TWI312345B - Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives - Google Patents

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TWI312345B
TWI312345B TW093118443A TW93118443A TWI312345B TW I312345 B TWI312345 B TW I312345B TW 093118443 A TW093118443 A TW 093118443A TW 93118443 A TW93118443 A TW 93118443A TW I312345 B TWI312345 B TW I312345B
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Shin-Ichi Yoshida
Nobuhiro Yagi
Masanori Hatsuda
Mayumi Kimura
Kazuhiko Kondo
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Description

1312345 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明為關於苯并吱喃衍生物或n比咬并吱喃衍生物戈 其藥理上容許之鹽之製法，此化合物可作為醫藥，特別^ 活性凝血第X因子之抑制劑。 【先前技術】 在W003/082847號公報及專利申請特願2〇〇3_84865 號公報中曾揭示如式[丨]所示之苯并呋味衍生物或吡啶并 呋喃衍生物或其藥理上容許之鹽及其製法，此化合物可作 為醫藥’特別是活性化凝血第又因子之抑制劑。
(1) (式中之X表-N二或表氫原子、南素原子、低級烷 基、低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基。環 A。表含氮雜環基。環b表可取代之苯環或可取代之吡啶環。 R表氫原子或低級烷基。） 315990 6 1312345 但在該W003/082847號公報及專利_請特願 2003-84865號公報中揭示之製法，因其製造步驟數多，因 此d望再開發步驟數少利於工業之繁法。 【發明内容】 本發明之目的在提供一種可作為活性化凝血第χ因子 =抑制劑之新穎苯并咬喃衍生物或_并吱喃衍生物或盆 樂理上容許之鹽之有效、優良之製法。 、 本么月人等為解決上述課題，經刻意檢討之結果，發 ^步驟數少而具優良工業性之苯并吱料生物或心定并咬 喃衍生物或其藥理上容許之鹽之製法，而完成本發明。 亦即，本發明為如下者。 h如式[I]所示化合物或其鹽之製法，
弋中之記號表如前述相同之音 其特徵為由 ~ 315990 7 1312345 (A) l)-a)由如式[Π ]所示之化合物 COOR0
X1 (式中之R°表氫原子或低級烷基；X1表消去基。) 與如式[皿]所示之化合物反應，
(式中之環A表含氮雜環基。） 或 1 )-b)由如式[IV ]所示之化合物 COOR0
NH2 (式中之記號表如前述相同之意。） 8 315990 1312345 與如式[v ]所示之化合物反應，
(式中之A’基表含氮雜環基去除其中氮原子之基；X2及 X表消去基。） 2)製成之如式[VI]所示之化合物再經接觸還原， COOR0
(式中之記號表如前述相同之意。） 3)製成之如式[ΥΠ]所示之化合物之COOR°為羧基時， 再經低級烷酯化後再異構化， COOR0
9 315990 1312345 (式中之記號表如前述相同之意。） 製成如式[Μ ]所示之反式化合物， _COOR00
(式中之R°°表氫原子或低級烷基；其他之記號表如前 述相同之意。） 另一方面，由 (B) 1) 由如式[IX ]所示之化合物，經氰化 (式中之環B表可取代之苯環或吼啶環；X4表消去基。） 2) 製成之如式[X]所示之化合物，
r^r^OH
| B
—CN (式中之記號表如前述相同之意。） 再與如式[XI]所示之化合物反應， 10 315990 1312345 x5-ch2coor7 (式中之r7表氫原子或酯殘基；X5表消去基。） _氣成之如式[X11 ]所示之化合物之R7為酯殘基時，再 經轉換為氫原子， (/^^0CH2C00R7 π βίΓ (式中之記號表如前述相同之意。） 再與如式[xm]所示之化合物反應， HNR3-<pr r1 (式中之R3表氫原子或低級烷基；Rl表氫原子、鹵素原 低、及燒基、低級院氧基、氰基、或可由低級烧基取代 之胺基；X表或-CH=。） 3 )製成之如式[X IV ]所示之化合物，再經閉環反應， /n^P^-〇CH2CONR3-《 (式中之記號表如前述相同之意。） 製成如式[XV]所示之化合物， 315990 11 1312345
(式中之記號表如前述相同之音。） (C)再由化合物[X V ]鱼仆八此「νπτ Ί ★ 4 物進行反應者。 」。化合物[νπΜ其反應性衍生 2 ’如式[Vi ’]所示之化合物之製法， Τ · 八 R4 R5 (式中之記號表如前述相同之音。） 其特徵為由如式[Ε，]所示之化合物 φ X1 (式中之環C表可取代之芳族環；χ1表消去基。） · 與如式[m，]所示之化合物 Η
I /Ν\ R4 R5 (式中之NR4R5表可取代之胺基或含氮雜環基。） 在固定成固態之Μ族金屬化合物存在下反應者。 如式[VI]所示之化合物之製法， 315990(修正版) 12 1312345 coor0
(式中之R°表氫原子或低級烷基；環A表含氮雜環基。） 其特徵為由如式[IV ]所示之化合物 COOR0
NH2 (式中之R°表氫原子或低級烷基。） 與如式[V ]所示之化合物
(式中之A’基表含氮雜環基去除其中氮原子之基；X2及 X3表消去基。） 反應者。 4.如式[Wn ]所示之化合物之製法， COOR01
R41、R51 13 315990 1312345 同之意。） (式中之§己號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[vr]所示之化合物
(式中之IT表氫原子、式nr41r51表可取代之胺基或含 氮雜環基。） 在中性至弱鹼性之條件下，經低加壓接觸還原者。 5.如式[VT ]所示之反式化合物或其羧酸衍生物之製造方 法，
(式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[W，]所示之化合物之羧酸衍生物之 順式或順式與反式之混合物，在驗金屬醇或驗金屬醯胺 存在下異構化者。
14 315990 1312345 (式中之R6表取代基。） 6·如式[X，]所示之化合物之製法， (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[IX ’]所示之化合物
(式中之環B’基表可取代之芳族環；χ4表消去基 在固定成固態之Μ族金屬化合物存才 土 t仕下氰化者 如式[X IV ]所示之化合物之製法，
ogh2conr CN
(式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[X11 ’]所示之化合物
^s^0CH2C00H (式中之環B表可取代之苯環或《比η定環。） 與如式[X瓜]所示之化合物反應’並預先添加弱鹼， 在升> 成化合物[X Π ’ ]之鹽後，再經]|化劑處理製成氯化 物’再繼續使其與化合物[X n ]反應者。 HNR3-
315990 1312345 (式中之R表氫原子或低級烷基；Ri表氫原子、齒素原 子、低級烧基、低、級烧氧基、氰基、#可由低級烧基取代 之胺基；X表-N二或-CH=。） 8.如式[X V ]所示之化合物之製法， (0I^c〇NR3-^^^ R， xnh2 (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[X IV ]所示之化合物經閉環反應者。·
/^^-〇CH2CONR3 (式中之環B表可取代之笨環或吼啶環；R3表氫原子或 低級烷基；Rl表氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、 氛基、或可由低級烷基取代之胺基；X表—^或吒胙。） 9.如式[νπ ’’’ ]所示之化合物之製法，
〆"r52 (式中之記號表如前述相同之意。） 其特徵為由如式[VI 〃’]所示之化合物在低加壓下經接 觸還原反應者。 16 315990 1312345 COOR02
(式中之R152表低級烷基；式nr42r52表可取代之胺基或 含氮雜環基。） 1 〇·如式[VE" ” ]所示之化合物之製法，
COOR03
4 XR53 (式中之記號表如前述相同之意。）
其特徵為由如式[VI"，，]所示之化合物在中性至弱酸性 之條件下，低加壓下經接觸還原反應者。 COOR03
r43、r53 (式中之R°3表低級烷基；式NR43R53表非取代之胺基。） 如第2項之製法’其係在催化劑鈀碳、配位基及鹼 下進行者。 315990 17 j312345 12·如第11項之製法，其係在第三丁醇混合溶劑中進行者‘ 13. 如第12項之製法，其係在〇至2〇〇〇c下進行者。 14. 如第4項之製法，其係在铑碳觸媒存在下進行者。 15. 如第5項之製法，其係在〇至8〇<^下進行者。 16. 、如第6項之製法’其係在催化劑鈀碳、鋅及配位基存 下進行者。 17.如第16項之製法，其係在〇至2〇(rc下進行者。
18·如第8項之製法’其係在有機強鹼存在下進行者。 :發明製法之目的物，具體之例可舉如其W為由I 、可取代之低級⑥基、歸、可取代之低級燒氧基 可=之餘和雜環基取代之氧基、可取代之㈣、可 之胺基、石肖基、蓍其、dc; _ 土 ，5-二虱噁唑基及式_匸（ 中獨立選擇之基所取代之苯 Ν〇ί 基中可由如下4 衣次比疋轅’核Α之含氮雜稽
選擇之基所取代之化合物。 之含氮雜環基為可經酮基 其中目的物之較佳者為環h 取代之下式
315990 18 1312345 為可由 ， (1) 低級烷氧基羰基、 _ (2) 羧基、 (3) 可由（a)低級烧基、（b)低級烧氧基低級烧基、（c)舞武 ； 低級烷基、及（d)低級烷氧基中選擇之基取代之胺基甲醯 ： 基、 (4) 嗎啉基取代之羰基、 (5) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 (6) 羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 % (7) 經羥基取代之/哌啶基所取代之羰基、及 (8) 經基 中選擇之基取代之低級烷基， 環B之取代基中之「可取代之低級烷氧基」為可由 (I) 羧基、 (2 )低級烧氧基幾基、 (3) 低級烷氧基、 (4) 經基、 (5) 可由低級烷氧基羰基取代之胺基氧基、 (6) 低級烷氧基取代之低級烷氧基、 (Ό嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代之羰基、 (8) 羥基哌啶基取代之羰基、 (9) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 (1 〇)羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 (II) 低級烧基旅嗪基取代之羰基、 19 315990 1312345 (12) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基羰基、及（c)低級烷 S篮基中選擇之基取代之胺基、 (13) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基低級烷基、（c)羥基 低級烷基、及（d)可由二低級烷基胺基取代之低級烷基中選 擇之基取代之胺基甲醯基、及 (14) 如式-〇-NH-C(=NH)NH2 所示之基 中選擇之基取代之低級烷基， 環B之取代基中之「由可取代之飽和雜環基取代之氧基」 為可由芳基取代之飽和雜環基所取代之氧基， 環B之取代基中之「取代之羰基」為可由 (1) 低級烷氧基、 (2) 經基、 (3) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基、（c)低級烷氧基低 級烧基、（d)羥基低級烷基、（e)可由低級烷基取代之胺基 所取代之低級烧基、（f)可由芳基取代之低級烧基、及（g) °比α定基取代之低級烧基所示之基中選擇之基取代之胺基、 (4) 嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基、 (5) 羥基哌啶基、 (6 )备基低級烧基取代之σ底咬基、 (Ό羥基低級烷基取代之吡咯烷基、 (8)低級烷基哌嗓基 中選擇之基取代之羰基， 環Β之取代基中之「可取代之胺基」為可由 (1)低級烷基、 315990 20 1312345 (2) 低級烷氧基低級烷基、 (3) 羥基低級烷基、 (4 )低級烧醯基、 (5) 低級烧氧基低級烧酿基、 (6) 羥基低級烷醯基、 (Ό低級烷醯基氧基取代之低級烷醯基、 (8) 可由（a)低級烧基、及（b)低級烧醯基中選擇之某取代之 胺基所取代之低級烷醯基、 (9) 低級烷氧基羰基、 (10) 芳基取代之低級烷氧基羰基、 (11) 低級烷基取代之胺基甲醯基、 (12) 低級烷基磺醯基、 (13) 嗎啉基取代之低級烷基羰基 中選擇之基取代之胺基之化合物。 ,飽和雜環基可舉如具有由氮原子、氧原子及硫原子之 群中選擇之卜4個相同或相異之雜原？之4至7員飽和雜 環基，其具體之例如咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪 土馬琳基石机代嗎琳基、尚〇底〇秦基（匕〇爪叩061^；^叩1)、 同派°疋基（h⑽〇plperidyl；)、吡咯烷基、噁唑烷基或丨，3_ 二。惡嗪基。 又，式
21 315990 1312345 為
環B為
或為
R1為鹵素原子或低級烷基， R2為 A) 氫原子、 B) 可由 (1) 低級烷氧基羰基、 (2) 羧基、 (3) 可由（a)低級烧基、（b)低級烧氧基低級烧基、（c) 羥基低級烷基、及（d)低級烷氧基中選擇之基取代之甲辟 基、 ’ (4) 嗎啉基取代之羰基、 (5) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 315990 22 1312345 (6 )羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 (7 )經基取代之派咬基所取代之獄基、及 (8)經基 中選擇之基取代之低級烷基， (C) 可由 (1) 鲮基、 (2) 低級烷氧基羰基、 (3) 低級烷氧基、 (4) 經基、 (5) 可由低級烷氧基羰基取代之胺基氧基、 (6) 低級烷氧基取代之低級烷氧基、 (Ό嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代之羰基、 (8) 羥基哌啶基取代之羰基、 (9) 羥基低級烷基取代之哌啶基羰基、 (10 )羥基低級烷基取代之吡咯烷基羰基、 (11) 低級烷基哌嗪基取代之羰基、 (12) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基羰基、及（c) 低級烷醯基中選擇之基取代之胺基、 (13) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基低級烷基、（c) 羥基低級烷基及（d)可由二低級烷基胺基取代之低級烷基 中選擇之基所取代之胺基甲醯基、及 (14) 如式-〇-NH-C(=NH)MH2 所示之基 中選擇之基取代之低級烷氧基，或 (D) 可由 23 315990 1312345 (1) 低級烷氧基、 (2) 經基、 (3) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷氧基、（c)低級烷氧 基低級烧基、（d)羥基低級烷基、（e)可由低級烷基取代之 胺基所取代之低級烷基、（f)芳基取代之低級烷基、及（g) °比咬基取代之低級烷基中 選擇之基取代之胺基、 (4) 嗎琳基、D比洛烧基、派α定基或硫代嗎琳基、 (5) 羥基哌啶基、 (6) 羥基低級烷基取代之哌啶基、 (Ό羥基低級烷基取代之吡咯烷基、及 (8)低級烧基底嗪基 中選擇之基取代之羰基之化合物。 之X表-N=或-CH= ; R1表氫原子、鹵素原子、低級炫基、 低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基；環A表 含氮雜環基；環B表可取代之苯環或吡啶環；R3表氫原子 或低級烧基。 本發明中目的物之藥理上容許之鹽可舉如鹽酸、漠化 氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之鹽，或曱 酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、 順丁稀一酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱烧續酸、 乙院磺酸、p-曱苯磺酸、苯磺酸等有機酸之鹽，或天冬胺 酸、麩胺酸等酸性胺基酸等之鹽，或鈉、鉀、鋰、鐫、辦、 鋁等之金屬之鹽，或曱基胺、乙基胺、乙醇胺等有機鹼之 315990 24 1312345 鹽，或離胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽等。 本發明令目的物亦可形成4級銨鹽，因此亦包含4 铵鹽。 、’· 本迤明中目的物亦包含分子内鹽、水合物、 或結晶多形物者等。 物 本發財目的物中包含雙鍵時，亦存在幾何異構物（順 式、反式），本發明中目的物包含羰基等不飽合鍵時，亦存 在互變之異構物’同時本發明中目的物中包含不對稱碳 時，亦存在光學異構物’因此本發明中目的物亦包含此等 異構物及其混合物。 —本叙明中目的物亦包含前述化合物之前驅藥物。前驅 某物之例可舉如其胺基、羧基等官能基由—般 基保護者。 1 人化合物[H ]與化合物[m]之反應及化合物[π，]與化 口物[m ]之反應，可在在催化劑、配位基及鹼存在、氮氣 T、適當之溶劑中進行。其消去基可使用_素原子、芳基 磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、全函素低級烷基磺醯氧= 專s i文g曰殘基寺。催化劑可使用均一系（h〇m〇gene i 0)催化 釗，亦可使用非均一系催化劑，但在成本方面以可再回收 之非均一系催化劑較佳。均一系催化劑如乙酸鈀等，非均 一系催化劑如固定成固態之Μ族金屬化合物，其中尤以使 用非均一系催化劑之固定成固態之Μ族金屬化合物較佳。 固定成固態之vm族金屬化合物之固態可舉如碳或黏土礦 物’ Μ族金屬可舉如鈀、鎳，其中尤以鈀較佳。配位基可 315990 25 1312345 舉如2, 2’-雙（二苯基膦）-1，Γ-雙萘基、I，〗’—雙（二苯基 膦）一茂鐵等二苯基膦化合物、三苯基膦化合物等。驗可任 思使用無機驗、有機驗。有機驗之例可舉如使用三乙基胺、 N-曱基嗎啉、N-曱基吡嗪、四曱基胍、吡啶、二異丙基乙 基胺、1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯、丨，4-二吖二環 [2. 2· 0 ]辛烷等。無機鹼之例可舉如可使用如碳酸鉋、碳酸 鉀之碳酸金屬鹽，如磷酸鉀之磷酸金屬鹽，如氫氧化鉀之 氫氧化金屬鹽，如第三丁醇鈉之醇鹼金屬鹽，如乙酸鈉之 乙酉文驗金屬鹽。其中以使用無機驗較佳。溶劑只要對反應 無妨告之非活性溶劑即可，並無特別之限制，如甲苯、二 曱笨、均二甲笨均適於使用。使用溶劑中在混合第三丁醇 時更易進行反應，其混合比例以對第三丁醇丨之其他混合 之〉谷劑為4程度較佳。本反應中使用之鈀催化劑之量，以 對化合物[Π]及化合物[^。為0 001至〇.丨當量為佳，或 〇曰〇4至0.06當量更佳，〇 〇4當量最佳；其使用配位基之 量’以對化合物[11 ]及化合物[Π，]為0.002至〇· 2當量為 佳旦或0.08至〇. 16當量更佳，〇 〇8當量最佳；其使用鹼 之量’以對化合物[n]及化合物口，]為當量為佳， 或1’4至2當罝更佳，2當量最佳。本反應可在冷卻下至 加熱下’或更具體地可在g至·。c ’或更好在⑽至14〇 C下進行。 化D物[Π ]為芳族環時，可舉如含6至24個環 子之料式芳族環或含5至24個環碳原子之雜 ’、 其具體例可舉如笨環、萘環、㈣環等。其取代基可舉: 335990 26 1312345 烧基、芳基、氰基、硝基、可受保護之胺基、烷氧基、幾 基、烷氧基羰基、曱醯基、羧基取代之芳基等。 式NR4R5之可取代之胺基可舉如可由 (1) 低級烷基、 (2) 環烷基、 (3) 羥基低級烷基、 (4) 低級烷基取代之1，3-二噁嗪基、 (5) 可由（a)低級烷基、（b)低級烷醯基、（c)低級烷基取代 之胺基所取代之低級烷醯基、（d)低級烷氧基羰基中選擇之 基所取代之胺基所取代之低級烷基、 (6) 氰基取代之低級烷基、 (Ό低級烷氧基羰基取代之低級烷基、 (8) 羧基取代之低級烷基、 (9) 可由低級烷基取代之胺基曱醯基所取代之低級烷基、 (10) 芳基取代之低級烷基、 (11) 吡啶基取代之低級烷基、 (12) 低級烷氧基羰基、 (13) 二低級烷基胺基取代之低級烷醯基、 (14) 低級烷醯基、 (15) β密σ定基、 (16) 嗎啉基取代之低級烷醯基、 (17) 低級烷基磺醯基、 (18) 低級烷基取代之胺基曱醯基、 (19) 芳基取代之羰基、 27 315990 1312345 (20) 低級烷氧基取代之低級烷醯基、 (21) 低級烧醯氧基取代之低級烷醯基、 (22) 羥基取代之芳基、及 (23) 羥基低級烷醯基 中選擇之基取代之胺基，含氮雜環基為含1個上氮原 子之4至7員飽合或不飽合雜環基，其具體例可舉如咪唑 啶基（imidazolidingl)、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吼咯烷基、噁 唑烷基或1，3-二噁嗪基等。化合物[1¥]與化合物[v]之反 應可在鹼存在下、適當之溶劑中進行。其中之消去基可使 用鹵素原子、芳基磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、全鹵素 低級院基石黃酸氧基等石黃酸醋殘基等。驗可使用如氯氧化鋼 之氫氧化鹼金屬，如碳酸鈉之碳酸鹼金屬，N，N _二異丙 基乙基胺之有機胺，特別以使用強鹼性鹼，具體地如氫氧 化鈉之氫氧化鹼金屬較佳。溶劑只要對反應無妨害之非活 性=劑即可，並無特別之限制，如四氫呋喃、二甲基亞砜、 曱苯與水之混合溶劑、乙酸乙酯與水之混合溶劑，其中以 與水之混合溶劑較佳。混合之比例以對有機溶劑丨之水為 3至4,肖別以水為4程度較佳。纟反應中使用之驗量以對 =物[IV]為2至10當量為佳，或3至5當量更佳，斗當 量最佳。本反應可在低溫下，例如在〇至3〇t下進行為佳二 w化合物[刃]、化合物[VI”]、化合物[VI，"]及化合物[VI ””]之接觸還原反應可在催化劑存在、氫加壓下、適當之溶 W中進行催化劑以使用鍺碳催化劑較佳。溶劑只要對反 315990 28 1312345 隸妨非活性溶料可，並無特別之_，可使用如 曱-子乙％水。氫加壓條件以低加壓條件為宜，7至別肘① 更佳，特別以7至8 atm下進行又更佳。其使用催化劑之 量：對化合物[VI]、W”]、[vr，，]及[VI””]為 0.01m 田里為佳，或〇· 〇15至〇. 03當量更佳，〇. 〇15當量最佳。 本反應可在-20C至加熱下’或更好在室溫至12〇。匸下進
打。化合物[VI]、[vr]、[vr„]及[VI”"]之接觸還原反應 亦須PH控制，例如化合物[VI ”]時以中性至驗性條件為 佳’或弱驗性條件更佳，卿至8又更佳，化合物[vr ”] 時以中f生至性條件為佳，或弱酸性條件更佳，乙酸酸性 又更佳。 化&物[VH ]之COOR為羧基時，其低級烷基酯化以依 :般，方法進行為佳。例如可在適當之溶劑中、硫酸、亞 確醯氯（th1Gnyl ehiQride)㈣性條件下進行低級烧醯基 處理。 化合物[VII]及化合物[呢，]之異構化反應，可在鹼存在 下、適當之溶劑中進行。鹼可使用如甲醇鈉、第三丁醇鉀 之醇鹼金屬鹽：六曱基二矽氨烷鈉、六曱基二矽氨烷鉀、 /、曱基一矽氨烷鋰、二異丙基醯胺鐘之驗金屬醯胺等。溶 d /、要對反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限 制’如一曱基乙酸胺、曱醇、乙醇等，及其他四氫吱喃、 H等佳。本反應巾所使用驗之量以對化合 物[νι^及旦合物[vr]為1至2當量為佳，或14至2當量更 佳’ 2當1取佳。依場合亦可加入少量水使反應進行更好。 29 315990 1312345 ’例如在—2〇°c至150°C下進 溫（〇至3(TC )下又更佳。 本反應可在冷卻下至加熱下 行’或0至80°C下更佳，室 化合物[W，]中之取代基為任何適於反應進行之基。化 合物[VT ]中之羧酸衍生物可使用如酯、活性酯、酸鹵化 物、腈、醯胺、硫醇酯等。 化口物[κ ]及化合物[κ，]之氮化反應，可在催化劑、 辞及配位基存在下，以氰化劑反應進行。其消去基可使用 _素原子、方基〜醯氧基、低級烧基賴氧基、全函素低 級烧基續酿氧基等續酸酿殘基等。催化劑可使用均一系催 化劑’亦可使用非均一系催化劑，但在成本方面以可再回 收之非均-系催化劑較佳。均一系催化劑如乙酸把等，非 均一系催化劑如固定成固態之簡金屬化合物，其中尤以 =用非均-系催化劑之固定成固態之观族金屬化合物較 么固疋成固態之观族金屬化合物之固態可舉如碳或黏土 礦物，週族金屬可舉如纪、鎳，其中尤以免較佳。配位基 可舉^三苯基麟、U’一雙（二苯基膦）二茂鐵等膦類配位 基:氰化劑可舉如氰化鋅、氰化銅、氰化钾、氰化納、丙 酮氰基吡啶等。溶劑只要對反應無妨害之非活性溶劑即 可，並無特別之限制，如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、 甲基吡咯烷酮等。本反應中所使用鈀催化劑之量以對化 合物[Κ]及化合物[Κ，]為〇·〇〇1至〇1當量為佳，或 至0.05當量更佳，〇 〇5當量最佳；所使用配位基之量以對 化合物[Κ]及化合物[Κ，]為0.004至0.4當量為佳，或 0’ 〇4至〇. 2當量更佳’ 〇. 2當量最佳；所使用鋅之量以^化 315990 30 1312345 合物[κ]及化合物泣’]為0·1至1當量為佳，或0.2至 0.6當量更佳，0.4當量最佳。本反應可在冷卻下至加埶 下，具體地例如在吖至20(TC下進行，或8〇至15〇。 更佳。 本反應中，鋅亦可先經活化劑活化後再反應更佳。里 中使用之活化劑可舉如二溴化乙烧、溴、碟、氯化三甲基 矽烷之#化三低級烷基矽烷等。 二化合物[κ ]之芳族環可舉如含6至24個環碳原 子之碳環式芳族環或含5至24個環碳原子之雜環芳族環， 其具體例可舉如苯環…比咬環、萘環、十朵環等。其取 基可舉如烧基、芳基、氰基、硝基、可受保護之胺基、烧 氧基、叛基、烧氧基幾基、甲醯基、幾基取代之芳基等。 化合物[X]與化合物[XI]之反應，可在齒化劑及驗存 在下、適當之溶劑中進行。消去基可使用函素原子、芳基 石黃醯氧基、低級烧基續酿氧基、全函素低級燒基错酿氧基 等續酸酉旨殘基等為宜。醋殘基可使用甲基、乙基等低級烧 基為宜。函化劑可使用如埃化納、漠化納之^匕驗金屬為 宜。驗可使用如石炭酸钟之碳酸驗金屬鹽為宜。溶劑只要對 反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別之限制二如可使 用丙酮為宜。本反應可在室溫至加熱下，具體地例如在〇 °C至60°c下進行為佳。 又，本反應在相間移動催化劑及水存在下進行又更 佳。相間移動催化劑以使用如氯化四甲基銨為宜。 化合物[XII]或化合物[ΧΠ，；]與化合物[X瓜]之反 315990 31 !312345 應可在鹵化劑及驗存在、適當之溶劑中進行。其南化劑 ^用如^㈣、草«等為宜。驗可使用如三乙基胺 ^機胺m N—甲基嗎琳等為宜。溶劑只要對反應無 :::非活性溶劑即可，並無特別之限制，如使用二氣甲 个汉您j隹至皿至加熱下，例如在〇至7(TC下進 行為佳。 &「本反應中，亦可先添加弱驗暫形成化合物[XII]或化合 Π ]之鹽’之後再經_化劑處理形成酸函化物，繼而 ^驗存在下與化合物[Χ1Π]反應更佳。其中使用之弱驗可# :如Ν-甲基嗎琳、Ν_甲基対、四甲基脈等，弱驗之使用 里，以對化合物[XII]或化合物[)(11，]為丨當量較佳。 化合物[XIV]之閉環反應，可在驗存在下、適當之溶 中進仃。驗可使用無機驗及有機驗之任一者，以有機鹼 較佳。有機驗之例可舉如使用三乙基胺、N—甲基嗎琳、恥 甲心比嗅、四甲基胍、対、二異丙基乙基胺、i，8 —二〇丫 一壞[5.4·〇]十-碳-7-烯、U-二吖二環[2.2.0]辛烷等，· 以使用如U…丫二環[5.40]十一碳+烯之有機胺，雙· (甲基夕烧基）納專有機強驗較佳。無機驗之例可舉 如使用如碳酸鈉、氫氧化鉀等為佳。溶劑只要對反應無妨 害之非活性溶劑即可，並無特別之限制，如四氫呋喃為佳。 本反應中所使用鹼之量以對化合物[XJV]為〇 〇5至2.2 當量為佳，或1.2至2· 2當量更佳，1.2當量最佳。本反 應可在室溫至加熱下，例如在〇至1〇(rc下進行，或〇至 70°C下更佳。 一 3J5990 32 1312345 化合物[X V ]與化合物[VI ]或其反應性衍生物之反 ； 應’可在驗存在下、適當之溶劑中進行。鹼可使用如吡啶、. 二乙基胺、一異丙基乙基胺、N-甲基嗎琳、1，8 -二α丫二環 - [5. 4. 0]十一碳-7-烯、1，4-二吖二環[2. 2. 0]辛烷之有機 : 鹼。化合物[Μ]之反應性衍生物可使用如其相對之酸_化 ： 物。溶劑只要對反應無妨害之非活性溶劑即可，並無特別 之限制，如一氯曱烧、氯仿等鹵化烴或四氫吱喃較佳。本 反應可在冰冷下至加熱下，例如在丨5至25〇c下進行。 本發明之化合物[Π ]與化合物[皿，]之反應，可以低# 價格之一段反應在芳族環上導入可取代之胺基或含氮雜環 基。 由本發明之化合物[IV]與化合物[v]之反應，可以低 價格之一段反應在含羧基之笨環上導入含氮雜環基。 本發明之化合物[VI ” ]、化合物[yj 〃，]及化合物[讥”"] 之接觸還原反應，可以低價格製成環己基之丨位及4位上 含可由羧基取代之胺基或含氮雜環基之化合物。 本發明之化合物[W，]之異構化反應，可在比較低溫· 下，即在0至8(TC，或更佳是在室溫（〇至3〇°c )之下，以 低知格製成環己基之1位及4位上含可由羧基取代之化合 物之反式化合物。 本發明之化合物[IX，]之氰化反應，可以低價格之一段 反應在芳族環上導入氰基。 本發明之化合物[X11 ]或化合物[χ丨〗，]與化合物[X皿] 之反應中，可以預先添加弱鹼以形成化合物[^^^或化合物 315990 33 1312345 [X11 ’]之鹽’之後再經鹵化劑處理形成酸鹵化物，再與化 合物[X m ]反應之反應，即可高收率製成化合物[χπ ]或化 合物[XII’ ]之酸_化物，因此高收率製成化合物[XIV]。 由本發明之化合物[X IV ]之閉環反應，可以在較低溫 下製成化合物[X ν ]。 本明細書中之一般定義中，「低級」之用語在無特別。 說明時，均指含碳原子數1至6之直鏈或支鏈碳鏈。
因此，「低級烷基」之例可舉如之甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、新戊基、第三戊基、卜曱基丁基、2_曱基丁基、丨，2'_ 二甲基丙基、己基、異己基、卜甲基戊基、2_曱基戊基、 3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、ι 2_二甲基丁基、2, 二 曱基丁基、1’3-二曱基丁基、2, 3_二曱基丁基、3, 3:二甲 基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、U’2 —三曱基丙基、 1，2, 2-三曱基丙基、卜乙基+曱基丙基、卜乙基_2_曱美 丙基等。其中以碳原子數！至4者較佳，特別是甲基、^ 基、丙基、異丙基、丁基、異丁&、第二丁基、第三丁基 基 基 第 基 「低級烧氧基」指上述低級録中鍵結氧原子之取代 ,、中以奴原子數1至4者較佳，特別是甲氧基、乙氧 丙氧基、異丙基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 丁氧基更佳。 丞 「低級㈣基」為低級_讀基中除去 其具體例如甲酿基、乙縣、丙酿基、丁醒基等成之 315990 34 1312345 「鹵素原子」指氟原子、氣原子、溴原子或碘原子 其中以氟原子、氯原子、溴原子較佳。 「芳基」指苯基或萘基。其中以苯基較佳。 【實施方式】 以下即以實施例更詳細說明本發明，但本發明並不受 此些實施例限制。 實施例1 於氮氣下將 Pd/C(125mg, 〇· 12mmol)及 2, 2,-雙（二苯 基膦）1,1雙蔡基（146mg，0. 23minol )懸浮於二甲苯（4此） 及第二丁醇（lmL)之混合液中。再於該懸浮液中加入4-氯 苯曱酸曱酯（〇. 5g，2. 93mmol)、2-°比洛烧_ (330mL，4. 34_〇1)及碳酸鉀（〇. 8g，& 79_〇1)，再於 13〇〇c 下加熱回流。回流開始18小時後，再將反應液冷卻並過濾 其中之不溶物。濾液再加入濃鹽酸（1.知）中和，以hplc 分析定量該製成之溶液中之生成物，石崔定其中生成4_(2_ 吡咯烷酮-1-基）苯曱酸曱酯（〇. 62g，96. 7%)。 mp: 120-121 °C 實施例2 將4-月女基本曱酸（1 〇〇g，〇. 73職〇1)懸浮於水（4〇〇‘） 及曱苯（400mL)後，於冰冷下滴入30%氫氧化鈉水溶液 (97g，0· 73mmol)。由pH確定完全成為鹼性後，保持於pH9 至12、溫度15至20°C範圍’於1小時中同時滴入氯化_4_ 氯丁酸（103g，0. 73mmol)及30%氫氧化鈉水溶液 290g，2.2mmol)。 315990 35 1312345 於室溫下授拌1小時後，於冰冷下加入氫氧化納（88g，； 2· 2mmo 1)。έ亥反應液於30 °C以下加入濃鹽酸（3 7〇g),並過 濾其中析出之結晶。製成之成該結晶經水洗後，於4(rc下-送風乾燥’結果可製成144g之4-(2 -π比洛烧酮—1—基）苯甲 .
酸（產率：96. 0%，純度：98. 3%)。其純度是以HPLC測定求出。. mp:246-247〇C 實施例3 於300mL之鬲麗爸中加入4-(2-σ比嘻烧g同—1-基）苯曱 酸（4· Og，0. 0195mmol)、5%铑碳催化劑（6. 89g，1. 5%mol)、 % 曱醇（200mL) ’再於氫氣壓9atm、室溫下攪拌24小時。（轉 換率>99%，順式：反式=75:25)。該反應液經濃縮至1〇〇mL , 經濃鹽酸（llg)調至PH2後，經氯仿（1〇〇1111〇萃取3次。收 集有機層後經飽和食鹽水（l00mL)洗淨、無水硫酸鎂乾燥後 減壓濃縮，經曱苯收集其中之結晶，於5〇。〇下送風乾燥一 晚，即製成4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸（19. 3g， 93. 7%，順式：反式= 65:35)。 實施例4 ^ 在羧酸4-(2-吡咯烷酮-丨-基）環己基羧酸中加入乙醇 30mL(10V/W)及濃硫酸〇.4g(〇.2W/W)，加熱回流3.5小時。 該反應液冷卻至1 (TC，加入碳酸氫鈉（粉末），待其停止發 泡後減壓蒸餾去除其中之乙醇。殘留物中加入乙酸乙酯及 飽和食鹽水萃取，經硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶劑後，即製 成4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸乙酯 (oil,2.3g，102%)。 315990 36 1312345 實施例5 在4-(2“比咯烧酮-卜基）環己基幾酸乙醋（5 〇g， 及反式異構物之混合物，順式：反式=61:39)中加入乙^ (25. OmL，5V/W)及乙醇鋼（2. 〇當量，G.，於室溫子 授摔20小時。該反應液中加入水（5 〇mL，lv/w)，於室 攪拌2小時後減壓蒸鶴去除其中之乙醇。殘留物中加:2 當量之鹽酸使其成酸性，加入過量之結晶食鹽後，經二氯 曱烷萃取。其萃取液經乾燥，在蒸餾去除溶劑後，以曱苯 收集其中之結晶，即製成29g(順式··反式=88.12，產 率：58%)之4-(2-吡咯烷酮_丨—基）環己基羧酸。 實施例6 將3-溴-4-羥基苯曱酸（5〇g，〇. 23咖〇1)懸浮於二氣曱 烧中’於室溫下依序加人亞相氣（54.8g，)及二甲 基曱醯胺(0.92!1^，0.0115_〇1)。該反應液經回流1小時 後，減壓瘵餾去除其中之溶劑。以二氯甲烷（15〇mL)取代澴 縮一-人’即製成相對之酸氯化物。該製成之酸氣化物溶解 於二氯甲院（25〇mL)，於冰冷下、不超過抓下滴入嗎啉 (lOOH.lSmol)。攪拌2·5小時後，減壓濃縮溶劑。濃 縮之殘留物中加入水（5〇〇mL)及二氣甲烧（i〇mL)懸浮，經浪 鹽酸=6此）調為ρίΜ至2。於冰冷下經擾掉i小時後，過 濾即得65. 74g之3-溴-4-羥基苯甲酸（4_嗎啉基）醯胺之粗 、-'。曰a (99· 99/〇。s亥粗結晶再於曱醇（329此）回流下溫浸％ 分鐘後f慢放冷，再於冰冷中授拌1小時後，過濾、其中析 出之結晶，即製成3一溴_4_羥基苯甲酸（4_嗎啉基）醯胺 315990 37 1312345 (58. 14g，88. 4%)。 mp :216-218 °C 實施例7 將3-溴-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺 (286mg，lmmol)、氰化鋅（70mg，0. 6mmol)、 10%Pd/C(53mg，0.05mmol)、鋅（36mg，0.56ramol)、1，1’ —雙 (二苯基膦）二茂鐵（28mg，0. 05mmol )懸浮於二甲基乙醯胺 (2. 9mL)中之後，減壓下脫氣以氮氣取代（X 3次）之。該 反應混合物加熱至15 0至15 5 °C，擾拌1小時。冷卻後， 過濾其中之不溶物，反應液經HPLC定量之結果，製成
203mg(87. 4%)之3-氰基-4-羥基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺。 mp:238-240〇C 實施例8 將3-氰基-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺（232mg， 1· Ommol)、峨化鈉（150mg，1. Ommol)、碳酸鉀 (415mg，3. Ommol )及乙酸氣（i89mg，2. Ommol )懸浮於丙®ij (12mL)中之後，回流5小時。減壓下蒸餾去除其中之溶劑， 使其分離於水、乙酸乙酯中，以鹽酸調為ρΗ=2至3。經分 液後，其水層再經乙酸乙酯萃取2次，合併後經飽和食鹽 水洗淨。有機層經硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮其中之溶劑， 將其中析出之粗結晶懸浮於甲醇—二乙醚中後過濾，即製成 24111^(83%)之3-氰基-4-羧基甲氧基苯曱酸（4_嗎啉基）醯 胺。
mp:205-206〇C 315990 1312345 實施例9 將3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺 (150mg，0. 517mmoi)懸浮於甲苯（3mL)與氯仿/戊烯（3mL)中 之後’於室溫下依序加入亞石黃醯氯（61 5mg, 5. 17mmol )、二 曱基曱醯胺（2滴）。該反應液於701：下攪拌1小時後，減 壓下蒸餾去除其中之溶劑’即製成相對之酸氯化物。再將 該製成之酸氣化物溶於二氣曱烷（3mL)中，冰冷下滴入6-胺基-3-氯11比咬（66mg，0. 517mmol )及三乙胺 (0. 15mL，1. 03mmol)之二氯曱烷（lmL)懸浮液中。經授拌1 小時半後，減壓濃縮溶劑。其濃縮之殘留物中加入水及丙 酮懸浮，過濾其中析出之結晶，即製成3_氰基“ 啶-2-基胺基羰基曱氧基）苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺 (141mg，68%)。
mp:165-167〇C 實施例10 於室溫下將3-氰基-4-(5-氯吡啶-2-基胺基艘基甲氧 基）苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺（i〇g)懸浮於四氫吱喃（5〇mL) 中，滴入1，8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7 —烯（4 562)後， 於70°C下加熱攪拌2小時。在確定反應終止後，冷卻至室 溫，於30°C下滴入水（l50mL) ’室溫下攪拌3〇分鐘。過濾 其中析出之結晶，經水洗淨其結晶後，於5 q 下乾燥，即 製成3-胺基-5-(嗎啉基-4-基羰基），-(5-氯吼啶—2-基） 苯并吱喃-2-曱醯胺（收量：7.87g(78.7°/〇)。
mp:244-245〇C 315990 39 1312345 實施例11 於冰冷下將反式_4-(2-吡咯烷酮—基）環己基羧酸 (2. 37g)懸洋於氯仿（9mL)中，滴入亞磺醯氯（2. 〇〇^後，於 10 °C下攪摔15分鐘。經確定其中之原料消失後，減壓下蒸 餾反應液，即製成反式_4-(2-吡咯烷酮_丨—基）環己基羧酸 之酸氯化物。另外，於冰冷下將3_胺基_5_(嗎啉基_4_基 Ik基）-N-(5-氣吡啶-2-基）苯并呋喃—2-甲醯胺（3· 〇〇g)懸 浮於吡啶（21mL)中，再將其滴入懸浮於氣仿（1〇mL)中之先 剷製成之反式-4-(2-°比17各烧酮-1 -基）環己基羧酸之酸氯化 物。於室溫下攪拌20小時，在確定反應終止後，在該反應 液中加入水，並經乙酸乙酯萃取。蒸餾該萃取液，經曱醇 結晶化’於50°C下送風乾燥，即製成反式-5-(嗎啉基_4一 基羰基）-3-[4-(2-酮基-吡咯烷-1-基）環己基羰基胺 基]-\-(5-氣°比唆-2-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（收 量：2.74g(61.6%))。 mp: 253-255〇C 實施例12 於室溫下將反式-4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸 (20· 0g)懸浮於二氯曱烷（lOOmL)中，滴入亞磺醯氯（10. lg) 後’於室溫下攪拌30分鐘。經確定其中之原料消失後，減 壓下蒸餾反應液，即製成反式-4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己 基羧酸之酸氯化物。另外，將3-胺基-5-(嗎啉基-4-基敷 基）-N-(5-氣吡啶_2-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（20. 0g)懸浮 於吡啶（140mL)中，再將其滴入懸浮於二氯曱烷（100mL)中 40 315990 1312345 之先前製成之反式- 4- (2 -吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸之酸 : 氣化物。於室溫下攪拌約丨小時，在確定反應終止後，在. 該反應液中加入水（2〇〇mL)，並使其分離。該萃取液經洗淨· 後，減壓蒸餾該有機層，即製成反式_5 —(嗎啉基—4 —基羰 · 基）-3-[4-(2-酮基-吡咯烷_；1-基）環己基羰基胺基]_]^_(5_ . 氯°比咬-2-基）苯并呋喃-2-甲醯胺之濃縮殘留物。在該殘 留物加入80%含水乙醇（48mL)使其結晶，過濾其中之結晶 後，即製成濕反式-5-(嗎啉基-4-基羰基）-3-[4-(2-酮基-。比17各烧-1-基）環己基幾基胺基]_^-(5-氯吼咬_2-基）苯并· 呋喃-2-甲醯胺之1水合物結晶。該濕物再經8〇t：乾燥，
即製成反式-5-(嗎琳基-4-基幾基）-3-[4-(2-酮基-吼洛烧 -1-基）環己基叛基胺基]-N-(5-氯吼咬-2-基）苯并咬喊 -2-甲醯胺（無水物）（收量：3. 9g(65. 8%))。 mp: 253-255°C IR (KBr, cm'1) ： 1646, 1306, 1 1 10 1 水和物：IR(KBr, cm—1) : 1646, 1303 · 實施例13 · 於氮氣中，將把碳（125111忌，0.12111111〇1)及（±)-2,2，-雙 (二笨基膦）-1,1 -聯二萘（146mg，〇· 23mm〇i)懸浮於二甲苯 (4mL)及第二丁醇（1 mL)混合液中。對懸浮液加入4_氣苯曱 酸甲酯（0. 5g，2. 93mmol)、2-薄荷烯酮（436mg，4. 40mmol) 及碳酸鉀（0.81§，5.86111111〇1)，於130。(：下加熱回流。回流 開始後48小時，冷卻該反應液，過濾其中之不溶物。再以 HPLC分析定量製成之溶液中之生成物，可確定生成4_(2_ 315990 41 1312345
。比咯烷-1-基）苯曱酸曱酯（0. 40g，59. 1%)。 mP： 118. 6°C 貫施例14 (1) 將乙二醇單2-氯乙醚（10g，0.08mol)加至30%之 過氧化氫水（22. 8g，0. 2mo 1)中’再加入鎢酸納2水合物 (〇· 53g，1. 6mmol)及三辛基甲基硫酸銨（〇 75g, 1. 6mmol)， 於90°C下攪拌4小時。加入硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙 _(50mL)萃取，合併其有機層後經洗淨、乾燥後濃縮之， 即製成9 %之油狀殘留物。以二乙_稀釋，過濾其中之不溶 物後，加入碳酸氫納水溶液並使其分離。其水層經二乙醚 洗淨、經稀鹽酸調成酸性後以乙酸乙酯萃取。合併有機層 後乾燥、濃縮，即製成2· 14g(粗產物，19· 3%)之2-氯乙氧 基乙酸為油狀殘留物。 iR: w =3410, 1727, 1 123, 1044cm1 (2) 將2-氣乙氧基乙酸（1. Hg，gmm〇i)溶於二氣曱烧 (22mL)中，於室溫下依序加入亞磺醯氯（117此，16咖〇1) 及一曱基甲醯胺（30# L，0· 4mmol)。室溫下攪拌2. 5小時 後，加以浪縮，將其殘留物溶於二氯曱烷（22mL)*。於冰 >下力入4私基表甲酸乙酯（66img，4mm〇i )及吼0定（gw # L^8mmol)並攪拌一晚。該反應液經稀鹽酸洗淨、乾燥後濃 細之’其殘留物”膠管柱層析’即製成54〇呢（Μ. 6幻之 4-(2-氣乙氧基乙酿胺基）$甲酸乙酉旨。 (3) 將4 (2-氯乙氧基乙醯胺基）苯曱酸乙酯 U20mg’U7m_溶於四氫咬喃（42mL)中，於冰冷下加入 42 315990 1312345 氫化鈉（56· 3mg，1· 47mmol)。於Ot下攪拌3. 5小時後，加 入稀鹽酸後》辰細，再將其殘留物溶於乙酸乙酯中，並以水 洗淨。水層經乙酸乙酯再萃取，合併後經乾燥。濃縮後殘 留物經二乙醚/己烷結晶化，即製成233mg(62. 1%)之4_(3一 氧代嗎琳基）苯甲酸乙酯。其母液經濃縮後經製備式TLc， 即製成35. lmg(9.4°/〇之4-(3-氧代嗎啉基）苯甲酸乙酯。 IR: v =1706,1664,1606cm 1 MS:m/z=250[(M+l)+] (4) 將4-(3-氧代嗎嘴基）苯〒酸乙酯 (35. lmg，〇· 141_〇1)與 5%铑碳催化劑（22mg，7. 〇5//m〇1) 懸浮於乙醇（3mL)中，於7 bar氫壓力、80。(：下攪拌3小時。 過濾其中之催化劑，減壓濃縮後，即製成351mg(97.6%) 之4-(3-氧代嗎啉基）環己烷羧酸乙酯。 (5) 於冰冷下在4-(3-氧代嗎琳基）環己烧羧酸乙酯之 四氫呋喃（150//L)溶液中，加入水（2· 2mg，〇· 121賴〇1)之四 氫0夫喃（150/zL)溶液，再加入第三丁醇钾 (13. 5mg，0. 121mmol)，並緩缓升溫後攪拌5· 5小時。再加 入稀鹽酸水中和，分離於水（lmL)及乙酸乙酯（lmL)中。水 層以乙酸乙酯（lmL)再萃取2次。合併該有機層、乾燥後再 濃縮’即製成結晶性殘留物12.5mg(產率91.2%)(反式/順 式=>95/5(經NMR確定值））。加入乙酸乙酯及己烷結晶化， 即製成5. 6nig(40. 9«之反式-4-(3-氧代嗎啉基）環己烷羧 酸。
mp: 200-201〇C 43 315990 I312345 實施例15 (1) 於4-(2-吡咯烷酮-1-基）苯曱酸中加入曱醇 (1. Og, 0· 2W/W)及漢硫酸（1. 〇g，〇. 2W/W)，加熱回流 18 小
日π。經TLC確定反應終了後，反應液冷卻至1 〇。〇，以3〇% 之氫氧化鈉水溶液調為pH7· 2，減壓蒸餾去除其中之曱 醇。其殘留物中加入水並過濾其中之結晶，再以冷水（5〇mL) 洗淨。該結晶經5(TC送風乾燥，即製成4-(2-吡咯烷酮-卜 基）苯甲酸曱酯（4. 92g，0. 〇218mmol，92. 1%)。 mp：120-121°C (2) 在1L之高壓爸中加入4-(2-吡咯烷酮-1-基）苯曱 醆甲酯（21. 4g，0. 098mmol)、5%铑碳催化劑 (6. 89g，1. 5%mol )、曱醇（200mL) ’ 於 9atm 氫壓力、室溫下 攪拌24小時。該反應液經冷卻後過濾其中之催化劑，並以 曱醇洗淨。減壓濃縮濾液中之溶劑後，再加入曱苯並再度 濃縮，即製成22. 0g(l〇〇%.半結晶）之4-(2-°比咯烧酮-1-基）環己烷羧酸曱酯（順式：反式=67:33)之順式及反式異 構物之混合物。 實施例16 (1)將4-(2-吡咯烷酮-卜基）苯甲酸（3g，0.015mmol) 懸浮於乙醇（30mL)後，於室溫下滴入亞磺醯氣 (1. 07mL, 0. 015mmol)，加熱回流3小時。經TLC確定反應 終了後，濃縮反應液即製成3. 63g( 106%)之殘留物。該殘 留物經正己烷-乙酸乙酯混合液再結晶，即製成1.54g(產 率45. 2%)之4-(2-吡咯烷酮-1-基）苯甲酸乙酯。 44 315990 1312345
mp: 94-95〇C (2)在小型之還原裝置中加入4_(2吡咯烷酮—卜基） 笨曱酉义乙酯（583mg，2. 5ramol)、5%铑碳催化劑 (178mg，1.5%m〇l，56.7%濕物）、乙醇（i〇mL)，於 7atm 氫壓 力至/JKL下攪拌24小時。該反應液冷卻後過濾其中之催化 劑，並以乙醇洗淨。減壓濃縮濾液中之溶劑後，加入甲苯 並再度濃縮，即製成600mg(產率1〇〇%•低熔點結晶，順式： 反式=63:37)之4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己烷羧酸乙酯之 順式及反式異構物之混合物。 實施例17 在30OmL之高壓釜中加入4-(2-°比咯烧酮-1 —基）笨甲 酸（20g，0. 〇97mmol)、5%铑碳催化劑（6. 89g，1. 5%inol)、曱 醇（200mL)，於9atm氫壓力、室溫下攪拌24小時。（轉換 率>99%，順式：反式=75:25)。該反應液經濃縮至i〇〇mL，以 濃鹽酸（llg)調成PH2後，以氣仿（i〇〇mL)萃取3次。收集 其有機層後經飽和食鹽水（100mL)洗淨、無水硫酸鎂乾燥後 過;慮其中之不溶物’減壓蒸餾去除其中之溶劑。加入甲苯 並過濾其中析出之結晶，於5(TC下送風乾燥一晚，即製成 4-(2-吡咯烧酮-1-基）環己基羧酸（19· 3g，93. 7%，順式.反 式=65:35)。 · 實施例18 在300mL之高壓爸中加入4-(2-吨。各烧酮一基）笨甲 酸（4. 0g，0. 〇195mmol)、5%姥碳催化劑（2. 8g，3. 0%m〇i)、甲 醇（80mL) ’於50atm氫氣壓力、室溫下攪拌5小時。（轉換 315990 45 1312345 率>99%，順式.反式=5Ο : 5Ο)。該反應液經冷卻後，過濾其中 之催化劑，並經曱醇洗淨。濾液經減壓濃縮後，再將製成 之結晶冷卻後以曱醇洗淨，即製成4-(2-吡咯烷酮-1-基） 環己基羧酸之順式及反式異構物之混合物（3. 4g, δ2. 5 %， 順式··反式=79: 21)。之後，加熱溶解3. 〇g之上述產物於 15mL曱醇中，將冷卻後製成之結晶以冷曱醇洗淨，即製 成順式-4-（2-吡咯烷酮―卜基）環己基羧酸（7〇〇mg，>99% de)。以X光結晶構造解析測定該順式_4_(2_吡咯烷酮一卜 基）環己基羧酸之立體構造。 mp: 188〇C 實施例19 (1) 於4-(2-吡咯烷酮-1 —基）環己基羧酸 (3. Og’ 0. O14mmol)中加入 3〇mL(i〇v/w)之曱醇及 〇. 3g 之濃 硫酸（0· 1W/W)，加熱回流18小時。經以HpLC確定反應終 止後，反應液冷卻至1(TC。再加入碳酸氫鈉（粉末），待其 停止發泡後減壓洛餾去除其中之曱醇。殘留物中再加入乙 酸乙酯及飽和食鹽水卒取後，再經硫酸鎂處理，經減壓濃 縮後，以己烷收集結晶。該結晶再經5〇。〇送風乾燥，即製 成4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸曱酯（2. 78g，86. 9%)。 (2) 於4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸甲酯 (1.0g，0.0044mol順式及反式異構物之混合物，順式：反式 = 72:28)中加入曱醇（5. OmL，5V/W)與甲醇鈉（28% in
MeOH，2· 57g)，加熱回流3小時。該反應液冷卻至室溫，加 入水（0. 5mL)後於室溫下攪拌3〇分鐘。再以濃鹽酸調為 3】5990 46 1312345 PH=1至2後，減壓蒸鶴去除甲醇，殘留物中加人水並_ 其結晶，再以冷水（20mL)洗淨。該結晶以5〇〇c送風乾燥， 即得 900mg(0. 00425mol，95. 6%，順式：反式=12:88)之粗結 晶。該粗結晶加熱溶解於之水及lmL之曱醇中經冷 卻後過濾其中之結晶，即製成反式_4_(2_吡咯烷酮—卜基） 環己基叛酸（625mg，>99%de)。 IR: v -2935, 1 716, 1 633 cm'1 (3)將4-(2-°比咯烷酮-1-基）環己基羧酸曱§旨 (1. 4g，0. 0062inol，順式：反式=1:2)溶於二甲基乙酿胺中， 於至溫下加入六曱基一石夕氨烧鈉（1·0Μ in四氫咬喃，7.5mL) 並擾摔1小時。》亥反應液中加入水（1. 4mL)，於室溫下授掉 10分鐘後，以HPLC定量反應液，製成反式_4_(2_吡咯烷 酉同-1-基）％己基羧酸（1. 37g，〇. 〇〇65mol，順式：反式 =2:98,103%)。 實施例20 (1) 於4-(2-吡咯烷酮-卜基）環己基羧酸 (2. 0g，0. 0095mol)中加入 3〇mL之乙醇（10V/W)及 〇· 4g 之濃 硫酸（0. 2W/W) ’加熱回流3. 5小時後，以HPLC確定反應終 了。該反應液冷卻至1 〇°C，加入碳酸氫鈉（粉末），待其停 止發泡後減壓蒸餾去除其中之乙醇。殘留物中再加入乙酸 乙酯及飽和食鹽水萃取後’經硫酸鎂處理，減壓濃縮後， 即製成4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸乙酯 (oil, 2. 30g，101. 5%)。 (2) 於4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸乙酯 47 315990 1312345 1. Og，0· 0044mol，順式：反式=72 ·· 28)中加入乙醇 (5.0mL，5V/W)與乙醇鈉0.9〇g 〇 〇13m〇1) ’於室溫下攪拌 18小時。該反應液經HPLC定量，製成反式_4_(2_吡咯烷 酮-卜基）¾ 己基羧酸（746mg，〇. 〇〇35m〇1，8〇. 5%)。 實施例21 (1)於4-(2-吡咯烷酮_丨—基）環己基羧酸 (21. lg’ 0· l〇mol’反式：順式=45: 55)中加入乙醇 (105.5址，5¥^及亞磺醯氯（131§，〇11111〇1)，加熱回流] 小時。反應液冷卻至室溫’並減壓蒸镏，殘留物中再加入 水，以氯仿萃取。水層經氯仿再萃取，與有機層合併後依 序經飽和％酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，經硫酸鎂 乾燥，即製成4-(2-吡咯烷酮-丨—基）環己基羧酸乙酯溶 液。再經硫酸鎂過濾並分離其溶液，取其1/4於次一步驟 中使用。 (2)將上述中之4-(2-吡咯烷酮—丨—基）環己基羧酸乙 酯溶液減壓縮，加入四氫呋喃（18mL)及水（9〇〇mg，〇〇5m〇1) 之溶液，於室溫下滴入第三丁醇鉀（56g，〇.〇5m〇1)之四氫 呋喃懸浮液（18mL)中。30分鐘後確定4_(2_吡咯烷酮—卜 基）環己基羧酸乙酯乙消失（反應中之組成比為反式：順式 -93 : 7)，於该反應液中加入水，以鹽酸中和，減壓蒸餾四 氫呋喃。於濃縮之殘留物中加入食鹽再以二氣曱烷萃取。 有機層經飽和食鹽水洗淨、硫酸鎂乾燥後，將減壓蒸餾後 所得之固體浸於曱苯中’經過濾後送風乾燥，即製成反式 -4-(2-吡咯烷酮-1-基）環己基羧酸（4. 31g，產率82. 〇%，為 315990 48 1312345 由（1)之產率反式：順式=97. 4:2. 6)。 實施例22 (1) 於1L之咼壓釜中加入4—胺基苯甲酸乙酯 (33.0g，0.20m〇；l)、5% 铑碳催化劑 〇6g，15%m〇1)、乙醇 (330mL)、乙酸（l6mL)，再於8〇它、氫氣壓7atm下攪拌2〇 小時。該反應液經冷卻後，過濾其中之催化劑，經甲醇 (llOmL)洗淨。濾液經減壓濃縮，即製成4_胺基環己烷羧 酸乙酯之順式及反式異構物之混合物。 (2) 將（1)中製成之4-胺基環己烧叛酸乙酯之殘留物 (淨重 33g, (0. 2mol))溶於曱苯（i65mL)、水（165mL)中，再 加入碳酸鈉（31. 8g，0. 3mol)。於l〇°c、30分鐘下滴入苯甲 氧基羰基氣（34.1g，〇. 2mol)，再加水溶解鹽並分液之。水 層以乙酸乙酯再萃取，合併該有機層後經硫酸鎂乾燥、濃 縮，即製成油狀物之4-苯曱氧基羰基胺基環己烷羧酸乙酯 (60. 17g，產率 98. 5%)。 IR: =3346, 1710cm'1 MS:m/z=306[(M+l)+] (3) 於冰冷下在四氫吱喃中加入第三丁醇鉀 (11. 22g，0. 103mol)，再於i〇°C以下於其中滴入溶於四氫 0夫喃（32mL)中之4 -本甲氧基幾基胺基環己烧羧酸乙酯 (15· 79g，0. 0517mol)。於 5°C 下、40 分鐘中滴入水 (1. 8g，0. 103mol)之四氫呋喃（79mL)溶液。2小時後，再加 入10%鹽酸（35mL)中和之’並濃縮四氫π夫喃。殘留物中加 入乙酸乙酯（lOOmL)、四氫呋喃（3〇mL)、10%鹽酸（2mL)及水 315990 49 1312345 (80mL) ’加熱至5〇°c並分液。水層以乙酸乙酯（8〇mL)再萃 取’合併有機層後經硫酸鎂乾燥、濃縮（反式：順式 = 86:14) °殘留物中加入異丙醇（32mL)及異丙醚（128mL)使 結晶析出，過濾、乾燥後即製成7. 31g(52. 7%)之反式_4_ 苯曱氧基羰基胺基環己烷羧酸（反式：順式=99. 9:〇.丨）。 IR: =3306, 1684, 1541cm-1 MS:ra/z=278[(M+l)+] 實施例23 (1) 於300mL之高壓爸中加入4-第三丁氧基羰基胺基 笨曱酸乙酯（33. 0g, 〇. 2〇mol)、5%铑碳催化劑 (16g，1. 5%mol)、乙醇（5〇mL)、乙酸（i6mL)，再於 80〇C、 氫氣壓1 Oatm下攪拌5小時。該反應液經冷卻後，過濾其 中之催化劑，經乙醇（2〇mL)洗淨，濾液經減壓濃縮，即製 成4-第二丁氧基羰基胺基環己烷羧酸乙酯之順式及反式 異構物之混合物。 (2) 於冰冷下在四氫呋喃（4〇mL)中加入第三丁醇鉀 (4. 22g’ 37· 6mmol) ’於1〇。〇以下於其中滴入溶於四氫呋喃 (16mL)中之第二丁氧基羰基胺基環己烧羧酸乙酯 (5. 07g’ 18. 8_〇1)。s_1(rc 下、55 分鐘中滴入水 (0.682,37.6_〇1)之四氫呋喃（661^)溶液。緩緩升溫至室 溫，經攪拌22小時後，加入1⑽鹽酸水溶液（14mL)中和之， 並濃縮四氫呋喃。殘留物中加入二氣甲烷（5〇mL)、1〇%鹽酸 (2mL)及水（50mL)，並使其分液。水層以二氣曱烷（5〇此） 再萃取，合併有機層後經硫酸鎂乾燥、濃縮（反式：順式 315990 50 1312345 = 83:17)。殘留物中加入乙酸乙酯（2 5mL)、異丙醚（15mL) 使結晶析出，過濾、乾燥後即製成2.94g(64 3%)之反式 -4-Boc胺基環己烷羧酸（反式：順式=99. 9:〇.丨）。母液經濃 縮後加入乙酸乙酯（〇· 5mL)、異丙醚（1〇niL)使結晶析出，經 過濾、乾燥後即製成二次結晶（丨8. 2%，反式：順式=4〇 : 6〇)。 IR： ^ =1683, 1516cm-1 MS:m/z=244[(M+l)+] 實施例24 將4-羥基苯曱酸（i〇g，〇. 72_〇1)懸浮於乙酸乙酯 (lOOmL，10V/W)中，在室溫下滴入溴（11· 6g，〇. 〇72m〇1)。於 室溫下授掉19小時後，再濃縮該反應液，即製成白色結晶 殘留物。於該殘留物中加入二氣甲烷，於室溫下依序加入 氣化亞硫西监（12· 9g，〇. 1 〇9mo 1)、二曱基曱醯胺 (j-26g’〇.〇〇4m〇i)。該反應液經加熱回流15小時，減壓 羔餾去除其中之溶劑，即製成其相對之酸氯化物。該製成 之酸氯化物溶於二氯曱烷（79mL，8v)中，冰冷下滴入2〇£>c 之馬啉（15. 8g，〇. i8im〇i)。確定反應終止後，減壓濃 ==劑，於該濃縮殘留物中加入水（31‘，3· lv/w)，並減壓 '辰縮。確定不會餾去有機溶劑下加入甲醇（79mL，8V)懸浮， 以10°/。鹽酸調整為pH=2。於冰冷下擾掉2小時，過遽其中 。、、BB以水虱洗結晶至其渡液之pH為中性，結晶於 j〇C、減壓下乾燥，即製成16. 8g之3-溴-4-羥基苯曱酸 4~嗎琳基）酿胺。其產率為81.3%(理論量：20.72g)純度 98. 7區域％，含量97. 5%。 315990 51 1312345 mp:216-218〇C 實施例25 將3-溴-4-經基苯曱酸（4-嗎琳基）酿胺（i5〇g， 0· 524mol)、氰化辞（44. 23g，0. 341mmol)、鋅 (0. 90g，14mmol)、5%鈀碳催化劑（44· 6g，0· 〇21mmol)懸浮於 二曱基乙醯胺（1500mL)中，通以氮氣35分鐘。之後，於氮 氣下加入三苯基膦（22. 0g，0. 084mmol )，加熱反應混合物至 120°C，並攪拌4小時。冷卻至25。(：後再攪拌一晚，於室 溫下過濾其中之不溶物。再以二曱基乙醯胺jy (丨5〇mL)洗淨 活性碳。其後之處理將前述溶液5等分。溶劑蒸餾至二甲 基乙醯胺剩餘2V。加入曱苯（180mL，6V)，繼之於3(TC以下 滴入濃鹽酸（0. 71w，21. 3g)’再於25。(：下通入氮氣1小時。 蒸顧曱本至氰化氫濃度達50ppm以下（20mmHg)。再加入水 (5.4V，163mL) ’之後於室溫下加入37%福馬林（17mL,2當 量）。經攪拌一晚後，以偵測器測定氣相中之氰化氫量已達 5ppm。再加入37%之福馬林（17mL，2當量），35。(：下攪拌一 晚後’以偵測器測定氣相中之氰化氫量已達1 ρρπι以下。經 冰冷1小時後，過濾其中之結晶，並經水（6V，180mL)洗淨， 及5%礙酸氫鈉水溶液（iv，3〇mL)洗淨，又再以水（2V，60mL) 洗淨（pH=7)。再將其濕物懸浮於丙酮（i.5V，45mL)中，回流 下攪拌0. 5小時’緩緩放冷後於冰冷下在5°c攪拌1小時 後過濾。結晶經〇· 5V之丙酮15mL洗淨，在錐形瓶中經乾 燥’即製成20. 06g之3-氰基-4-經基苯曱酸（4-嗎琳基）酸 胺’產率82. 4%(含量98. 1%)。 52 315990 1312345 mp: 238-240°C 實施例26 將鋅粉（78mg, 1. 2mmol)懸浮於二曱基乙醯胺（5. 7mL) 中’於氮氣、室溫下加入溴（20 // 10. 4匪〇1)。攪拌至漠之 顏色消失（15至25为在里）後’加入3 -漠_4-經基笨曱酸（4- 嗎啉基）醯胺（572mg, 2mmol)、氰化鋅（118mg，1. 0_〇1)、5% 鈀碳（170mg，0. 08mmol)、三苯基膦（84mg，〇. 32mmol)，重 覆減壓脫氣、導入氮氣5次。於内溫1 2 0 °C下加熱1小時， 經HP LC確疋其轉換率為99%。冷卻至25 °C後過遽其中之不 溶物’即製成3-氰基-4-羥基苯曱酸（4-嗎啉基）醯胺。經 HPLC測定其產量之結果為453mg(97. 6«。 實施例27 將3-氰基-4-經基苯甲酸（4-嗎淋基）醯胺 (10g，43. lmmol)、碘化鈉（3. 2g，21. 3mmol)、碳酸鉀 (17. 9g，129mmol)、氯化四甲基銨（〇. 47g，4. 29mmol)懸浮於 丙酮（125mL)、水（15mL)中，回流1小時。冷卻至30°C， 加入乙酸氣（8. 1 g，8 6. 2mmo 1)。回流5小時後，冷卻至3 〇 C ’再依序加入碳酸鉀（11. 9g，86. 2mmol)、乙酸氯 (8· lg，86. 2mmol)。再回流3小時後冷卻至30°C，再次依 序加入碳酸钟（11.9g，86.2mmol)、乙酸氯 (8. lg，86. 2mmol)。經回流 3 小時後，加入水（l40mL, 14V)， 於40 C以下加入濃鹽酸（35mL, 0_ 40mmol)。於20°C下授拌 1小時，過濾其中析出之結晶。在錐形瓶中乾燥後，即製 成11. 6g之3-氰基-4〜羧基曱氧基苯甲酸（4-嗎啉基）醯胺 53 315990 1312345 (93. 0%,含量 96. 6%)。 mp:205-206〇C 實施例28 將3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸（4_嗎啉基）醯胺 (1(^，0.0345111〇1)懸浮於二氯甲烷（5〇1111〇中，加入1^甲基 嗎啉（3. 79mL，0. 0345mol)使其溶解。於冰冷下加入亞磺醯 氣（2. 8mL，0. 0396mol)，於室溫下攪拌一晚。將2-胺基_5 — 氯吡啶（4. 87g，0. 0379raol)與吡啶（6. 10mL，〇. 〇758m〇1)之 一氯甲烷（150mL)溶液冰冷，將其滴入該酸氯化物溶液中。 於室溫下攪拌30分鐘後，該反應液依序以丨〇%鹽酸、水、 飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨，經硫酸鎂乾燥後，蒸餾去 除其中之溶劑，即製成13_如（96%)之3_氰基_4_(5_氯吡啶 -2-基胺基羰基甲氧基）苯曱酸（4一嗎啉基）醯胺。 實施例29 將3-氰基-4-羧基甲氧基苯曱酸（4 —嗎啉基）醯胺 (l〇g，34. 5mmol)懸浮於二氯曱烷（5〇mL，5V)中，於室溫下依 序加入亞石頁醯乳（5mL, 8. 2g，68. 5mmol )、二曱基曱醯胺 (〇· 13mL，126mg，1. 72mmol)。該反應液於回流條件下攪拌2 小時’製成酸氣化物。該化合物於丨5〇c以下、6小時中滴 入冰冷之2-胺基-5-氣吡啶（8· 8g，68. 5mm〇1)及咣啶 (11· lmL’ 10· 9g，〇. 14mol)之二氯甲烷溶液中。以HPLC確定 其反應終了（約5分鐘）後，該反應液依序以ι〇%鹽酸、水、 54¼ I氫鈉水溶液、水（各5〇mL)洗淨後’經硫酸镁乾燥。 製成之濾液於40-5(TC之外浴下減壓濃縮。再對其加入四 54 315990 1312345 氫呋喃（50mL)取代濃縮，即製成殘留物3_氰基_4_(5_氣吧: 啶-2-基胺基羰基曱氧基）笨曱酸（4_嗎啉基）醯胺。 . 再將製成之3-氰基-4-( 5-氣°比。定-2-基胺基羰基曱氧 基）笨曱酸（4-嗎啉基）醯胺之濃縮殘留物懸浮於四氫呋喃 / (70mL，5V/W)中，加入 ι，8-二吖二環[5·4〇]十一碳—7 一烯: (5. 7mL, 6. 3g, 41. 4mmol)於70°C下加熱約4小時。之後冷 卻至35 C，於1· 5小時中滴入水（21〇mL，15V/W)後，於室 溫下攪拌30分鐘。過濾其中析出之結晶，以水及四氫呋喃 之混合溶劑（H2〇/THF=3/l，70mL, 5V/W)洗淨後，5(TC下減壓％ 乾燥，即製成3-氰基-5-(嗎啉基-4-基羰基）-N-(5-氯η比啶 -2-基）苯并呋喃-2-曱醯胺（1〇. 〇g，產率72. i%，純度 100%)。（修正產率：76%) IR: v =3306, 1655, 1629, 1572, 1522, 1452, 1378cm—1 MS:m/z=401[(M+l)+] 實施例30 將3-氰基-4-經基苯曱酸（4-嗎淋基）醯胺 (10g, 43. 0lmmol )、碳酸鉀（6. 55g，47. 3mmol)懸浮於二曱基 甲醯胺（3OmL)中，於室溫下加入溴乙酸甲酯 (4· 28mL，45. 3mmol)。50°C 下反應 1 小時後，加入 1，8-二 吖二環[5. 4. 0] Η• — 碳-7-烯（6. 54g，43. lmmol)並使其升溫 至70°C。經攪拌一晚後，使其分離於1〇%鹽酸（33mL)、水 (150mL)、乙酸乙酯（150mL)中。水層以乙酸乙酯（i〇〇mL) 再萃取2次後，以碳酸氫鈉調整為PH=5後，水層以乙酸乙 酯（100mL)再萃取5次。合併其有機層後，以碳酸氫鈉水溶 315990 55 1312345 液及食鹽水之混合物洗淨。水層以乙酸乙酯（100mL)再萃取 : 2次。合併有機層後，以硫酸鎂乾燥、濃縮。殘留物中加 . 入乙酸乙酯（l〇mL)與己烷（30mL)後，過濾其中析出之結 · 晶。於錐形瓶中乾燥後，即製成9· 74g(74. 2%)之3—胺基 ， -5-（嗎琳基—4-基羰基）-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。 · IR： =1702, 1 638, 1607cmM MS:m/z=218[(M+l)+] 實施例31 於冰冷下在300mL之4 口燒瓶中將反式-4_(2_吡咯烷· 酮-卜基）環己基羧酸（7.9g，〇.〇37mol)懸浮於二氣甲烷 (50mL，5V/W)中，滴入亞磺醯氯（49g，〇〇41m〇1)後，於 1〇 至20 C下攪拌30分鐘。確定原料消失後，減壓蒸餾該反 應液，即製成反式-4-(2-吡咯烷酮[-基）環己基羧酸之酸 氯化物。另一方面，將3_胺基_5_(嗎啉基基羰 基）-N-(5-氣吼啶-2-基）苯并呋喃_2_甲醯胺 (l〇g，〇· 025mol)懸浮於二氣曱烷（5〇mL，5V/W)與吡啶 (9.9g，0.l25m〇l)中，於1(rc以下滴入懸浮於二氣甲烧· (5〇11^，5\7?)中之反式-4-(2-吡咯烷酮—1_基）環己基羧酸 之酸氯化物。於同溫度下授拌25分鐘’確定反應終了後， 於反應液中加入水（50mL，5V/w)，並使其分液。有機層經 10%鹽酸（lGGmL，lGV/W)洗淨後，過滤該有機層，濃縮該遽 液。製成之濃縮殘留物中加人乙醇（佩，lv/w)取代濃縮， 製成之濃縮殘留物中加入乙醇（96mL，9. 6v/w)及純水 (24mL’2.4V/W) ’加熱回流下確定其完全溶解。再於航 315990 56 1312345 以上加入純水（72mL，7. 2V/W) ’並接入反式-5-(嗎啉-4-基 歹厌基）-3-[4-(2-酮基-吡咯烷-1-基）環己基羰基胺 基]-N-(5-氣吡啶—2 —基）_苯并呋喃-2-曱醯胺之水合物。在 確定其中析出結晶後，於2小時中冷卻至3(TC，再冷卻該 析出結晶之溶液至丨(TC後，過濾其中析出之結晶，以純水 洗*淨結晶至濾液的pH為7。析出之結晶經40°C下送風乾 知’即製成14.7g之反式-5-(嗎啉-4-基羰基）-3-[4-(2-_基-π比咯烷-卜基）環己基羰基胺基]-N-(5-氯吡啶-2-基）-苯并呋喃-2-甲醯胺之水合物。其產率為96.4%(理論 量：15. 27g(以水合物計算））。 IR: u =3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462CHT1 由析出結晶之溶液中過濾之濕結晶，於8(TC下減壓乾 燥’即製成反式-5-(嗎啉-4-基羰基）-3-[4-(2-酮基比咯 燒~卜基）環己基羰基胺基]_N-(5-氣吼啶-2-基）-苯并呋喃 〜曱醯胺（I型無水物）。
=2857, 1703, 1670, 1644, 1577, 1541cm-1 MS：m/z=594[(M+l)+] mP：253-255〇C 實施例32至42 對應之溴化合物如實施例26處理，即製成如下表中之 化合物。 57 315990 1312345
58 315990 !312345 方法 A:Br2(0. 2 當量），Zn(CNM〇. 6 當 量），Pd/C(4mol%)， PPh3(0. 16 當量），Zn(0.4 當量），80°C，4 至 5 小時 方法 B:Br2(0.4 當量），Zn(CNM〇,5 當量），Pd/C(8mol%)， PPh3(0. 32 當量），Zn(l. 2 當量），125°C , 4 小時 方法 C:Br2(0.4 當量），Zn(CNMl.O 當量），Pd/C(8mol°/〇)， PPh3(0. 32 當量），Ζη(0. 8 當量），120°C , 15 小時 方法 D:Br2(〇. 2 當量），Zn(CN)2(0. 6 當量），Pd/C(4mol%)， PPh3(0. 16 當量），Zn(0.4 當量），115°C, 2 至 8 小時 產業上可利用性 由本發明可有效地製成采并吱喃衍生物或η比咬并α夫喃 衍生物或其藥理上容許之鹽’此化合物可作為活性凝血第 X因子之抑制劑。 315990 59

Claims (1)

  1. 第93118443號專利申請案 (98年2月26曰） I 年月 R #j£.i：J 十、申請專利範圍： 1 1. 一種式[I]所示化合物及其鹽之製法
    (式中之X表N-或-CH: ; R1表氳原子、齒素原子、低 ㈣基、低級燒氧基、氰基、或可由低級燒基取代之 胺基；環A表含氮雜環基；帛B表可取代之苯環或吼 啶％，R表氫原子或低級烷基） 係由 (A) 示之化合物 COOR0 l)-a)由如式[π ]所
    (式中之R°表氫原子或低級烷基；X1表消去基） 與如式叫所示之化合物反應， Η (式中之環Α表含氮雜環基） 60 315990(修正版) 1312345 或 l)~b)由如式[IV ]所示之化合物 第93118443號專利申請案 (98年2月26曰、)
    (式中之記號表如前述相同之意） 與如式[V ]所示之化合物反應，
    (式中之A’基表含氮雜環基去除其中氮原子之美· 及X3表消去基） 1 ’ 2)製成之如式[vi]所示之化合物經接觸還原，
    cl) (式中之記號表如前述相同之意） 3)製成之如式[νπ]所示之化合物之c〇〇R。為緩基時， 經低級烷酯化後再異構化， 315990(修正版) 61 1312345 第93118443號專利申請案 (98年2月26日') COOR0
    1^1、中之記號表如前述相同之意） 衣、如式[Μ ]所示之反式化合物 _COOR°° Λ Τ 工中之R°°表氫原子或低級烷基；其他之記號表如前 述相同之意） 另一方面，由 (B) 1)由如式[汉]所示之化合物，經氰化 ίΤ； (式中之環Β表可取代之苯環或吡啶環；X4表消去基） 2)製成之如式[X]所示之化合物， (式中之記號表如前述相同之意） 再與如式[XI]所示之化合物反應， 62 315990(修正版) 1312345 第93118443號專利申請案 (98年2月26曰） x5-ch2coor7 (式中之R7表氫原子或酯殘基；X5表消去基） 衣成之如式[X Π ]所示之化合物之為酯殘基時，再 經轉換為氫原子， ^s^0CH2C00R7 (式中之記號表如前述相同之意） 再與如式[ΧΠΙ]所示之化合物反應， R1 (式中之R3表氫原子或低級烧基；Ri表氫原子、鹵素原 子、低級烧基、低級烧氧基、氰基、或可由低級烧基 取代之胺基；X表或-CH=) 3 )氣成之如式[X iv ]所示之化合物，再經閉環反應，
    /^v^-0CH2C0NR3 (式中之記號表如前述相同之意） 製成如式[XV]所示之化合物，
    (式中之記號表如前述相同之意） (C)再由化合物[X V ]與化合物[v丨丨丨]或其反應性衍 生物進行反應者。 315990(修正版) 63 1312345 第93118443號專利申請案 (98年2月26曰) = 所示之反式化合物或其賴魅物之製 化方法， COOH
    (式中之R6表取代基） 係由如式[VT]所示之化合物 順式與反式之、、θ人犏.^ 改敗何玍物之順式或 下異構= 金屬醇或驗金屬酿胺存在 COOH
    (式中之R6表取代基）。 —種式[χ’]所示之化合物之製法， :式中之環B，表可取代之芳 #'由如式[『]所示之化合物 肖去基) 位基存在下氰化者。口之观族金屬化合物、鋅2 315990(修正版) 64 1312345 .一種式[X IV ]所示之化合物之製法， 第93118443號專利申請案 (98年2月26°曰^
    0CH2C0NR3 — CN (式中之環B表可取代之苯環或吡啶環；表氫原子、 鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基、或可由低 級烷基取代之胺基；R3表氫原子或低級烷基；1表_胙 或-CH=〇 其特徵為由如式[XII，]所示之化合物 (ΤΙ OCH2C00H CN (式中之環B表可取代之苯環或吼π定環） 與如式[ΧΠΙ]所示之化合物反應，並預先添加弱鹼， 在形成 化合物[XII，]之鹽後，經鹵化劑處理製成酸鹵化物， 再繼續 使其與化合物[X JJJ ]反應者 關唯R1 (式中之R3表氫原子或低級烷基；R1表氫原子、鹵素原 子、低級烷基、低級烷氧基、氰基、或可由低級烷基 取代之胺基；X表或-CH=)。 種式[X V ]所示之化合物之製法， 315990(修正版) 65 5. 1312345 第93118443.號專利申請案 (98年2月26日） iJl^C0NR3-^r Rl NH2 (式中之環B表可取代之笨環或吡啶環;r3表氫原子或 低級燒基；R1表氫原子、㈣原子、低級録、低級 烷氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基3表_^ 或-CH = ) 係由如式[X IV ]所示之化合物在有機強鹼存在下經 閉環反應者 ^"〇CH2〇ONR3 —~ (式中之環B表可取代之苯環或吡啶環；R3表氫原子或 低級烷基；R1表氫原子、_素原子、低級烷基、低級 燒氧基、氰基、或可由低級烷基取代之胺基；X表 或-CH=) 〇 66 315990(修正版)
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