34 mmol）および炭酸カリウム (0.8 g, 5.79 mmol)を添加し、130 ℃にて加熱還流した。還流開始より18 時間後、反応液を冷却し、不溶物をろ過した。ろ液に濃塩酸 (1.4 g)を添加して中和し、得られた溶液を用いてHPLC分析より生成物の定量を行ったところ、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(0.62 g, 96.7%)の生成を確認した。
mp 120-121℃.
実施例２
４−アミノ安息香酸（100 g, 0.73 mol）を水 (400 mL)およびトルエン (200 mL)に懸濁後、氷冷下30% 水酸化ナトリウム水溶液 (97 g, 0.73 mol)を滴下した。pHが十分に塩基性となったことを確認し、4-クロロ酪酸クロリド (103 g, 0.73 mol)および30%水酸化ナトリウム水溶液 (290 g, 2.2 mol)を、pHを9-12、温度を15-20℃の範囲に保ちつつ1時間かけて同時に滴下した。1時間室温にて攪拌後、氷冷下水酸化ナトリウム (88 g, 2.2 mol)を添加した。反応液に濃塩酸 (370 g)を30℃以下にて添加し、析出晶をろ取した。得られた結晶を水洗した後、40℃にて送風乾燥した結果、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸を144 g (96.0%yd, 98.3%purity)得た。ただし、純度はHPLC分析により求めた。
mp 246-247℃.
実施例３
300mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸 (4.0g, 0.0195mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200mL)を加え、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。（変換率 >99%, cis:trans=75:25）。反応液を１００mlまで濃縮し、濃塩酸(11g)でｐH２としたのち、クロロホルム(100mL)で３回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水(100mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、結晶をトルエンで集めて、50℃で終夜送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（19.3 g, 93.7%, cis:trans=65:35）。
実施例４
４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸にエタノール30mL (10V/W)と濃硫酸0.4g (0.2W/W)を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を10℃に冷却し、重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、エタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩を加えて抽出後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮により４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル (oil, 2.3g, 102%)を得た。
４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸にエタノール30mL (10V/W)と濃硫酸0.4g (0.2W/W)を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を10℃に冷却し、重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、エタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩を加えて抽出後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮により４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル (oil, 2.3g, 102%)を得た。
実施例５
４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル（5.0g, シスとトランスの異性体混合物、cis:trans=61:39）にエタノール(25.0mL , 5V/W)とナトリウムエトキサイド(2.0equiv. 0.0132mol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水(5.0mL , 1V/W)を加え、2時間室温で撹拌後エタノールを減圧留去した。残渣に２規定の塩酸を加え酸性とし、過剰量の結晶の食塩を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒留去後得られた結晶をトルエンで集め、２.９ｇ（トランス：シス＝88：12、収率５８％）の４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た。
４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル（5.0g, シスとトランスの異性体混合物、cis:trans=61:39）にエタノール(25.0mL , 5V/W)とナトリウムエトキサイド(2.0equiv. 0.0132mol)を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水(5.0mL , 1V/W)を加え、2時間室温で撹拌後エタノールを減圧留去した。残渣に２規定の塩酸を加え酸性とし、過剰量の結晶の食塩を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒留去後得られた結晶をトルエンで集め、２.９ｇ（トランス：シス＝88：12、収率５８％）の４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た。
実施例６
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（50 g, 0.23 mmol)を塩化メチレンに懸濁し、塩化チオニル (54.8 g, 0.46 mol)及びジメチルホルムアミド (0.92 mL, 0.0115 mol）を順次室温下加えた。反応液を一時間還流させた後、溶媒を減圧下留去した。塩化メチレン（150 mL)で一回置換濃縮し、対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（250 mL)に溶解し、氷冷下、モルホリン (100.4 g, 1.15 mol)を15℃を越えないように滴下した。2時間半攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（500 mL)と塩化メチレン（10 mL）を加えて懸濁し、濃塩酸 (96 mL)でｐH = 1〜2にした。氷冷下、一時間攪拌した後、濾取して３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドの粗結晶を65.74 g (99.9%)得た。粗結晶をメタノール（329 mL)で還流下30分温浸した後に徐冷し、氷冷下1時間攪拌した後、析出晶を濾取し、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（58.14 g, 88.4%）を得た。
mp 216-218℃.
実施例７
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（286 mg, 1 mmol)、シアン化亜鉛 (70 mg, 0.6 mmol), 10% Pd/C (53 mg, 0.05 mmol), 亜鉛 (36 mg, 0.56 mmol), 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (28 mg, 0.05 mmol)をジメチルアセトアミド (2.9 mL)に懸濁後、減圧下脱気し、窒素置換した（ｘ３回）。反応混合物を150〜155℃に加熱し、1時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ過し、反応液をHPLCにて定量した結果、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを203 mg (87.4%)得た。
mp 238-240℃.
実施例８
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（232 mg, 1.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム (150 mg, 1.0 mmol)、炭酸カリウム (415 mg, 3.0 mmol)及びクロロ酢酸 (189 mg, 2.0 mmol)をアセトン（12 mL)に懸濁し、5時間還流させた。減圧下、溶媒を留去して、水、酢酸エチルに分配し、塩酸でｐH=2〜3に調整した。分液後、水層を酢酸エチルで二回再抽出し、合わせて飽和食塩水洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下濃縮し、析出した粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルで懸濁して濾取し、３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを241 mg (83%)得た。
mp 205-206℃.
実施例９
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（150 mg, 0.517 mmol)をトルエン（3 mL)とクロロホルム/アミレン (3 mL)に懸濁し、塩化チオニル (615 mg, 5.17 mmol)、ジメチルホルムアミド (2 drops）を順次室温下加えた。反応液を70℃で一時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（3 mL)に溶解し、氷冷下、６−アミノ-3-クロロピリジン（66 mg, 0.517 mmol)およびトリエチルアミン（0.15 ml, 1.03 mmol)の塩化メチレン (1 mL）懸濁液を滴下した。１時間半攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣に水とアセトンを加えて懸濁し、析出晶を濾取して３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド（141 mg, 68%）を得た。
mp 165-167℃.
実施例１０
３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド(10g)を室温下テトラヒドロフラン(50ml)に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(4.56g)を滴下後、70℃に加温し2時間撹拌した。反応終了確認後、室温まで冷却し、30℃以下で水(150ml)を滴下し、30分間室温で撹拌した。析出晶をろ別し、結晶を水で洗浄後、50℃にて乾燥させることにより、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た（収量：7.87g(78.7%)）。
mp 244-245℃.
実施例１１
Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(2.37g)を氷冷下クロロホルム(9ml)に懸濁し、塩化チオニル(2.00g)を滴下後、10℃で15分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(3.00g)を氷冷下ピリジン(21ml)に懸濁し、先に得られたtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体をクロロホルム(10ml)に懸濁し滴下した。室温で20時間撹拌し、反応終了を確認後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を留去し、メタノールで結晶化させ、50℃で送風乾燥させることによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た（収量：2.74g(61.6%)）。
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（50 g, 0.23 mmol)を塩化メチレンに懸濁し、塩化チオニル (54.8 g, 0.46 mol)及びジメチルホルムアミド (0.92 mL, 0.0115 mol）を順次室温下加えた。反応液を一時間還流させた後、溶媒を減圧下留去した。塩化メチレン（150 mL)で一回置換濃縮し、対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（250 mL)に溶解し、氷冷下、モルホリン (100.4 g, 1.15 mol)を15℃を越えないように滴下した。2時間半攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣に水（500 mL)と塩化メチレン（10 mL）を加えて懸濁し、濃塩酸 (96 mL)でｐH = 1〜2にした。氷冷下、一時間攪拌した後、濾取して３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドの粗結晶を65.74 g (99.9%)得た。粗結晶をメタノール（329 mL)で還流下30分温浸した後に徐冷し、氷冷下1時間攪拌した後、析出晶を濾取し、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（58.14 g, 88.4%）を得た。
mp 216-218℃.
実施例７
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（286 mg, 1 mmol)、シアン化亜鉛 (70 mg, 0.6 mmol), 10% Pd/C (53 mg, 0.05 mmol), 亜鉛 (36 mg, 0.56 mmol), 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (28 mg, 0.05 mmol)をジメチルアセトアミド (2.9 mL)に懸濁後、減圧下脱気し、窒素置換した（ｘ３回）。反応混合物を150〜155℃に加熱し、1時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ過し、反応液をHPLCにて定量した結果、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを203 mg (87.4%)得た。
mp 238-240℃.
実施例８
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（232 mg, 1.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム (150 mg, 1.0 mmol)、炭酸カリウム (415 mg, 3.0 mmol)及びクロロ酢酸 (189 mg, 2.0 mmol)をアセトン（12 mL)に懸濁し、5時間還流させた。減圧下、溶媒を留去して、水、酢酸エチルに分配し、塩酸でｐH=2〜3に調整した。分液後、水層を酢酸エチルで二回再抽出し、合わせて飽和食塩水洗浄を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下濃縮し、析出した粗結晶をメタノール−ジエチルエーテルで懸濁して濾取し、３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを241 mg (83%)得た。
mp 205-206℃.
実施例９
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（150 mg, 0.517 mmol)をトルエン（3 mL)とクロロホルム/アミレン (3 mL)に懸濁し、塩化チオニル (615 mg, 5.17 mmol)、ジメチルホルムアミド (2 drops）を順次室温下加えた。反応液を70℃で一時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（3 mL)に溶解し、氷冷下、６−アミノ-3-クロロピリジン（66 mg, 0.517 mmol)およびトリエチルアミン（0.15 ml, 1.03 mmol)の塩化メチレン (1 mL）懸濁液を滴下した。１時間半攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮残渣に水とアセトンを加えて懸濁し、析出晶を濾取して３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド（141 mg, 68%）を得た。
mp 165-167℃.
実施例１０
３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド(10g)を室温下テトラヒドロフラン(50ml)に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン(4.56g)を滴下後、70℃に加温し2時間撹拌した。反応終了確認後、室温まで冷却し、30℃以下で水(150ml)を滴下し、30分間室温で撹拌した。析出晶をろ別し、結晶を水で洗浄後、50℃にて乾燥させることにより、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た（収量：7.87g(78.7%)）。
mp 244-245℃.
実施例１１
Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(2.37g)を氷冷下クロロホルム(9ml)に懸濁し、塩化チオニル(2.00g)を滴下後、10℃で15分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(3.00g)を氷冷下ピリジン(21ml)に懸濁し、先に得られたtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体をクロロホルム(10ml)に懸濁し滴下した。室温で20時間撹拌し、反応終了を確認後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を留去し、メタノールで結晶化させ、50℃で送風乾燥させることによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドを得た（収量：2.74g(61.6%)）。
mp 253-255℃.
実施例１２
Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(20.0g)を室温下ジクロロメタン(100ml)に懸濁し、塩化チオニル(10.1g)を滴下後、室温で30分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(20.0g)をピリジン(140ml)に懸濁し、先に得られたtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体をジクロロメタン(100ml)に懸濁し滴下した。室温で約1時間撹拌し、反応終了を確認後、反応液に水(200ml)を加え、分液した。抽出液を洗浄後、有機層を減圧留去し、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの濃縮残渣を得た。残渣を８０％含水エタノール(48ml)で結晶化し、結晶をろ取し、湿体のトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの１水和物結晶を得た。湿体を８０℃で乾燥させることにより、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（無水物）を得た（収量：3.9g(65.8%)）。
無水物： mp 253-255℃.
IR (KBr,cm-1): 1646, 1306, 1110
１水和物：IR (KBr,cm-1): 1646, 1303
実施例１３
パラジウム炭素 (125 mg, 0.12 mmol)および(±)-２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル (146 mg, 0.23 mmol)を窒素気流下、キシレン (4 mL)およびt-ブチルアルコール (1 mL)混液に懸濁した。懸濁液に対し、４−クロロ安息香酸メチル (0.5 g, 2.93 mmol)、2-ピぺリドン（436 mg, 4.40 mmol）および炭酸カリウム (0.81 g, 5.86 mmol)を添加し、130 ℃にて加熱還流した。還流開始より48 時間後、反応液を冷却し、不溶物をろ過した。得られた溶液を用いてHPLC分析より生成物の定量を行ったところ、４−（2-ピペリドン−１−イル）安息香酸メチル (0.40 g, 59.1%)の生成を確認した。
mp 118.6 ℃.
実施例１４
（１）エチレングリコール モノ ２−クロロエチルエーテル（10 g, 0.08 mol）を30％過酸化水素水（22.8 g, 0.2 mol）に加え、さらにタングステン酸ナトリウム2水和物(0.53 g, 1.6 mmol)およびトリオクチルメチル硫酸アンモニウム（0.75 g, 1.6 mmol）を加えて、90℃で4時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（50 mL)で抽出し、有機層を合わせて洗浄、乾燥後、濃縮し、油状残渣9gを得た。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ過後、重曹水を加えて分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、希塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥後濃縮し、油状残渣として２−クロロエトキシ酢酸2.14g（粗体、19.3％）を得た。
IR : ν = 3410, 1727, 1123, 1044 cm-1.
（２）２−クロロエトキシ酢酸（1.11 g, 8 mmol)をジクロロメタン（22 mL)に溶解し、室温下、塩化チオニル（1.17 mL, 16 mmol）及びジメチルホルムアミド（30 μL, 0.4 mmol）を順次加えた。室温にて2.5時間攪拌後、濃縮し、残渣をジクロロメタン（22 mL)に溶解した。氷冷下、4-アミノ安息香酸エチル（661 mg, 4 mmol)及びピリジン（674 μL, 8 mmol）を加えて終夜攪拌した。反応液を希塩酸洗浄し、乾燥後、濃縮し、さらに残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（２−クロロエトキシアセチルアミノ）安息香酸エチル540 mg (23.6%)を得た。
（３）４−（２−クロロエトキシアセチルアミノ）安息香酸エチル（420 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン（42 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（56.3 mg, 1.47 mmol）を加えた。0℃にて3.5時間攪拌後、希塩酸を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせて乾燥した。濃縮後、残渣をジエチルエーテル/ヘキサンで結晶化することにより、233 mg (62.1%)の４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチルを得た。また、母液を濃縮後、プレパラティブTLCにより、35.1 mg (9.4%)の４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチルを得た。
IR : ν = 1706, 1664, 1606 cm-1.
MS: m/z = 250 [(M+1)+].
（４）４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチル（35.1 mg, 0.141 mmol)および5％ロジウム炭素触媒（22 mg, 7.05 μmol）をエタノール（3 mL）に懸濁し、水素圧7 bar下、80℃で3時間攪拌した。触媒ろ過、減圧濃縮することにより、４−（３−オキソモルホリニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル35.1 mg (97.6%)を得た。
（５）４−（３−オキソモルホリニル）シクロヘキサンカルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（150 μL)溶液に、水（2.2 mg, 0.121 mmol）のテトラヒドロフラン（150 μL)溶液に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（13.5 mg, 0.121 mmol）を仕込み、徐々に昇温して5.5時間攪拌した。希塩酸水を加えて中和し、水（1 mL)と酢酸エチル（1 mL）に分配した。水層を酢酸エチル（1 mL)で2回再抽出した。有機層を合わせて、乾燥後、濃縮し、結晶性残渣を12.5 mg（収率91.2%）得た（trans/cis = >95/5(NMR確認値))。酢酸エチルとヘキサンを加えて結晶化し、trans-４-（３−オキソモルホリニル）-シクロヘキサンカルボン酸5.6 mg (40.9%)を得た。
mp 200-201℃.
実施例１５
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸にメタノール(1.0 g , 0.2 W/W)と濃硫酸(1.0 g , 0.2 W/W)を加え、18時間加熱還流した。TLCにより反応終了を確認後、反応液を10℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.2とし、メタノールを減圧留去した。残渣に水を加えて結晶をろ別し、冷水(50 mL)で洗浄した。結晶を50℃で送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(4.92g, 0.0218mol, 92.1%)を得た。
m.p. 120-121℃
（２） 1 Lオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(21.4 g , 0.098 mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200mL)を加え、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮することにより、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを22.0ｇ(100%, 半結晶)得た（cis:trans=67:33）。
実施例１６
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸(3g, 0.015 mol)にエタノール(30ml)に懸濁後、塩化チオニル(1.07 mL, 0.015 mol)を室温下滴下し、3時間加熱還流を行った。TLCにより反応終了確認後、反応液を濃縮し残渣を3.63 g(106%)得た。残渣をｎ-ヘキサン-酢酸エチル混液より再結晶し、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸エチルを1.54 g(収率45.2%)で得た。
m.p. 94-95℃
（２）小型還元装置に４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸エチル(583 mg , 2.5 mmol)、５％ロジウム炭素触媒(178 mg , 1.5%mol, 56.7％ wet品)、エタノール(10 mL)を仕込み、水素圧7 atmで室温下24時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮することにより、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを600 mg得た（収率100%, 融点の低い結晶、 cis:trans=63:37）。
実施例１７
300 mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸 (20 g, 0.097 mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200 mL)を仕込み、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。（変換率 >99%, cis:trans=75:25）。反応液を100mlまで濃縮し、濃塩酸(11g)でpH 2としたのち、クロロホルム(100mL)で３回抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過後、溶媒を減圧留去した。トルエンを加え、析出する結晶をろ取し、50℃で終夜送風乾燥後、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（19.3 g, 93.7%, cis:trans=65:35）。
実施例１８
300mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸(4.0g, 0.0195mol)、５％ロジウム炭素触媒(2.8g , 3.0%mol)、メタノール(80mL)を加え、水素圧50atmで室温下５時間攪拌した（変換率 >99%, cis:trans=50:50）。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（3.4 g, 82.5%, cis:trans=79:21）。さらに、3.0gをメタノール15mLに加熱溶解後、冷却して得られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、cis-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(700 mg, >99% de )を得た。cis-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸はX線結晶構造解析で立体構造を明らかにした。
m.p. 188℃
実施例１９
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(3.0 g, 0.014 mol)にメタノール30 mL (10 V/W)と濃硫酸0.3 g (0.1 W/W)を加え、18時間加熱還流した。HPLCにより反応終了を確認後、反応液を10℃に冷却した。重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、メタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて抽出後硫酸マグネシウムで処理し、減圧濃縮により得られた結晶をヘキサンで集めた。結晶を50℃で送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル (2,78 g, 86.9 %)を得た。
（２）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.0g, 0.0044 mol, シスとトランスの異性体混合物、cis:trans=72:28）にメタノール(5.0mL , 5V/W)とナトリウムメトキサイド (28% in MeOH, 2.57g)を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（0.5mL）を加え室温で30分攪拌した。続いて、濃塩酸でpH 1〜2とした後、メタノールを減圧留去し、残渣に水を加えて結晶をろ別し、冷水(20mL)で洗浄した。結晶を50℃で送風乾燥し、粗結晶900mg (0.00425mol, 95.6%, cis:trans=12:88)を得た。粗結晶を水6mLとメタノール1mLに加熱溶解し、冷却して得られた結晶をろ別することにより、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (625 mg, >99%de)を得た。
IR：ν=2935, 1716, 1633 cm-1.
（３）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.4 g, 0.0062 mol, cis:trans=1:2）をジメチルアセトアミドに溶解し、室温でヘキサメチルジシラザンナトリウム (1.0 M in テトラヒドロフラン、7.5 mL)を加え、１時間攪拌した。反応液に水(1.4 mL)を加え、室温で10分攪拌後、反応液をHPLCにより定量し、trans- ４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(1.37 g, 0.0065 mol, cis:trans=2:98, 103 %)を得た。
実施例２０
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(2.0 g, 0.0095 mol)にエタノール30mL (10 V/W)と濃硫酸0.4g (0.2 W/W)を加え、3.5時間加熱還流後、HPLCにて反応終了を確認した。反応液を10℃に冷却し、重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、エタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて抽出後硫酸マグネシウム処理、減圧濃縮により４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル (oil, 2.30 g, 101.5 %)を得た。
（２）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル（1.0g, 0.0044 mol, cis:trans=72:28）にエタノール(5.0mL , 5V/W)とナトリウムエトキサイド (0.90 g, 0.013 mol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液をHPLCにより定量し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(746 mg, 0.0035 mol, 80.5 %)を得た。
実施例２１
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸（21.1 g, 0.10 mol, trans:cis=45:55）にエタノール(105.5mL , 5V/W)と塩化チオニル (13.1 g, 0.11 mol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの溶液を得た。硫酸マグネシウムをろ別した溶液を分割して、４分の１を次工程に使用した。
（２）上記の４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの溶液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン(18 mL)と水(900 mg, 0.05 mol)を加えた溶液を、ｔ−ブトキシカリウム(5.6g, 0.05 mol)のテトラヒドロフラン懸濁液(18mL)に室温で滴下した。30分後、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの消失を確認後(反応中の組成比はtrans：cis＝93:7)、反応液に水を加え、塩酸で中和し、テトラヒドロフランを減圧留去した。濃縮残渣に食塩を加えてから塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧留去して得られた固体をトルエン中で温浸し、ろ別後、送風乾燥してtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (4.31g, 収率82.0％, （１）からの収率, trans:cis=97.4:2.6)を得た。
実施例２２
（１）1Lオートクレーブに４−アミノ安息香酸エチル (33.0g , 0.20mol)、５％ロジウム炭素触媒(16g , 1.5%mol)、エタノール(330mL)、酢酸（16ｍＬ）を加え、80℃、水素圧7atmで20時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノール(110 mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シスとトランスの異性体混合物として）4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
（２）（１）で得られた4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの残渣（Net 33 g (0.2 mol）をトルエン (165 mL)、水（165 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム (31.8 g, 0.3 mol)を加えた。10℃以下で、ベンジルオキシカルボニルクロリド（34.1 g, 0.2 mol）を30分かけて滴下し、水を加えて塩を溶解し、分液した。水層を酢酸エチルを用いて再抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（60.17 g、収率98.5%）を油状物として得た。
IR : ν = 3346, 1710 cm-1.
MS: m/z = 306 [(M+1)+].
（３）テトラヒドロフラン（111 mL)に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（11.22 g, 0.103 mol）を加え、10℃以下でテトラヒドロフラン（32 mL）に溶解した4-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（15.79 g, 0.0517 mol)を滴下した。5℃で水（1.8 g, 0.103 mol)のテトラヒドロフラン（79 mL)溶液を40分かけて滴下した。2時間後、10%塩酸（35 mL）加えて中和し、テトラヒドロフランを濃縮した。残渣に酢酸エチル（100 mL)、テトラヒドロフラン（30 mL）、10%塩酸（2 mL）および水（80 mL）を加えて50℃に加熱し、分液した。水層を酢酸エチル（80 mL)で再抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した（trans/cis = 86/14)。残渣にイシプロピルアルコール（32 mL)及びイソプロピルエーテル（128 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、trans-４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸7.31 g (52.7%)を得た (trans/cis = 99.9:0.1)。
IR : ν = 3306, 1684, 1541 cm-1.
MS: m/z = 278 [(M+1)+].
実施例２３
（１）300mLオートクレーブに４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(33.0g , 0.20mol)、５％ロジウム炭素触媒(16g , 1.5%mol)、エタノール(50mL)、酢酸（16ｍＬ）を仕込み、80℃、水素圧10atmで5時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、エタノール(20 mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、シスとトランスの異性体混合物として4-ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。
（２）テトラヒドロフラン（40 mL）に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（4.22 g, 37.6 mmol）を仕込み、10℃以下でテトラヒドロフラン（16 mL）に溶解した4-ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（5.07 g, 18.8 mmol）を滴下した。-10℃で水（0.68 g, 37.6 mmol）のテトラヒドロフラン（66 mL）溶液を55分かけて滴下した。徐々に室温に昇温して22時間攪拌した後、10%塩酸水（14 mL）加えて中和し、テトラヒドロフランを濃縮した。残渣にジクロロメタン（50 mL)、10%塩酸（2 mL）および水（50 mL）を加えて分液した。水層をジクロロメタン（50 mL)で再抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した（trans/cis = 83/17)。残渣に酢酸エチル（2.5 mL)、イソプロピルエーテル（15 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、trans-４−Bocアミノシクロヘキサンカルボン酸2.94 g (64.3%)を得た (trans/cis = 99.9:0.1)。母液を濃縮し、酢酸エチル（0.5 mL)、イソプロピルエーテル（10 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、二番晶0.83 g (18.2%: trans/cis = 40:60)を得た。
IR : ν = 1683, 1516 cm-1.
MS: m/z = 244 [(M+1)+].
実施例２４
4−ヒドロキシ安息香酸 (10g, 0.72 mol)を酢酸エチル(100 mL, 10 V/W)に懸濁し、室温下臭素 (11.6 g, 0.072 mol)を滴下した。室温で19時間撹拌後、反応液を濃縮し、白色結晶性残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレンを加え、塩化チオニル (12.9 g, 0.109 mol)、ジメチルホルムアミド (0.26 g, 0.004 mol)を順次室温下加えた。反応液を1.5時間加熱還流し、溶媒を減圧下留去することにより対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（79 mL, 8V）に溶解し、氷冷下、モルホリン (15.8 g, 0.181 mol)を20℃以下で滴下した。反応終了を確認後、溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣に水（31 mL、3.1V/W）を加え、減圧下濃縮した。有機溶媒が留去されないことを確認後、メタノール（79 mL, 8V）を加えて懸濁し、10%塩酸 でｐH = 2に調整した。氷冷下2時間攪拌した後、析出晶を濾取し、ろ液のpHが中性となるまで結晶を水で洗浄し、結晶を減圧下50℃で乾燥することで、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを16.8 g得た。収率81.3％(理論量：20.72 g)、純度98.7 area%、含量97.5%.
mp 216-218℃.
実施例２５
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（150 g, 0.524 mol）、シアン化亜鉛 (44.23 g, 0.341 mmol), 亜鉛 (0.90 g, 14 mmol), 5% パラジウム炭素 (44.6 g, 0.021 mmol)をジメチルアセトアミド (1500 mL)に懸濁後、窒素バブリングを35分行った。その後、トリフェニルホスフィン (22.0 g, 0.084 mmol)を窒素気流下に仕込み、反応混合物を120℃に加熱し、4時間攪拌した。25℃まで冷却し、終夜撹拌を行なった後、室温にて不溶物をろ過した。ジメチルアセトアミド1Ｖ（150 mL）で活性炭を洗浄した。この後の処理は先の溶液を5等分したものを用いた。溶媒をジメチルアセトアミドが２Ｖ残存するように留去した。トルエン（180 mL、６Ｖ）を加え、続いて濃塩酸（0.71w、21.3 g）を30℃以下で滴下し、25℃で窒素バブリングを1時間行なった。トルエンをシアン化水素濃度が50ppm以下となるまで留去した（20 mmHg)。市水（5.4V、163mL）を加えて、さらに37%ホルマリン（17 mL, 2当量)を室温で加えた。終夜攪拌した後、気相中のシアン化水素量を確認したところ検知管で5ppmであった。37％ホルマリン（17 mL, 2当量)を加え、35℃で1時間攪拌し、気相中のシアン化水素量を確認したところ検知管で1ppm以下であった。氷冷（4℃）1時間の後、結晶を濾取し、水（６Ｖ、180 mL）で洗浄し、5％重曹水（１Ｖ，30 ml）で洗浄し、更に水（２ｖ、60ｍｌ）で洗浄した（pH＝7）。湿体をアセトン（1.5 Ｖ，45 mL）に懸濁し、還流下0.5時間攪拌し、徐冷、氷冷下5℃で1時間撹拌し、ろ過した。結晶を0.5Ｖのアセトン15 mLで洗浄し、コニカル乾燥して３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを20.06 g、収率82.4%得た（含量98.1%）。
mp 238-240℃.
実施例２６
亜鉛末（78 mg, 1.2 mmol）をジメチルアセトアミド（5.7 mL)に懸濁し、窒素気流下、室温にて臭素（20 μl, 0.4 mmol）を加えた。臭素の色が消えるまで（15〜25分）攪拌した後、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（572 mg, 2 mmol）、シアン化亜鉛 (118 mg, 1.0 mmol), 5% パラジウム炭素 (170 mg, 0.08 mmol)、トリフェニルホスフィン (84 mg, 0.32 mmol)を加え、減圧脱気、窒素導入を5回繰り返した。内温120℃で1時間加熱し、転化率が99％であることをHPLCにより確認した。25℃まで冷却し、不溶物をろ過して、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを得た。HPLCにより収量を測定した結果、453 mg（97.6％）だった。
実施例２７
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 43.1 mmol)、ヨウ化ナトリウム (3.2 g, 21.3 mmol)、炭酸カリウム (17.9 g, 129 mmol)、塩化テトラメチルアンモニウム（0.47 g, 4.29 mmol)をアセトン （125 mL)、水（15 mL)に懸濁し、1時間還流した。30℃まで冷却し、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を加えた。５時間還流させた後、30℃まで冷却し、炭酸カリウム（11.9 g, 86.2 mmol)、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を順次加えた。３時間還流させた後、30℃まで冷却し、炭酸カリウム（11.9 g, 86.2 mmol)、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を順次加えた。３時間還流させた後、水（140 mL, 14 V)を加え、４０℃以下で濃塩酸（35 mL, 0.40 mol)を加えた。２０℃で、1時間攪拌し、析出晶を濾取した。コニカル乾燥後、３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを11.6 g (93.0%、含量96.6％）得た。
mp 205-206℃.
実施例２８
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10ｇ, 0.0345 mol）を ジクロロメタン（50 ml）に懸濁し、N-メチルモルホリン（3.79 ml, 0.0345 mol）を加えて溶解させた。氷冷下、塩化チオニル（2.8 ｍl, 0.0396mol）を加え、室温で一夜攪拌した。 2-アミノ-5-クロロピリジン（4.87g, 0.0379mol）とピリジン（6.10ml, 0.0758mol）の塩化メチレン（150 ml）溶液を氷冷し、調製した酸クロリド液を適下した。30分間室温で攪拌後、反応液を10％塩酸、水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド 13.3ｇ（96％）を得た。
実施例２９
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 34.5 mmol）をジクロロメタン (50 mL, 5 V)に懸濁し、塩化チオニル (5 mL, 8.2 g, 68.5 mmol)、ジメチルホルムアミド (0.13 mL, 126 mg, 1.72 mmol)を順次室温下加えた。反応液を還流条件にて2 時間攪拌し、酸クロライドを調製した。このものを氷冷下、2-アミノ-5-クロロピリジン（8.8 g, 68.5 mmol）およびピリジン（11.1 mL, 10.9 g, 0.14 mol）のジクロロメタン (150 mL)溶液中に15 oC以下で6 時間かけて滴下した。HPLCにて反応終了を確認後（約5分）、反応液を10%塩酸、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水 (各50 mL)の順に洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られたろ液を外浴40-50℃にて減圧濃縮した。このものに対し、テトラヒドロフラン (50 mL) を加え置換濃縮を行うことにより、３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミドの残渣を得た。
実施例１２
Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(20.0g)を室温下ジクロロメタン(100ml)に懸濁し、塩化チオニル(10.1g)を滴下後、室温で30分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(20.0g)をピリジン(140ml)に懸濁し、先に得られたtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体をジクロロメタン(100ml)に懸濁し滴下した。室温で約1時間撹拌し、反応終了を確認後、反応液に水(200ml)を加え、分液した。抽出液を洗浄後、有機層を減圧留去し、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの濃縮残渣を得た。残渣を８０％含水エタノール(48ml)で結晶化し、結晶をろ取し、湿体のトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの１水和物結晶を得た。湿体を８０℃で乾燥させることにより、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（無水物）を得た（収量：3.9g(65.8%)）。
無水物： mp 253-255℃.
IR (KBr,cm-1): 1646, 1306, 1110
１水和物：IR (KBr,cm-1): 1646, 1303
実施例１３
パラジウム炭素 (125 mg, 0.12 mmol)および(±)-２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル (146 mg, 0.23 mmol)を窒素気流下、キシレン (4 mL)およびt-ブチルアルコール (1 mL)混液に懸濁した。懸濁液に対し、４−クロロ安息香酸メチル (0.5 g, 2.93 mmol)、2-ピぺリドン（436 mg, 4.40 mmol）および炭酸カリウム (0.81 g, 5.86 mmol)を添加し、130 ℃にて加熱還流した。還流開始より48 時間後、反応液を冷却し、不溶物をろ過した。得られた溶液を用いてHPLC分析より生成物の定量を行ったところ、４−（2-ピペリドン−１−イル）安息香酸メチル (0.40 g, 59.1%)の生成を確認した。
mp 118.6 ℃.
実施例１４
（１）エチレングリコール モノ ２−クロロエチルエーテル（10 g, 0.08 mol）を30％過酸化水素水（22.8 g, 0.2 mol）に加え、さらにタングステン酸ナトリウム2水和物(0.53 g, 1.6 mmol)およびトリオクチルメチル硫酸アンモニウム（0.75 g, 1.6 mmol）を加えて、90℃で4時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（50 mL)で抽出し、有機層を合わせて洗浄、乾燥後、濃縮し、油状残渣9gを得た。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ過後、重曹水を加えて分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、希塩酸で酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて乾燥後濃縮し、油状残渣として２−クロロエトキシ酢酸2.14g（粗体、19.3％）を得た。
IR : ν = 3410, 1727, 1123, 1044 cm-1.
（２）２−クロロエトキシ酢酸（1.11 g, 8 mmol)をジクロロメタン（22 mL)に溶解し、室温下、塩化チオニル（1.17 mL, 16 mmol）及びジメチルホルムアミド（30 μL, 0.4 mmol）を順次加えた。室温にて2.5時間攪拌後、濃縮し、残渣をジクロロメタン（22 mL)に溶解した。氷冷下、4-アミノ安息香酸エチル（661 mg, 4 mmol)及びピリジン（674 μL, 8 mmol）を加えて終夜攪拌した。反応液を希塩酸洗浄し、乾燥後、濃縮し、さらに残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−（２−クロロエトキシアセチルアミノ）安息香酸エチル540 mg (23.6%)を得た。
（３）４−（２−クロロエトキシアセチルアミノ）安息香酸エチル（420 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン（42 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（56.3 mg, 1.47 mmol）を加えた。0℃にて3.5時間攪拌後、希塩酸を加えて濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせて乾燥した。濃縮後、残渣をジエチルエーテル/ヘキサンで結晶化することにより、233 mg (62.1%)の４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチルを得た。また、母液を濃縮後、プレパラティブTLCにより、35.1 mg (9.4%)の４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチルを得た。
IR : ν = 1706, 1664, 1606 cm-1.
MS: m/z = 250 [(M+1)+].
（４）４−（３−オキソモルホリニル）安息香酸エチル（35.1 mg, 0.141 mmol)および5％ロジウム炭素触媒（22 mg, 7.05 μmol）をエタノール（3 mL）に懸濁し、水素圧7 bar下、80℃で3時間攪拌した。触媒ろ過、減圧濃縮することにより、４−（３−オキソモルホリニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル35.1 mg (97.6%)を得た。
（５）４−（３−オキソモルホリニル）シクロヘキサンカルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（150 μL)溶液に、水（2.2 mg, 0.121 mmol）のテトラヒドロフラン（150 μL)溶液に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（13.5 mg, 0.121 mmol）を仕込み、徐々に昇温して5.5時間攪拌した。希塩酸水を加えて中和し、水（1 mL)と酢酸エチル（1 mL）に分配した。水層を酢酸エチル（1 mL)で2回再抽出した。有機層を合わせて、乾燥後、濃縮し、結晶性残渣を12.5 mg（収率91.2%）得た（trans/cis = >95/5(NMR確認値))。酢酸エチルとヘキサンを加えて結晶化し、trans-４-（３−オキソモルホリニル）-シクロヘキサンカルボン酸5.6 mg (40.9%)を得た。
mp 200-201℃.
実施例１５
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸にメタノール(1.0 g , 0.2 W/W)と濃硫酸(1.0 g , 0.2 W/W)を加え、18時間加熱還流した。TLCにより反応終了を確認後、反応液を10℃に冷却し、30%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.2とし、メタノールを減圧留去した。残渣に水を加えて結晶をろ別し、冷水(50 mL)で洗浄した。結晶を50℃で送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(4.92g, 0.0218mol, 92.1%)を得た。
m.p. 120-121℃
（２） 1 Lオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸メチル(21.4 g , 0.098 mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200mL)を加え、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮することにより、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを22.0ｇ(100%, 半結晶)得た（cis:trans=67:33）。
実施例１６
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸(3g, 0.015 mol)にエタノール(30ml)に懸濁後、塩化チオニル(1.07 mL, 0.015 mol)を室温下滴下し、3時間加熱還流を行った。TLCにより反応終了確認後、反応液を濃縮し残渣を3.63 g(106%)得た。残渣をｎ-ヘキサン-酢酸エチル混液より再結晶し、４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸エチルを1.54 g(収率45.2%)で得た。
m.p. 94-95℃
（２）小型還元装置に４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸エチル(583 mg , 2.5 mmol)、５％ロジウム炭素触媒(178 mg , 1.5%mol, 56.7％ wet品)、エタノール(10 mL)を仕込み、水素圧7 atmで室温下24時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮することにより、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを600 mg得た（収率100%, 融点の低い結晶、 cis:trans=63:37）。
実施例１７
300 mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸 (20 g, 0.097 mol)、５％ロジウム炭素触媒(6.89 g , 1.5%mol)、メタノール(200 mL)を仕込み、水素圧9 atmで室温下24時間攪拌した。（変換率 >99%, cis:trans=75:25）。反応液を100mlまで濃縮し、濃塩酸(11g)でpH 2としたのち、クロロホルム(100mL)で３回抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ過後、溶媒を減圧留去した。トルエンを加え、析出する結晶をろ取し、50℃で終夜送風乾燥後、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（19.3 g, 93.7%, cis:trans=65:35）。
実施例１８
300mLオートクレーブに４−（２−ピロリドン−１−イル）安息香酸(4.0g, 0.0195mol)、５％ロジウム炭素触媒(2.8g , 3.0%mol)、メタノール(80mL)を加え、水素圧50atmで室温下５時間攪拌した（変換率 >99%, cis:trans=50:50）。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、シスとトランスの異性体混合物として４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸を得た（3.4 g, 82.5%, cis:trans=79:21）。さらに、3.0gをメタノール15mLに加熱溶解後、冷却して得られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、cis-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(700 mg, >99% de )を得た。cis-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸はX線結晶構造解析で立体構造を明らかにした。
m.p. 188℃
実施例１９
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(3.0 g, 0.014 mol)にメタノール30 mL (10 V/W)と濃硫酸0.3 g (0.1 W/W)を加え、18時間加熱還流した。HPLCにより反応終了を確認後、反応液を10℃に冷却した。重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、メタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて抽出後硫酸マグネシウムで処理し、減圧濃縮により得られた結晶をヘキサンで集めた。結晶を50℃で送風乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル (2,78 g, 86.9 %)を得た。
（２）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.0g, 0.0044 mol, シスとトランスの異性体混合物、cis:trans=72:28）にメタノール(5.0mL , 5V/W)とナトリウムメトキサイド (28% in MeOH, 2.57g)を加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水（0.5mL）を加え室温で30分攪拌した。続いて、濃塩酸でpH 1〜2とした後、メタノールを減圧留去し、残渣に水を加えて結晶をろ別し、冷水(20mL)で洗浄した。結晶を50℃で送風乾燥し、粗結晶900mg (0.00425mol, 95.6%, cis:trans=12:88)を得た。粗結晶を水6mLとメタノール1mLに加熱溶解し、冷却して得られた結晶をろ別することにより、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (625 mg, >99%de)を得た。
IR：ν=2935, 1716, 1633 cm-1.
（３）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸メチル（1.4 g, 0.0062 mol, cis:trans=1:2）をジメチルアセトアミドに溶解し、室温でヘキサメチルジシラザンナトリウム (1.0 M in テトラヒドロフラン、7.5 mL)を加え、１時間攪拌した。反応液に水(1.4 mL)を加え、室温で10分攪拌後、反応液をHPLCにより定量し、trans- ４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(1.37 g, 0.0065 mol, cis:trans=2:98, 103 %)を得た。
実施例２０
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(2.0 g, 0.0095 mol)にエタノール30mL (10 V/W)と濃硫酸0.4g (0.2 W/W)を加え、3.5時間加熱還流後、HPLCにて反応終了を確認した。反応液を10℃に冷却し、重曹（粉末）を加え、発泡が停止した後、エタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加えて抽出後硫酸マグネシウム処理、減圧濃縮により４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル (oil, 2.30 g, 101.5 %)を得た。
（２）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチル（1.0g, 0.0044 mol, cis:trans=72:28）にエタノール(5.0mL , 5V/W)とナトリウムエトキサイド (0.90 g, 0.013 mol)を加え、室温で18時間攪拌する。反応液をHPLCにより定量し、trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸(746 mg, 0.0035 mol, 80.5 %)を得た。
実施例２１
（１）４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸（21.1 g, 0.10 mol, trans:cis=45:55）にエタノール(105.5mL , 5V/W)と塩化チオニル (13.1 g, 0.11 mol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。水層をクロロホルムで再抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの溶液を得た。硫酸マグネシウムをろ別した溶液を分割して、４分の１を次工程に使用した。
（２）上記の４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの溶液を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン(18 mL)と水(900 mg, 0.05 mol)を加えた溶液を、ｔ−ブトキシカリウム(5.6g, 0.05 mol)のテトラヒドロフラン懸濁液(18mL)に室温で滴下した。30分後、４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸エチルの消失を確認後(反応中の組成比はtrans：cis＝93:7)、反応液に水を加え、塩酸で中和し、テトラヒドロフランを減圧留去した。濃縮残渣に食塩を加えてから塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、減圧留去して得られた固体をトルエン中で温浸し、ろ別後、送風乾燥してtrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (4.31g, 収率82.0％, （１）からの収率, trans:cis=97.4:2.6)を得た。
実施例２２
（１）1Lオートクレーブに４−アミノ安息香酸エチル (33.0g , 0.20mol)、５％ロジウム炭素触媒(16g , 1.5%mol)、エタノール(330mL)、酢酸（16ｍＬ）を加え、80℃、水素圧7atmで20時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、メタノール(110 mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、シスとトランスの異性体混合物として）4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
（２）（１）で得られた4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルの残渣（Net 33 g (0.2 mol）をトルエン (165 mL)、水（165 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム (31.8 g, 0.3 mol)を加えた。10℃以下で、ベンジルオキシカルボニルクロリド（34.1 g, 0.2 mol）を30分かけて滴下し、水を加えて塩を溶解し、分液した。水層を酢酸エチルを用いて再抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（60.17 g、収率98.5%）を油状物として得た。
IR : ν = 3346, 1710 cm-1.
MS: m/z = 306 [(M+1)+].
（３）テトラヒドロフラン（111 mL)に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（11.22 g, 0.103 mol）を加え、10℃以下でテトラヒドロフラン（32 mL）に溶解した4-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチル（15.79 g, 0.0517 mol)を滴下した。5℃で水（1.8 g, 0.103 mol)のテトラヒドロフラン（79 mL)溶液を40分かけて滴下した。2時間後、10%塩酸（35 mL）加えて中和し、テトラヒドロフランを濃縮した。残渣に酢酸エチル（100 mL)、テトラヒドロフラン（30 mL）、10%塩酸（2 mL）および水（80 mL）を加えて50℃に加熱し、分液した。水層を酢酸エチル（80 mL)で再抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した（trans/cis = 86/14)。残渣にイシプロピルアルコール（32 mL)及びイソプロピルエーテル（128 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、trans-４−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸7.31 g (52.7%)を得た (trans/cis = 99.9:0.1)。
IR : ν = 3306, 1684, 1541 cm-1.
MS: m/z = 278 [(M+1)+].
実施例２３
（１）300mLオートクレーブに４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸エチル(33.0g , 0.20mol)、５％ロジウム炭素触媒(16g , 1.5%mol)、エタノール(50mL)、酢酸（16ｍＬ）を仕込み、80℃、水素圧10atmで5時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒をろ過し、エタノール(20 mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、シスとトランスの異性体混合物として4-ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。
（２）テトラヒドロフラン（40 mL）に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（4.22 g, 37.6 mmol）を仕込み、10℃以下でテトラヒドロフラン（16 mL）に溶解した4-ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（5.07 g, 18.8 mmol）を滴下した。-10℃で水（0.68 g, 37.6 mmol）のテトラヒドロフラン（66 mL）溶液を55分かけて滴下した。徐々に室温に昇温して22時間攪拌した後、10%塩酸水（14 mL）加えて中和し、テトラヒドロフランを濃縮した。残渣にジクロロメタン（50 mL)、10%塩酸（2 mL）および水（50 mL）を加えて分液した。水層をジクロロメタン（50 mL)で再抽出し、有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した（trans/cis = 83/17)。残渣に酢酸エチル（2.5 mL)、イソプロピルエーテル（15 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、trans-４−Bocアミノシクロヘキサンカルボン酸2.94 g (64.3%)を得た (trans/cis = 99.9:0.1)。母液を濃縮し、酢酸エチル（0.5 mL)、イソプロピルエーテル（10 mL)加えて結晶を析出させ、濾取、乾燥後、二番晶0.83 g (18.2%: trans/cis = 40:60)を得た。
IR : ν = 1683, 1516 cm-1.
MS: m/z = 244 [(M+1)+].
実施例２４
4−ヒドロキシ安息香酸 (10g, 0.72 mol)を酢酸エチル(100 mL, 10 V/W)に懸濁し、室温下臭素 (11.6 g, 0.072 mol)を滴下した。室温で19時間撹拌後、反応液を濃縮し、白色結晶性残渣を得た。得られた残渣に塩化メチレンを加え、塩化チオニル (12.9 g, 0.109 mol)、ジメチルホルムアミド (0.26 g, 0.004 mol)を順次室温下加えた。反応液を1.5時間加熱還流し、溶媒を減圧下留去することにより対応する酸クロリドを得た。調製した酸クロリドを塩化メチレン（79 mL, 8V）に溶解し、氷冷下、モルホリン (15.8 g, 0.181 mol)を20℃以下で滴下した。反応終了を確認後、溶媒を減圧濃縮し、濃縮残渣に水（31 mL、3.1V/W）を加え、減圧下濃縮した。有機溶媒が留去されないことを確認後、メタノール（79 mL, 8V）を加えて懸濁し、10%塩酸 でｐH = 2に調整した。氷冷下2時間攪拌した後、析出晶を濾取し、ろ液のpHが中性となるまで結晶を水で洗浄し、結晶を減圧下50℃で乾燥することで、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを16.8 g得た。収率81.3％(理論量：20.72 g)、純度98.7 area%、含量97.5%.
mp 216-218℃.
実施例２５
３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（150 g, 0.524 mol）、シアン化亜鉛 (44.23 g, 0.341 mmol), 亜鉛 (0.90 g, 14 mmol), 5% パラジウム炭素 (44.6 g, 0.021 mmol)をジメチルアセトアミド (1500 mL)に懸濁後、窒素バブリングを35分行った。その後、トリフェニルホスフィン (22.0 g, 0.084 mmol)を窒素気流下に仕込み、反応混合物を120℃に加熱し、4時間攪拌した。25℃まで冷却し、終夜撹拌を行なった後、室温にて不溶物をろ過した。ジメチルアセトアミド1Ｖ（150 mL）で活性炭を洗浄した。この後の処理は先の溶液を5等分したものを用いた。溶媒をジメチルアセトアミドが２Ｖ残存するように留去した。トルエン（180 mL、６Ｖ）を加え、続いて濃塩酸（0.71w、21.3 g）を30℃以下で滴下し、25℃で窒素バブリングを1時間行なった。トルエンをシアン化水素濃度が50ppm以下となるまで留去した（20 mmHg)。市水（5.4V、163mL）を加えて、さらに37%ホルマリン（17 mL, 2当量)を室温で加えた。終夜攪拌した後、気相中のシアン化水素量を確認したところ検知管で5ppmであった。37％ホルマリン（17 mL, 2当量)を加え、35℃で1時間攪拌し、気相中のシアン化水素量を確認したところ検知管で1ppm以下であった。氷冷（4℃）1時間の後、結晶を濾取し、水（６Ｖ、180 mL）で洗浄し、5％重曹水（１Ｖ，30 ml）で洗浄し、更に水（２ｖ、60ｍｌ）で洗浄した（pH＝7）。湿体をアセトン（1.5 Ｖ，45 mL）に懸濁し、還流下0.5時間攪拌し、徐冷、氷冷下5℃で1時間撹拌し、ろ過した。結晶を0.5Ｖのアセトン15 mLで洗浄し、コニカル乾燥して３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを20.06 g、収率82.4%得た（含量98.1%）。
mp 238-240℃.
実施例２６
亜鉛末（78 mg, 1.2 mmol）をジメチルアセトアミド（5.7 mL)に懸濁し、窒素気流下、室温にて臭素（20 μl, 0.4 mmol）を加えた。臭素の色が消えるまで（15〜25分）攪拌した後、３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（572 mg, 2 mmol）、シアン化亜鉛 (118 mg, 1.0 mmol), 5% パラジウム炭素 (170 mg, 0.08 mmol)、トリフェニルホスフィン (84 mg, 0.32 mmol)を加え、減圧脱気、窒素導入を5回繰り返した。内温120℃で1時間加熱し、転化率が99％であることをHPLCにより確認した。25℃まで冷却し、不溶物をろ過して、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを得た。HPLCにより収量を測定した結果、453 mg（97.6％）だった。
実施例２７
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 43.1 mmol)、ヨウ化ナトリウム (3.2 g, 21.3 mmol)、炭酸カリウム (17.9 g, 129 mmol)、塩化テトラメチルアンモニウム（0.47 g, 4.29 mmol)をアセトン （125 mL)、水（15 mL)に懸濁し、1時間還流した。30℃まで冷却し、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を加えた。５時間還流させた後、30℃まで冷却し、炭酸カリウム（11.9 g, 86.2 mmol)、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を順次加えた。３時間還流させた後、30℃まで冷却し、炭酸カリウム（11.9 g, 86.2 mmol)、クロロ酢酸 (8.1 g, 86.2 mmol)を順次加えた。３時間還流させた後、水（140 mL, 14 V)を加え、４０℃以下で濃塩酸（35 mL, 0.40 mol)を加えた。２０℃で、1時間攪拌し、析出晶を濾取した。コニカル乾燥後、３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミドを11.6 g (93.0%、含量96.6％）得た。
mp 205-206℃.
実施例２８
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10ｇ, 0.0345 mol）を ジクロロメタン（50 ml）に懸濁し、N-メチルモルホリン（3.79 ml, 0.0345 mol）を加えて溶解させた。氷冷下、塩化チオニル（2.8 ｍl, 0.0396mol）を加え、室温で一夜攪拌した。 2-アミノ-5-クロロピリジン（4.87g, 0.0379mol）とピリジン（6.10ml, 0.0758mol）の塩化メチレン（150 ml）溶液を氷冷し、調製した酸クロリド液を適下した。30分間室温で攪拌後、反応液を10％塩酸、水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミド 13.3ｇ（96％）を得た。
実施例２９
３−シアノ−４−カルボキシメトキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 34.5 mmol）をジクロロメタン (50 mL, 5 V)に懸濁し、塩化チオニル (5 mL, 8.2 g, 68.5 mmol)、ジメチルホルムアミド (0.13 mL, 126 mg, 1.72 mmol)を順次室温下加えた。反応液を還流条件にて2 時間攪拌し、酸クロライドを調製した。このものを氷冷下、2-アミノ-5-クロロピリジン（8.8 g, 68.5 mmol）およびピリジン（11.1 mL, 10.9 g, 0.14 mol）のジクロロメタン (150 mL)溶液中に15 oC以下で6 時間かけて滴下した。HPLCにて反応終了を確認後（約5分）、反応液を10%塩酸、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水 (各50 mL)の順に洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られたろ液を外浴40-50℃にて減圧濃縮した。このものに対し、テトラヒドロフラン (50 mL) を加え置換濃縮を行うことにより、３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミドの残渣を得た。
得られた３−シアノ−４−（５−クロロピリジン−２−イルアミノカルボニルメトキシ）安息香酸（４−モルホリニル）アミドの濃縮残渣をテトラヒドロフラン (70 mL, 5V/W)に懸濁し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン (5.7 mL, 6.3 g, 41.4 mmol)を加えて70 oCで約4時間加熱した。その後、35oCまで冷却し、水 (210 mL、15 V/W)を1.5時間かけて滴下、さらに30分間室温で撹拌した。析出晶をろ別し、結晶を水およびテトラヒドロフランの混合溶媒 (H2O/THF=3/1, 70 mL、5 V/W)で洗浄後、50℃にて減圧乾燥させることにより、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド (10.0 g, 72.1% yd., 100% purity)を得た。(補正収率：76%)
IR: ν = 3306, 1655, 1629, 1572, 1522, 1452, 1378 cm-1.
MS:m/z=401[(M+1)+].
実施例３０
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 43.1 mmol)、炭酸カリウム (6.55 g, 47.3 mmol)をジメチルホルムアミド （30 mL)に懸濁し、室温下、ブロモ酢酸メチル (4.28 mL, 45.3 mmol)を加えた。50℃で1時間反応させた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（6.54 g, 43.1 mmol)加えて70℃に昇温した。終夜攪拌後、10%塩酸 (33 mL)、水（150 mL)、酢酸エチル（150 mL）に分配した。酢酸エチル（100 mL）で水層を２回再抽出した後、重曹でｐH＝５に調整してさらに水層を酢酸エチル（100 mL)を用いて5回再抽出した。有機層を合わせて重曹水と食塩水の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル（100 ｍL）で二回再抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル（10 mL）とヘキサン（30 mL）を加えて析出した結晶を濾取した。コニカル乾燥後、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル9.74 g (74.2%）を得た。
IR : ν = 1702, 1638, 1607 cm-1.
MS: m/z = 218 [(M+1)+].
実施例３１
300mL 4頸コルベンにTrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (7.9g、0.037 mol)を氷冷下塩化メチレン (50mL、 5 V/W)に懸濁し、塩化チオニル (4.9 g、0.041 mol)を滴下後、10-20℃で30分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、 ３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２− カルボキサミド(10 g、0.025 mol)を塩化メチレン(50 ｍL、5 V/W)及びピリジン( 9.9 g、0.125 mol)に懸濁し、塩化メチレン(50 mL、5 V/W)に懸濁したTrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を10℃以下で滴下した。同温で25分間撹拌して反応終了を確認後、反応液に水 (50 mL、5 V/W)を加え、分液した。有機層を10%塩酸 (100 mL、10 V/W)で洗浄後、有機層をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール (10ml、1V/W)を加え、置換濃縮を行い、得られた濃縮残渣にエタノール (96 mL、9.6 V/W)および精製水 (24 mL、2.4 V/W)を加え、加熱還流下完溶を確認した。65℃以上で精製水 (72 mL、7.2 V/W)を加え、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの水和物を接種した。結晶の析出を確認後、2時間かけて30℃まで冷却し、更に晶析液を10℃以下に冷却後、析出晶をろ取し精製水でろ液のpHが7となるまで結晶を洗浄した。得られた結晶を40℃で送風乾燥させることによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの水和物を14.7 g得た。収率96.4％(理論量：15.27 g(水和物として計算))
IR : ν = 3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462cm-1.
晶析液をろ取して得られた湿結晶を80℃で減圧下乾燥することによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(Ｉ型無水物)を得た。
IR : ν = 2857, 1703, 1670, 1644, 1577, 1541cm-1.
MS : m/z=594 [(M+1)+].
ｍp : 253-255℃.
実施例３２―４２
対応臭化化合物を実施例２６と同様に処理することにより下記表記載の化合物を得た。
方法Ａ： Br2 (0.2 当量), Zn(CN)2 (0.6当量), Pd/C (4 mol%), PPh3 (0.16当量), Zn (0.4 equiv), 80oC, 4-5 時間.
方法Ｂ： Br2 (0.4当量), Zn(CN)2 (0.5当量), Pd/C (8 mol%), PPh3 (0.32当量), Zn (1.2当量), 125oC, 4 時間.
方法Ｃ： Br2 (0.4当量), Zn(CN)2 (1.0当量), Pd/C (8 mol%), dppf (0.32当量), Zn (0.8当量), 120oC, 15 時間.
方法Ｄ： Br2 (0.2当量), Zn(CN)2 (0.6当量), Pd/C (4 mol%), PPh3 (0.16当量), Zn (0.4当量), 115oC, 2-8 時間.
IR: ν = 3306, 1655, 1629, 1572, 1522, 1452, 1378 cm-1.
MS:m/z=401[(M+1)+].
実施例３０
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（４−モルホリニル）アミド（10 g, 43.1 mmol)、炭酸カリウム (6.55 g, 47.3 mmol)をジメチルホルムアミド （30 mL)に懸濁し、室温下、ブロモ酢酸メチル (4.28 mL, 45.3 mmol)を加えた。50℃で1時間反応させた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（6.54 g, 43.1 mmol)加えて70℃に昇温した。終夜攪拌後、10%塩酸 (33 mL)、水（150 mL)、酢酸エチル（150 mL）に分配した。酢酸エチル（100 mL）で水層を２回再抽出した後、重曹でｐH＝５に調整してさらに水層を酢酸エチル（100 mL)を用いて5回再抽出した。有機層を合わせて重曹水と食塩水の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル（100 ｍL）で二回再抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に酢酸エチル（10 mL）とヘキサン（30 mL）を加えて析出した結晶を濾取した。コニカル乾燥後、３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル9.74 g (74.2%）を得た。
IR : ν = 1702, 1638, 1607 cm-1.
MS: m/z = 218 [(M+1)+].
実施例３１
300mL 4頸コルベンにTrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸 (7.9g、0.037 mol)を氷冷下塩化メチレン (50mL、 5 V/W)に懸濁し、塩化チオニル (4.9 g、0.041 mol)を滴下後、10-20℃で30分間撹拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下留去し、Trans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を得た。一方、 ３−アミノ−５−（モルホリニル−４−イルカルボニル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２− カルボキサミド(10 g、0.025 mol)を塩化メチレン(50 ｍL、5 V/W)及びピリジン( 9.9 g、0.125 mol)に懸濁し、塩化メチレン(50 mL、5 V/W)に懸濁したTrans-４−（２−ピロリドン−１−イル）シクロヘキシルカルボン酸の酸クロリド体を10℃以下で滴下した。同温で25分間撹拌して反応終了を確認後、反応液に水 (50 mL、5 V/W)を加え、分液した。有機層を10%塩酸 (100 mL、10 V/W)で洗浄後、有機層をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた濃縮残渣にエタノール (10ml、1V/W)を加え、置換濃縮を行い、得られた濃縮残渣にエタノール (96 mL、9.6 V/W)および精製水 (24 mL、2.4 V/W)を加え、加熱還流下完溶を確認した。65℃以上で精製水 (72 mL、7.2 V/W)を加え、トランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの水和物を接種した。結晶の析出を確認後、2時間かけて30℃まで冷却し、更に晶析液を10℃以下に冷却後、析出晶をろ取し精製水でろ液のpHが7となるまで結晶を洗浄した。得られた結晶を40℃で送風乾燥させることによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの水和物を14.7 g得た。収率96.4％(理論量：15.27 g(水和物として計算))
IR : ν = 3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462cm-1.
晶析液をろ取して得られた湿結晶を80℃で減圧下乾燥することによりトランス−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド(Ｉ型無水物)を得た。
IR : ν = 2857, 1703, 1670, 1644, 1577, 1541cm-1.
MS : m/z=594 [(M+1)+].
ｍp : 253-255℃.
実施例３２―４２
対応臭化化合物を実施例２６と同様に処理することにより下記表記載の化合物を得た。
方法Ｂ： Br2 (0.4当量), Zn(CN)2 (0.5当量), Pd/C (8 mol%), PPh3 (0.32当量), Zn (1.2当量), 125oC, 4 時間.
方法Ｃ： Br2 (0.4当量), Zn(CN)2 (1.0当量), Pd/C (8 mol%), dppf (0.32当量), Zn (0.8当量), 120oC, 15 時間.
方法Ｄ： Br2 (0.2当量), Zn(CN)2 (0.6当量), Pd/C (4 mol%), PPh3 (0.16当量), Zn (0.4当量), 115oC, 2-8 時間.
本発明によれば、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用なベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩を効率的に製造することができる。
Claims (10)
- （Ａ）
１）−ａ）一般式［ＩＩ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｘ1は脱離基を表す。）
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
（式中、環Ａは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物とを反応させるか、
１）−ｂ）一般式［ＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
（式中、基Ａ’は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、Ｘ2及びＸ3は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
２）得られる一般式［ＶＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を接触還元し、
３）得られる一般式［ＶＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物のCOOR0がカルボキシル基である場合は低級アルキルエステル化したのち異性化して一般式［ＶＩＩＩ］：
（式中、Ｒ00は水素原子もしくは低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるトランス型化合物を得、一方、
（Ｂ）
１）一般式［ＩＸ］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、Ｘ4は脱離基を表す。）
で示される化合物をシアノ化し、
２）得られる一般式［Ｘ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式［ＸＩ］：
（式中、Ｒ７は水素原子またはエステル残基、Ｘ５は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
得られる一般式［ＸＩＩ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物のＲ７がエステル残基の場合は水素原子としたのち一般式［ＸＩＩＩ］：
（式中、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物とを反応させ、
３）得られる一般式［ＸＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を閉環させて一般式［ＸＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を得、
（Ｃ）
化合物［ＸＶ］と化合物［ＶＩＩＩ］もしくはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする一般式［Ｉ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物またはその塩の製法。 - 一般式［ＩＩ’］：
（式中、環Ｃは置換されていてもよい芳香族環、Ｘ1は脱離基を表す。）
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ’］：
（式中、式：ＮＲ4Ｒ5は置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物とを固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物存在下に反応させることを特徴とする一般式［ＶＩ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＩＶ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基を表す。）
で示される化合物と一般式［Ｖ］：
（式中、基Ａ’は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、Ｘ2及びＸ3は脱離基を表す。）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般式［ＶＩ］：
（式中、Ｒ0は水素原子もしくは低級アルキル基、環Ａは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＶＩ’’］：
（式中、Ｒ0１は水素原子、式：ＮＲ4１Ｒ５１は置換されたアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物を、中性から弱塩基性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＶＩＩ’］：
（式中、Ｒ6は置換基を表す。）
で示される化合物のカルボン酸誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物をアルカリ金属アルコキサイド又はアルカリ金属アミドの存在下異性化することを特徴とする一般式［ＶＩＩＩ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるトランス型化合物またはそのカルボン酸誘導体の製法。 - 一般式［ＩＸ’］：
（式中、環Ｂ’は置換されていてもよい芳香族環、Ｘ4は脱離基を表す。）
で示される化合物を固相に担持されたＶＩＩＩ族金属化合物存在下シアノ化することを特徴とする一般式［Ｘ’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＸＩＩ’］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を表す。）
で示される化合物と一般式［ＸＩＩＩ］：
（式中、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物との反応において、予め弱塩基を添加して一旦化合物［ＸＩＩ’］の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを形成し、引き続き化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることを特徴とする一般式［ＸＩＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＸＩＶ］：
（式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、Ｒ3は水素原子もしくは低級アルキル基、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｘは式：−Ｎ＝もしくは−ＣＨ＝を表す。）
で示される化合物を閉環させることを特徴とする一般式［ＸＶ］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＶＩ’’’］：
（式中、Ｒ0２は低級アルキル基、式：ＮＲ4２Ｒ５２は置換されたアミノ基もしくは含窒素複素環式基を表す。）
で示される化合物を、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。 - 一般式［ＶＩ’’’’］：
（式中、Ｒ0３は低級アルキル基、式：ＮＲ4３Ｒ５３は非置換アミノ基を表す。）
で示される化合物を、中性から弱酸性の条件下、低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式［ＶＩＩ’’’’］：
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物の製法。
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