JP2010534209A

JP2010534209A - アミド付加反応

Info

Publication number: JP2010534209A
Application number: JP2010517249A
Authority: JP
Inventors: フラー，シュテファン，ミヒャエル; ボム，デイヴィッド，シー．; ダストラップ，デイヴィッド，マックス; ウングレアヌ，イオアナ，マリア
Original assignee: ジボダンエスエー
Priority date: 2007-07-23
Filing date: 2008-07-21
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2028-07-21
Also published as: EP2178836B1; JP5506676B2; US7880011B2; WO2009012609A1; US20090030042A1; CN101778822B; BRPI0813545A2; BRPI0813545B1; CN101778822A; EP2178836A1; ES2420604T3

Abstract

式ＩＩ

で表される化合物の製造方法であって、式ＲＣＯＮＨ_２で表される化合物と式ＩＩＩ

Ｒは１〜１５個の炭素原子および任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する部分であり、ＸおよびＹは独立してＨ、メチル、エチル、ＯＭｅ、Ｏｅｔおよびそれらの混合物からなる群から選択される、で表される化合物との反応を含み；前記反応を塩基の存在下、溶媒中で行う、前記方法。本方法は特定の商業的に価値ある化合物を安価に製造するのに有用であり、これには所望の冷却特性を有する数種が含まれる。

Description

本開示は、カルボキサミド類のビニルピリジン類への付加に関する。

Ｎ置換ｐ−メンタンカルボキサミド類は、冷却感を身体の皮膚または粘膜に付与する化合物として当該分野において十分知られている。そのような化合物の典型的な例は、例えば英国特許GB 1,421,744に記載されている。

国際特許出願PCT/CH2006/000427には、一般式Ｉ

式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、同文献において定義されたとおりである、
で表される化合物が開示されている。特定の例において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３の少なくとも２つは一緒に環式基を形成する。

これらの化合物は通常、メンタンカルボン酸クロリドと好適なモノアミンとの反応により調製されている。この１つの例は、以下の反応である：

効率的であるが、この反応は高価な物質の使用を伴う。

ここで、そのような化合物を単純であり安価なプロセスにより調製することが可能であることが見出された。したがって、式ＩＩ

で表される化合物との反応を含み、Ｒは１〜１５個の炭素原子および任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する部分であり、ＸおよびＹは独立してＨ、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ＯＭｅ、ＯＥｔおよびそれらの混合物からなる群から選択され；
本反応を塩基の存在下で溶媒中で行う、前記方法を提供する。

また、上記で定義した方法により調製可能である、上記で定義した式ＩＩで表される化合物を提供する。
式ＩＩＩで表される化合物は、任意に置換されているビニルピリジン類である。２−ビニルピリジンもしくは４−ビニルピリジンまたはその誘導体を用いてもよい。

溶媒は、任意の好適な溶媒であってもよい。それは、すべての反応体および反応生成物を溶解することができ得る。有用な溶媒には、酸素および窒素含有非反応性溶媒および芳香族炭化水素類が含まれる。溶媒の非限定的な例には、キシレン、トルエン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。
存在する溶媒の量は、任意の好適な量である。

プロセスにおいて用いるための塩基は、任意の好適な塩基であってもよい。好適な塩基の典型的な例には、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが含まれる。許容し得る濃度範囲は、約０．０１〜約０．５当量である。
塩基の特定の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。これらを、約０．０５〜約０．２５当量の濃度範囲にて用いてもよい。

ナトリウムまたはカリウム塩基の使用を伴う特定の態様において、混合物はキレート剤を含んでいてもよい。これにより、より高い収量およびより速い反応時間が可能になる。好適なキレート剤の例には、特に塩基、例えば水酸化カリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと組み合わせたクラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６が含まれる。

あるいは、溶媒自体を、それがキレート特性を有するように選択してもよい。そのような溶媒を用いる場合には、別個のキレート剤を減少した量で用いるか、またはさらに完全に省略してもよい。この点において有用な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が含まれる。これらの溶媒のすべてまたは任意の組み合わせを、任意の所望の比率で用いてもよい。

特定の態様において、反応を加熱するかまたは加圧下で、例えばボンベ中でもしくは密封マイクロ波容器中で行う。これを行うことが一般的に必須ではない一方、そのような方法を用いることにより、より高い収量およびより速い反応時間をもたらすことができる。加熱のための特定の温度範囲は、少なくとも約５０℃、さらに特には約１００℃〜約２００℃である。必然的に、より高い温度を用いることにより溶媒の選択に影響が及ぶが、当業者は各々の場合において好適な溶媒を選択することができる。

化合物の特定の態様は、Ｒが以下に示す記載に従って選択されるものである。
特定の態様において、Ｒはアリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール部分ならびにそれらの混合物から選択される。

Ｒの特定の例には（これには限定されないが）、２，４−ジメチルペンタ−３−イル、２，３，４−ジメチルペンタ−３−イル、アダマンチルおよび２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−イル（特定の態様において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）体）が含まれる。

ある態様において、本方法は、上記で記載した国際特許出願PCT/CH2006/000427の化合物を製造するのに特に有用である。そのような場合において、Ｒは、式ＩＶ

式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は一緒に少なくとも６個の炭素を含み、
（ａ）（ｉ）Ｒ_１は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピルおよびＣ_４〜Ｃ_５分枝状アルキルからなる群から選択され；および
（ｉｉ）Ｒ_２およびＲ_３は、独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピルおよびＣ_４分枝状アルキルからなる群から選択され；または、
（ｂ）Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の任意の２つもしくはすべては一緒に、１０個までの炭素を有する単環式、二環式もしくは三環式ラジカルを形成する
ように選択される、
で表される部分である。

上記（ｂ）の下に記載した環状ラジカルの例には、３−パラ−メンチル、ボルニルおよびアダマンチルが含まれる。
式ＩＶの特定の例は、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−イルである（特定の態様において（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）変体）。
ここで、本方法を、以下の非限定的例を参照して記載する。

例１
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を備えた１５ｍＬの丸底フラスコ中に、０．３６８ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、４ｍＬのトルエン、０．３２ｍＬの２−ビニルピリジン、０．０２７ｇの１８−クラウン−６および０．１２ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２０％）を加えた。混合物を１１０℃にて３時間加熱し、９７％の変換をＧＣにより得た。

例２
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、０．５５ｍＬのトルエン、０．４５ｍＬのＮＭＰ、０．０８６ｇの２−ビニルピリジンおよび３．１ｍｇのＫＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱し、９０．９％の変換をＧＣにより得た。

例３
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、１．０ｍＬのＴＨＦ、０．０８６ｇの２−ビニルピリジンおよび０．１当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）（ＴＨＦ中２０％）を加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１６０℃にて２０分間加熱し、８８％の変換をＧＣにより得た。

例４
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、１．０ｍＬのＮＭＰ、０．０８６ｇの２−ビニルピリジンおよび０．１当量のＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中２０％）を加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱し、９５．３％の変換をＧＣにより得た。

例５
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、１．０ｍＬのＮＭＰ、０．０８６ｇの２−ビニルピリジンおよび２．２ｍｇのＮａＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱し、８５．７％の変換をＧＣにより得た。

例６
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、０．０５ｍＬのＮＭＰ、０．９５ｍＬのトルエン、０．０８２ｍＬの２−ビニルピリジンおよび３．１ｍｇのＫＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱し、７４．６％の変換をＧＣにより得た。

例７
Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーおよび還流攪拌器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５．０ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、１０ｍＬのＮＭＰおよび１５０ｍｇのＫＯＨを加えた。混合物を１時間１２０℃にて加熱した。
混合物を室温に冷却し、６０ｍＬの水を撹拌しながらゆっくりと加え、この間結晶が混合物から分離した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、結晶を氷冷水で多数回洗浄した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、３．９６ｇの白色結晶が得られた（５０％の収率）。

例８
Ｎ−（４−ピリジン−２−イルエチル）ｐ−メンタンカルボキサミド［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド］の調製：
マグネチックスターラーを備えた５ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、０．１ｇのｐ−メンタンカルボキサミド、１ｍＬのＮＭＰ、０．０８２ｍＬの４−ビニルピリジンおよび３．１ｍｇのＫＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱し、ＧＣにより５４％の変換が得られた。

例９
２−イソプロピル−２，３−ジメチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ブタンアミドの調製：
マグネチックスターラーを備えた２０ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、１．０ｇの２−イソプロピル−２，３−ジメチルブタンアミド、１０ｍＬのトルエン、１．０ｇの２−ビニルピリジン、０．０２７ｇの１８−クラウン−６および０．１８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２０％）を加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で２００℃にて３０分間加熱した。
混合物を１００ｍＬのＨＣｌ（水中１Ｎ）で酸性化し、ＭＴＢＥで２回抽出した。水層を１５０ｍＬのＮａＯＨ（水中１Ｎ）で処理し、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。１．１７ｇの白色結晶が得られた（収率７０％）。

例１０
２−フェニル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ブタンアミドの調製：
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、２．５ｇの２−フェニルブチルアミド、３ｍＬのＮＭＰ、１．６ｇの２−ビニルピリジン、０．１ｇのＫＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱した。
混合物を氷上に注ぎ、ｐＨをＮａＯＨ（水中１Ｎ）でｐＨ１２に調整し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。２．３ｇのベージュ色油が得られた（収率５６％）。

例１１
２−（２−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミドの調製：
マグネチックスターラーを備えた１０ｍＬのBiotageマイクロ波バイアル中に、２．５ｇの２−（２−メトキシベンジルアミノ）アセトアミド、３ｍＬのＮＭＰ、１．６ｇの２−ビニルピリジン、０．１ｇのＫＯＨを加えた。バイアルを密封し、Biotageマイクロ波装置中で１５０℃にて１０分間加熱した。
混合物を氷上に注入し、ｐＨをＮａＯＨ（水中１Ｎ）でｐＨ１２に調整し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。１．０５ｇのベージュ色油が得られた（収率２７％）。

これらの例は例示のみの目的であり、変形および修正が本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者によってなされ得ることが理解される。記載した態様は代替的であるのみならず、組み合わせることもできると理解されるべきである。

Claims

式ＩＩ

で表される化合物の製造方法であって、式ＲＣＯＮＨ_２で表される化合物と、式ＩＩＩ

式中、Ｒは１〜１５個の炭素原子および任意に独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する部分であり、ＸおよびＹは独立してＨ、メチル、エチル、ＯＭｅ、ＯＥｔおよびそれらの混合物からなる群から選択される、
で表される化合物とを反応させることを含み、；
前記反応を塩基の存在下、溶媒中で行う、前記方法。
Ｒが、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール部分ならびにそれらの混合物からからなる群から選択される部分、好ましくは２，４−ジメチルペンタ−３−イル、２，３，４−ジメチルペンタ−３−イル、アダマンチル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−イルおよびそれらの混合物からなる群から選択される部分である、請求項１に記載の方法。
Ｒが、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）体である２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−イルである、請求項２に記載の方法。
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
塩基が、ナトリウムおよびカリウム含有塩基の群から選択され、溶媒が少なくとも１種のキレート剤を含む、請求項１に記載の方法。
キレート剤が、キレート特性を有する溶媒および別個に加えられるキレート剤からなる群から選択され、これが好ましくはクラウンエーテルである、請求項５に記載の方法。
反応を高温および高圧から選択される少なくとも１つの条件下で行い、温度が好ましくは少なくとも５０℃であり、より好ましくは１００℃〜２００℃の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
Ｒが、式ＩＶ

式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は一緒に少なくとも６個の炭素を含み、および式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、
（ａ）（ｉ）Ｒ_１がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、Ｃ_４〜Ｃ_５分枝状アルキルおよびそれらの混合物からなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ_２およびＲ_３が独立してＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、Ｃ_４分枝状アルキルおよびそれらの混合物からなる群から選択され；または、
（ｂ）Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の任意の２つもしくはすべては一緒に、１０個までの炭素を有する単環式、二環式もしくは三環式ラジカルを形成する、
ように選択される、
で表される部分である、請求項１に記載の方法。
単環式、二環式または三環式ラジカルが、３−パラ−メンチル、ボルニル、アダマンチルおよびそれらの混合物から選択される、請求項８に記載の方法。
Ｒが、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−イルであり、任意に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）体である、請求項９に記載の方法。