WO2005000839A1 - ３－アシルアミノベンゾフラン－２－カルボン酸誘導体の製法 - Google Patents

３－アシルアミノベンゾフラン－２－カルボン酸誘導体の製法 Download PDF

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Masahiko Seki
Shin-Ichi Yoshida
Nobuhiro Yagi
Masanori Hatsuda
Mayumi Kimura
Kazuhiko Kondo
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Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a benzofuran derivative or a pyridofuran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a medicament, in particular, an activated blood coagulation factor X inhibitor.
  • WO 03/082847 and Japanese Patent Application No. 2003-84865 describe a general formula [I] useful as a drug, especially an activated blood coagulation factor X inhibitor:
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or a lower alkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • a benzofuran derivative or a pyridofuran derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the same are disclosed.
  • An object of the present invention is to provide an efficient and excellent method for producing a novel benzofuran derivative or pyridofuran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an activated blood coagulation factor X inhibitor U. .
  • the present invention is as follows.
  • ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the group A ′ represents a group obtained by removing a nitrogen atom from a nitrogen-containing heterocyclic group, and X 2 and X 3 represent a leaving group.
  • R w represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring or pyridine ring, and X 4 represents a leaving group.
  • R 7 represents a hydrogen atom or an ester residue, X 5 f or a leaving group.
  • R 7 of the compound represented by is an ester residue, it is converted to a hydrogen atom, and then represented by the general formula [XIII]:
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group
  • NR 4 R 5 represents an optionally substituted amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the group A ′ represents a group obtained by removing a nitrogen atom from a nitrogen-containing heterocyclic group, and X 2 and X 3 represent a leaving group.
  • R Q represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and ring A represents a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R ei is a hydrogen atom, and the formula: NR "R 51 is a substituted amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 6 represents a substituent
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, or an amino group optionally substituted with a lower alkyl group
  • ring B is an optionally substituted benzene or pyridine ring
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, Or a diamino group which may be substituted with a lower alkyl group
  • R e2 represents a lower alkyl group
  • NR 42 R 52 represents a substituted amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • a preferred target compound is a compound which may be substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group represented by the following formula:
  • a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from
  • a lower alkoxy group which may be substituted with a selected group
  • the saturated heterocyclic group include a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group having 1 to 4 identical or different hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples thereof include imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, homopiperidinole, pyrrolidinole, oxazolidinole, and 1,3-dioxaninole.
  • R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group
  • a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from
  • a lower alkoxy group optionally substituted with a group selected from
  • the pharmacologically acceptable salts of the object of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or formic acid, acetic acid and propione Acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingoic acid, tartaric acid, cunic acid, methanesulfonic acid, utanesulfonic acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid Or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; salts with metals such as sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium, and aluminum; methylamine, ethylamine 7 Salts with organic bases such as reamine and ethanolamine, and salts with basic amino acids such as lysine and ornithine.
  • the object of the present invention may be a quaternary ammonium salt, and includes a quaternary ammonium salt.
  • the target compound of the present invention is an inner salt, hydrate, solvate, polymorph, or the like.
  • the target compound of the present invention When the target compound of the present invention has a double bond, it exists as a geometric isomer (cis or trans), and when the target compound of the present invention has an unsaturated bond such as canoleponyl, it has tautomerism.
  • the compound of the present invention exists as an isomer, and when the target substance of the present invention has an asymmetric carbon, it exists as an optical isomer.
  • the target substance of the present invention includes the isomer or a mixture thereof.
  • the object of the present invention also includes a prodrug of the above compound.
  • the prodrug include those in which a functional group such as amino or carboxy is protected with a commonly used protecting group.
  • the reaction with [III '] can be carried out in the presence of a catalyst, a ligand and an IF base, in a nitrogen atmosphere, and in a suitable solvent.
  • a sulfonic acid ester residue such as a halogen atom, an arylsylonyoxy group, a lower alkylsulfoninoleoxy group, a perhalogeno lower alkyl 7-resulfo-loxy group, or the like can be preferably used.
  • the catalyst either a homogeneous catalyst or a heterogeneous catalyst can be used. From the viewpoint of power cost, a heterogeneous catalyst that can be recovered is preferable.
  • homogeneous catalysts include palladium sulfate
  • heterogeneous catalysts include group VIII metal compounds supported on a solid phase, and in particular, supported on a solid phase that is a heterogeneous catalyst. It is preferable to use a Group VIII metal compound prepared.
  • the solid phase of the group VIII metal compound supported on the solid phase include carbon and clay minerals. Radium and nickel can be mentioned, with palladium carbon being particularly preferred.
  • 2,2,1-bis (dipheninolephosphino) -1,1, -1, binaphthy ⁇ , 1,1,1-bis (diphen-norelephosphino) dipheninolephos such as fuecene Phino compounds, triphenylphosphine and the like can be suitably used.
  • the base any of an inorganic base and an organic base may be used.
  • Organic bases include triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrazine, tetramethylguanidine, pyridine, diisopropinoleetinoleamine, 1,8-diazabicyclo
  • Indeca 7-ene, 1,4 diazabicyclo [2. 2. 0] octane and the like can be preferably used.
  • the inorganic base include metal carbonates such as cesium carbonate and carbon dioxide, metal phosphates such as potassium phosphate, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, and alkali metals such as sodium t-butoxide. Alkali metal acetates such as metal alkoxides and sodium acetate can be suitably used. Among them, an inorganic base can be more preferably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction, and toluene, xylene, and mesitylene can be suitably used.
  • the reaction further proceeds by mixing t-butyl alcohol as a solvent, and the mixing ratio is preferably about 1 t-butyl alcohol to 4 other solvents.
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 0.1 equivalent, more preferably O. 04 to 0.06, relative to the conjugate [II] and the compound [II,]. Equivalents, most preferably 0.04 equivalents.
  • the amount of rooster S-ligand used is compound [II] and compound
  • the amount is 0.002 to 0.2 equivalent, more preferably 0.08 to 0.16 equivalent, most preferably 0.08 equivalent to [II ′], and the amount of base used is It is 1 to 2 equivalents, more preferably 1.4 to 2 equivalents, most preferably 2 equivalents, based on the product [II] and the compound [11,].
  • the present reaction suitably proceeds under cooling to heating, specifically at 0 to 200 ° C, especially 100 to 140 ° C.
  • the aromatic ring of the compound [11,] may be a carbocyclic aromatic ring having 6 to 24 ring carbon atoms or a heteroaromatic ring having 5 to 24 ring carbon atoms. Specific examples include a benzene ring, a naphthalene ring, and an indole ring.
  • the substituent include an alkyl group, an aryl group, a cyano group, a nitro group, an amino group which may be protected, an alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a formyl group, and a carboxyl group substituted aryl group.
  • Can be Examples of the optionally substituted amino group of the formula: NR 4 R 5 include:
  • (23) a hydroxy lower alkyl group, an amino group optionally substituted with a group selected from the group consisting of: a nitrogen-containing heterocyclic group
  • a nitrogen-containing heterocyclic group examples thereof include a 4- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic base S containing one or more nitrogen atoms.
  • imidazolidyl, birazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, monorefolinyl, chiomo / Examples include reolininole, homopidragel, homopiperidinole, pyrrolidinyl, oxazolidininole, and 1,3-dioxanil.
  • the reaction between compound [IV] and compound [V] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a sulfonic acid ester residue such as a hydrogen atom, a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfoeroxy group, a perhalogeno lower alkylsulfuroxy group, or the like can be suitably used.
  • an alkali metal such as sodium hydroxide, alkali metal carbonate such as sodium carbonate, and an organic amine such as ⁇ , diisopropylethylamine can be preferably used.
  • Particularly strong bases, specifically, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide are preferred.
  • the solvent is not limited as long as it is an entrapping medium that does not hinder the reaction.
  • suitable solvents include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, a mixed solvent of toluene and water, and a mixed solvent of ethyl acetate and water. Although it can be used, it is preferable to use a mixed solvent with water.
  • the mixing ratio is preferably about 3 to 4 water, especially about 4 water per 1 organic solvent.
  • the amount of the base to be used is 2 to 10 equivalents, more preferably 3 to 5 equivalents, and most preferably 4 equivalents, relative to compound [IV]. This reaction suitably proceeds at a low temperature, for example, at 0 to 30 ° C.
  • the catalytic reduction of [VI, ','] can be carried out in the presence of a hornworm medium, under hydrogen pressure and in a suitable solvent.
  • a rhodium carbon catalyst can be suitably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • methanol, ethanol, and water can be suitably used.
  • the zk element pressurization condition proceeds under low pressure conditions, more preferably at 7 to 30 atm, and particularly preferably at 7 to 8 atra.
  • the amount of the catalyst used is from 0.01 to 0.1 equivalent, more preferably from 0 to 0.1 equivalent to the compounds [VI], [VI ′ ′], [VI,,,] and [VI ′ ′ ,,].
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 20 ° C to heating, preferably from room temperature to 120 ° C.
  • the contact reduction of compounds [VI], [VI '"], [VI ,,'] and [V, '"] may require pH control.
  • Basic conditions are preferred from neutrality, more preferably weak basicity, most preferably pH 7 to 8, and in the case of the compound [VI,,, '], neutral to acidic conditions are preferred, and It is preferably weakly acidic and most preferably acetic acid.
  • lower ⁇ / requel esterification can be carried out by a conventional method. For example, it can be carried out by treating with a lower alcohol in an appropriate solvent under acidic conditions such as sulfuric acid and thiol chloride.
  • the isomerization reaction of compound [VI I] and compound [VI I ′] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a base examples include sodium methoxide, alkali metal alkoxide such as potassium tert-butoxide, hexamethyldisilazane sodium, hexamethizoresilazane potassium, hexamethinoresylsilazane lithium, and lithium diisopropylate / reamide.
  • Alkali metal amides and the like can be suitably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • dimethylacetamide, methanol, ethanol, and the like, and ether solvents such as tetrahydrofuran and diquinane can be suitably used. Wear.
  • the amount of the base to be used is 1-2 equivalents, more preferably 1.4-2 equivalents, and most preferably 2 equivalents, relative to compound [VII] and compound [VII ']. .
  • the reaction proceeds favorably by adding a small amount of water. This reaction proceeds under cooling to heating, for example, at ⁇ 20 to 150 ° C., preferably at 0 to 80 ° C., more preferably at room temperature (0 to 30 ° C.). .
  • reaction proceeds favorably with any substituent as the substituent in the compound [V I I '].
  • carboxylic acid derivative of the compound [VI I,] esters, activated esters, acid halides, nitriles, amides, thiol esters and the like can be used.
  • the cyanation reaction of compound [IX] and compound [IX,] is carried out by catalyst, zinc and coordination. It can be carried out by treating with a cyanating agent in the presence of a child.
  • a sulfonic acid ester residue such as a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfonyloxy group, a perhalogeno less severe alkylsulfonyloxy group, or the like is preferably used.
  • the catalyst either a homogeneous catalyst or a heterogeneous catalyst can be used, but a heterogeneous catalyst that can be recovered is preferred from the viewpoint of cost.
  • a homogeneous hornworm medium includes, for example, palladium acetate
  • a heterogeneous insect medium includes a group VIII metal compound supported on a solid phase, and particularly, a solid catalyst supported on a solid phase, which is a heterogeneous catalyst. It is preferable to use the prepared Group VIII metal compound.
  • the solid phase of the Group VIII metal compound supported on the solid phase include carbon and clay, and examples of the Group VIII metal include palladium and nickel. Palladium carbon is particularly preferred.
  • Trifueninolephosphine Trifueninolephosphine.
  • Phosphine-based ligands such as 1,1'-bis (dipheninolephosphino) phenene can be suitably used.
  • the cyanating agent zinc cyanide, cyanide cyanide, lithium cyanide, sodium cyanide, sodium acetate cyanohydrin and the like can be used favorably.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • dimethylacetamide, dimethinolephonoremamide, and N-methylpyrrolidone can be suitably used.
  • the amount of the palladium catalyst used is 0.001 to 0.1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.05 equivalent, relative to compound [IX] and compound [IX '].
  • the amount of the ligand to be used is 0.004 to 0.4 equivalent, more preferably 0.04 to 0.4 equivalent with respect to compound [IX] and compound [IX ']. 2 equivalents, most preferably 0.2 equivalents, and the amount of zinc used is 0.1 to 1 equivalent, more preferably 0 to 1 equivalent to the compound [IX] warp compound [IX,]. 2 to 0.6 equivalents, most preferably 0.4 equivalents.
  • This reaction proceeds suitably under cooling to heating, specifically at 0 to 200 ° C, particularly preferably at 80 to 150 ° C.
  • the sub-feeding proceeds more appropriately by previously activating the sub-feed with an activator.
  • an active agent include dibromoethane, bromine, iodine, and tri-lower alkylsilyl halides such as trimethylsilyl chloride.
  • the aromatic ring of the compound [IX '] includes a carbocyclic aromatic ring having 6 to 24 ring carbon atoms or a heteroaromatic ring having 5 to 24 ring carbon atoms. Specific examples include a benzene ring, a pyridine ring, a naphthalene ring, and an indole ring.
  • substituents examples include an alkyl group, an aryl group, a cyano group, a nitro group, an amino group which may be protected, an alkoxy group, a canolepoxinole group, an alkoxycarbonyl group, a honoleminole group, and a carboxyl-substituted aryl group. can give.
  • the reaction between compound [X] and compound [XI] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a halogenating agent and a base.
  • a sulfonic acid ester residue such as a halogen atom, an arylsulfonyloxy group, a lower alkylsulfonyloxy group, a perhalogeno lower alkylsulfonyloxy group, or the like can be preferably used.
  • a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group can be suitably used.
  • alkali metal halides such as sodium iodide and sodium bromide can be suitably used.
  • an alkali metal carbonate such as potassium carbonate
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent which does not hinder the reaction.
  • acetone can be suitably used. This reaction suitably proceeds at room temperature to under heating, for example, at O to 60 ° C.
  • the reaction proceeds more suitably when the reaction is carried out in the presence of a phase transfer catalyst and water.
  • a phase transfer catalyst tetramethylammonium chloride can be suitably used.
  • reaction of compound [XII] with compound [XII ′] and compound [XIII] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a halogenating agent and a base.
  • a halogenating agent thionyl chloride, oxalyl chloride and the like can be suitably used.
  • bases organic amines like tritylamine, pyridine,! N-methinolemorpholine and the like can be suitably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction, and for example, methylene chloride can be suitably used.
  • This reaction suitably proceeds at room temperature to under heating, for example, at 0 to 70 ° C.
  • a weak base is added in advance to once form a salt of compound [XII] or compound [XI], and then treated with a halogenating agent to color the acid chloride.
  • a weak base include N-methylmorpholine, N-methyl virazine, tetramethyl ⁇ / guanidine, and the like; the amount of the weak used; ⁇ : The amount of the group is determined by the compound [XII] or the compound One equivalent is desirable for [XII '].
  • the ring closure reaction of compound [XIV] can be carried out in the presence of a base in a suitable solvent.
  • a base any of an inorganic base and an organic base may be used, but an organic base is preferable.
  • organic bases include triethylamine, N-tylmorpholine, N-methylpyrazine, tetramethyldanidine, pyridine, disopropylethylamine, 1,8-diazabic mouth [5.4.0] pentadecane, 1,4. Diazabicyclo [2. 2. 0] octane and the like can be suitably used, and organic amines such as 1,8-diazabicyclo [5. 4.
  • pendane 7-ene organic bisamines such as bis (trimethylsilyl) sodamide and the like can be used. Strong bases can be used more preferably.
  • the inorganic base sodium carbonate, potassium hydroxide and the like can be suitably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not hinder the reaction.
  • tetrahydrofuran can be suitably used.
  • the group used is: 0.05 to 2.2 equivalents, more preferably 1.2 to 2.2 equivalents, and most preferably 1. Two equivalents. This reaction suitably proceeds at room temperature to under heating, for example, at 0 to 100 ° C, but is more preferably at 0 to 70 ° C.
  • the reaction between the compound [XV] and the compound [VIII] or a reactive derivative thereof can be carried out in the presence of a base in a suitable solvent.
  • bases pyridine, triethylamine, disopropynoleethylamine, N-methylmol phosphorus, 1,
  • Organic bases such as 8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene, 1,4-diazabicyclo mouth [2. 2. 0] octane can be suitably used.
  • the reactive derivative of the compound [VIII] the corresponding acid peroxide can be suitably used.
  • the solvent is not limited as long as it is an inert solvent that does not interfere with the reaction.
  • halogenated carbon such as methylene chloride and chloroform can be preferably used. This reaction suitably proceeds under ice-cooling to warming, for example, at 15 to 25 ° C.
  • an amino group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted on the aromatic ring is introduced in one step at a low price. can do.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group can be introduced into a benzene ring having a carboxyl group at a low cost substantially in one step.
  • the carboxy / le group is substituted at the 1-position and 4-position of the hexyl group at the mouth.
  • a compound having an optionally substituted amino group or nitrogen-containing heterocyclic group can be produced at low cost.
  • the trans form of the compound having a carboxyl group and a substituent at the 1- and 4-positions of the cyclohexyl group can be obtained at a relatively low temperature, preferably at 0 ° C. It can be produced at low cost at up to 80 ° C, more preferably at room temperature (0 to 30 ° C).
  • a cyano group can be introduced onto an aromatic ring in one step.
  • the compound [XV] can be produced at a relatively low temperature.
  • the “lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, petitnole, isobutinole, s_petit / re, t-puchinore, pentinole, isopentinole, nesai pentinole, t-pentinole, 1- 1,2-Dimethinolepropinole, 1,2-Dimethinolepropinole, Hexinole, Isohexyl 1-methylpentyl, 2-Methinolepentinole, 3-Methinolepentyl, 1,1-Dimethinolebutinole, 1,2-Dimethylbutinole 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethynolebutyl, 2,3-dimethynolebutynole, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyltinole, 2-ethylbutyl, 1,1,2-
  • lower alkoxy group means a substituent in which an oxygen atom is bonded to the lower alkynole group.
  • those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy and t-butoxy are particularly preferred.
  • lower anorecanoyl examples include groups formed by removing the OH group from the hydroxyl group of a lower carboxylic acid. Specific examples include formyl, T-cetyl, propionyl, and petitinole.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferred are a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • aryl group means a phenyl group or a naphthyl group. Preferably, a phenyl group is used.
  • trans-4-(2-pyrrolidone-1-1 islet) Suspension of hexinolecarboxylic acid (20.0 g) was suspended in dichloromethane (lOOral) at room temperature, and thiol chloride (10.lg) was added dropwise. Stir for 30 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials, the reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain an acid mouth compound of trans-4_ (2-pyrrolidone-11-yl) cyclohexylcarboxylic acid.
  • Ethylene glycol mono 2-chloroethenolate (10 g, 0.08 mol) was added to 30% aqueous hydrogen peroxide (22.8 g, 0.2 mol), and sodium tungstate was added.
  • the hydrate (0.53 g, 1.6 mmol) and ammonium trioctylmethyl sulfate (0.75 g, 1.6 mmol) were added and removed, and the mixture was stirred at 90 ° C for 4 hours.
  • An aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The combined organic layers were washed, dried, and concentrated to give 9 g of an oily residue.
  • the mixture was diluted with getyl ether, filtered to remove insolubles, and partitioned by adding aqueous sodium bicarbonate.
  • the aqueous layer was washed with getyl ether, acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, dried and concentrated to obtain 2.14 g (crude, 19.3%) of 2-ethoxyethoxyethoxyacetic acid as an oily residue.
  • the aqueous layer is re-extracted with black hole form, the organic layers are combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline in that order, dried over magnesium sulfate, and dried with 4- (2-pyrrolidone-1-yl).
  • a solution of ethyl cyclohexylcarboxylate was obtained.
  • the solution from which magnesium sulfate was filtered off was divided, and a quarter was used for the next step.
  • T-butoxy potassium (4.22 g, 37.6 mmol) was charged into tetrahydrofuran (40 mL) under ice-cooling, and dissolved in tetrahydrofuran (16 mL) at 10 ° C or lower.
  • t-Butoxycarbonylaminocyclohexangalvonic acid ethyl ester (5.07 g, 18.8 mmol) was added dropwise.
  • a solution of water (0.68 g, 37.6 mmol) in tetrahydrofuran (66 mL) was added dropwise over 55 minutes.
  • the prepared acid chloride was dissolved in methylene chloride (79 mL, 87), and morpholine (15.8 g, 0.181 mol) was added dropwise at 20 ° C or less under ice cooling. After confirming the completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, water (31 mL, 3.1 V / W) was added to the concentrated residue, and the mixture was concentrated under reduced pressure. After confirming that the organic solvent was not distilled off, methanol (79 mL, 8V) was added to suspend, and the pH was adjusted to 2 with 10% hydrochloric acid.
  • the activated carbon was washed with dimethylacetamide IV (150 mL).
  • dimethylacetamide IV 150 mL
  • a solution obtained by dividing the above solution into five equal parts was used.
  • the solvent was distilled off such that 2 V of dimethinoleacetamide remained.
  • Toluene 180 mL, 6 V
  • was added followed by the dropwise addition of concentrated hydrochloric acid (0.71w, 21.3 g) at 30 ° C or lower, and bubbling at 25 ° C for 1 hour.
  • Hydrogen cyanide concentration Torr E down was distilled off until the following 50 PP m (20 strokes Hg;). City water (5.4V, 163raL) was added, and 37% honoremarin (17 mL, 2 equivalents) was further added at room temperature.
  • 3-Cyano-4-carboxymethoxybenzoic acid (4-morpholinyl) amide (10 g, 0.0345 raol) is suspended in dichloromethane (50 ml), and N-methylmorpholine (3.79 ml, 0.0345 ml) is suspended in dichloromethane (50 ml). mol) was added and dissolved. Under ice cooling, thionyl chloride (2.8 ml, 0.0396raol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Trans-4- (2-pyrrolidone-1-inole) cyclohexylcarboxylic acid (7.9 g, 0.037 mol) suspended in methylene chloride (50 mL, 5 V / W) under ice-cooling in 300 mL 4-necked conorevene Then, after adding dropwise Choninole chloride (4.9 g, 0.041 mol), the mixture was stirred at 10-20 ° C for 30 minutes. After confirming that the raw materials had disappeared, the reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain an acid chloride form of trans-4- (2-pyrrolidone-111) cyclohexylcarboxylic acid.
  • a benzofuran derivative or a pyridofuran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as an activated blood coagulation factor X inhibitor can be produced at a high rate.

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Description

3—ァシルァミノべンゾフラン一 2—力ルボン酸誘導体の製法 技術分野
本発明は、 医薬、 特に活性化血液凝固第 X因子阻害剤として有用なベンゾフラ ン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の製法 明
に関する。 背景技術
書
WO 03/082847及ぴ特願 2003— 84865には、 医薬、 特に活性 化血液凝固第 X因子阻害剤として有用な一般式 [ I ] ：
Figure imgf000003_0001
(式中、 Xは式： 一 N =または式： 一 CH =で示される基を承す。 R1は水素原 子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級 アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。 環 Aは、 含窒素複素環式基 を示す。 環 Bは、 置換されていてもよいベンゼン環もしくは置換されていてもよ いピリジン環を示す。 R 3は水素原子または低級アルキル基を示す。 ） により表 されるベンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体またはそれらの薬理的に 許容しうる塩及びその製法が開示されている。
し力 しながら、 これら WO03/082847及び特願 20 03— 84865 に開示された製法は工程数が多いため、 工程数の少ない工業的に有利な製法の開 発が望まれていた。 発明の開示
本発明の目的は、 活性化血液凝固第 X因子阻害斉 Uとして有用な新規ベンゾフラ ン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩の効率 的で優れた製造方法を提供することにある。
本発明者らは、 課題を解決するために鋭意研究した結果、 工程数の少ない工業 的に優れたべンゾフラン誘導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的 に許容しうる塩の製法を見出し、 発明を完成した。
本発明は、 以下の通りである。
1.
(A)
1 ) — a ) —般式 [I I] :
Figure imgf000004_0001
(式中、 RGは水素原子もしくは低級アルキル基、 X1は脱離基を表す。 ) で示される化合物と一般式 [I I I] ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 環 Aは含窒素複素環式基を表す。 )
で示される化合物とを反応させる力、
1) — b) —般式 [I V] : COOR'
Figure imgf000005_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物と一般式 [V]
Figure imgf000005_0002
(式中、 基 A' は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、 X2及び X3 は脱離基を表す。 ）
で示される化合物とを反応させ、
2) 得られる一般式 [VI] ：
Figure imgf000005_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物を接触還元し、
3) 得られる一般式 [VI I]
Figure imgf000005_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ) で される化合物の COO R。がカルボキシル基である場合は低級アルキルエス テ 7レ化したのち異性化して一般式 [V I I I] ：
C00R00
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rwは水素原子もしくは低級アルキル基を表し、 他の記号は前記と同 意味を有する。 )
で示されるトランス型化合物を得、 一方、
(B)
1) 一般式 [I X] :
Figure imgf000006_0002
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、 X4は脱 離基を表す。 )
で される化合物をシァノ化し、
2) 得られる一般式 [X] ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で;^される化合物と一般式 [X I]— ：
X5-CH2C00R'
(式中、 R 7は水素原子またはエステル残基、 X5fま脱離基を表す。 )
で示される化合物とを反応させ、
得られる一般式 [X I I] ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の R 7がエステル残基の場合は水素原子としたのち一般式 [X I I I] :
Figure imgf000007_0002
(式中、 R3は水素原子もしくは低級アルキル基、 R1は水素原子、 ハロゲン原子 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 Xは式：一 N =もしく fま一 CH =を表す。 ) で示される化合物とを反応させ、
3) 得られる一般式 [X IV] ：
Figure imgf000007_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物を閉環させて一般式 [XV]
Figure imgf000007_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物を得、
(C)
化合物 [XV] と化合物 [V I I I] もしくはその反応性誘導体とを反応させる ことを特徴とする一般式 [I] ： ノ -C0NRd
Figure imgf000008_0001
NHCO
Figure imgf000008_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物またはその塩の製法。
2.
一般式 [ I I ' ] ：
Figure imgf000008_0003
(式中、 環 Cは置換されていてもよい芳香族環、 X1は脱離基を表す。 ) で示される化合物と一般式 [I I I ' ] ：
Figure imgf000008_0004
(式中、 式： NR4R5は置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式 基を表す。 )
で示される化合物とを固相に担持された VI I I族金属化合物存在下に反応させ ることを特徴とする一般式 〔VI， ] ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
3.
一般式 [I V] :
Figure imgf000009_0002
NH2
(式中、 Reは水素原子もしく は低級ァノレキル基を表す。 )
で示される化合物と一般式 CV] ：
Figure imgf000009_0003
(式中、 基 A' は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、 X2及び X3 は脱離基を表す。 ）
で示されるィ匕合物とを反応させることを特徴とする一般式 [V I] ：
Figure imgf000009_0004
(式中、 RQは水素原子もしくは低級アルキル基、 環 Aは含窒素複素環式基を表 す。 ) で示される化合物の製法。
一般式 [V ' ]
Figure imgf000010_0001
(式中、 Reiは水素原子、 式： NR"R51は置換されたァミノ基もしくは含窒素 複素環式基を表す。 )
で示される化合物を、 中性から弱塩基性の条件下、 低加圧にて接触還元すること を特徴どする一般式 [V I I' ' ] ：
Figure imgf000010_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物の製法。
一般式 [VI I s ]
C00H
Figure imgf000010_0003
(式中、 R6は置換基を表す。 )
で示される化合物の力ルポン酸誘導体のシス体またはシス体おょぴトランス体の 混合物をアル力リ金属アルコキシド又はアル力リ金属ァミドの存在下異性 ίヒする ことを特徴とする一般式 [V I I I ' ] : H
Figure imgf000011_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示されるトランス型ィ匕合物またはそのカルボン酸誘導体の製法,
6.
一般式 [I X' ] ：
Figure imgf000011_0002
(式中、 環 は置換されていてもよい芳香族環、 X4は脱離基を表す。 ) で示される化合物を固相に担持された V I I I族金属化合物存在下シァノ ί匕する ことを特 ί敷とする一般式 [Χ' ] ：
Figure imgf000011_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
7.
一般式 [X I I， ] ：
Figure imgf000011_0004
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を表す。 ) で示される化合物と一般式 [ I I I] ：
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 3は水素原子もしくは低級アルキル基、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 Xは式：一 N =もしくは一 CH =を表す。 )
で示される化合物との反応において、 予め弱塩基を添加して一旦化合物 [X I
I ' ] の塩を形成後ハロゲンィ匕剤で処理して酸クロリドを形成し、 引き続き化合 物 [X I I I] と反応させることを特徴とする一般式 [X I V] ：
Figure imgf000012_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
8. 一般式 [X I V] ： R1
Figure imgf000012_0003
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、 R3は水 素原子もしくは低級アルキレ基、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換されていてもよ ぃァミノ基、 Xは式：一 N=もしくは一CH =を表す。 )
で示される化合物を閉環させることを特徴とする一般式 [XV] ：
Figure imgf000012_0004
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
9. 一般式 [V I ' ' ， ] ： C00R'
2
Figure imgf000013_0001
(式中、 Re2は低級アルキル基、 式： NR42R52は置換されたァミノ基もしくは 含窒素複素環式基を表す。 )
で示される化合物を、 低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式 [V I I， ' ' ] ：
Figure imgf000013_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物の製法。
10. 一般式 [VI ' ' ' ' ] ：
Figure imgf000013_0003
(式中、 R°3は低級アルキル基、 式： NR43R53は非置換アミノ基を表す。 ) で示される化合物を、 中性から弱酸性の条件下、 低加圧にて接触還元することを 特徴とする一般式 [V I I ' ， ， ， ] ： C00R03
R43 R53
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
11. パラジウム炭素触媒、 配位子及び塩基存在下、 窒素雰囲気下に実施するこ とを特徴とする 2. 言己載の製法。
12. t—プチルァノレコール混合溶媒中で実施することを特徴とする 11. 記載 の製法。
13. 0~200°Cで実施することを特徴とする 12. 記載の製法。
14. ロジウム炭素角 δ媒存在下で実施することを特徴とする 4. 記載の製法。
15. 0〜 80 °Cで実施することを特徴とする 5. 記載の製法。
16. パラジウム炭素触媒、 亜鉛及び配位子の存在下に実施することを特徴とす る 6. 記載の製法。 ,
17. 0-200 °Cで実施することを特徴とする 16. 記載の製法。
18. 有機強塩基存在下で実施することを特徴とする 8. 記載の製法。
本発明製法の目的物の具体例としては、 環 Bが、 ハロゲン原子、 置換されてい てもよい低級アルキノレ基、 水酸基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置 換されていてもよい飽和異項環基で置換されたォキシ基、 置換されたカルポニル 基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 4， 5—ジヒドロォ キサゾリル基及び式：一 C (NH2) =N— OH、 から独立して選ばれる基で置 換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環であり、 環 Aの含窒素複素環 式基が、 置換されて V、てもよい、 式：
Figure imgf000015_0001
力 ら選ばれる基である化合物があげられる。 '
このうち、 好ましい目的物としては、 環 Aの含窒素複素環式基力 ォキソ基で 置換されていてもよい式：
Figure imgf000015_0002
力 ら選ぱれる基であり、
環 Bの置換基における 「置換されていてもよい低級アルキル基」 が、
_ (1) 低級アルコキシ力ルポエル基、
(2) カノレポキシル基、
(3) (a) 低級アルキル基、 （b) 低級アルコキシ低級アルキノレ基、 （c) ヒ ドロキシ低級アルキル基、 及び （d) 低級アルコキシ基、 から選はれる基で置換 されていてもよい力ルバモイル基、
(4) モルホリニル基置換カルポニル基、
(5) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピぺリジノレカルボ-ル基、
(6) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルポニル基、
(7) ヒドロキシル基置換ピぺリジル基で置換されたカルボ二ル基、 及ぴ
(8) ヒ ドロキシノレ基、
力 ら選ばれる基で置換されていてもょ 、低級アルキル基であり、
環 Bの置換基における 「置換されていてもよい低級アルコキシ基」 力
(1) カノレポキシノレ基、
( 2 ) 低級アルコキシカルポニル基、
(3) 低級アルコキシ基、
(4) ヒドロキシル基、 (5) 低級ァノレコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノォキシ基、
( 6 ) 低級ァノレコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7) モルホリニル基、 ピぺリジル基またはピロリジニル基で置換された力ルボ ニノレ基、
( 8 ) ヒドロキシピぺリジル基置換力ルポュル基、
(9) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピぺリジルガルポニル基、
(10) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルポニル基、
(1 1) 低級アルキルピペラジニル基置換カルボ二ル基、
(1 2) (a ) 低級アルキル基、 （b) 低級アルコキシカルボニル基、 及ぴ (c) 低級ァノレカノィル基、 力 ら選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(1 3) (a ) 低級アルキル基、 （b) 低級アルコキシ低級アルキル基、 （c) ヒドロキシ低殺アルキル基、 及び （d) ジ低級アルキルアミノ基で置換された低 級アルキル基、 から選ばれる基で置換されていてもよいカノレバモイル基、 及び
(14) 式一 O— NH—C (=NH) NH2で示される基、
力^選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環 Bの置換基における 「置換されていてもょ 、飽和異項環基で置換されたォキシ 基」 がァリ一ノレ基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたォキシ基で あり、
環 Bの置換基における 「置換されたカルボニル基」 力
(1) 低級ァノレコキシ基、
(2) ヒ ドロキシノレ基、
(3) (a) 低級アルキル基、 （b) 低級アルコキシ基、 （c) 低級アルコキシ 低級アルキノレ基、 （d) ヒ ドロキシ低級アルキル基、 (e) 低級アルキル基で置 換されていてもよぃァミノ基で置換された低級アルキル基、 （ f ) ァリール基で 置換された低殺アルキル基、 及び （g) ピリジル基置換低級アルキル基、 力 ^選 ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4) モルホリニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基またはチオモルホリニル 基、
(5) ヒドロキシピペリジル基、 (6) ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺリジル基、
(7) ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジエル基、 反び
( 8 ) 低級ァルキルピぺラジ-ル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環 Bの置換基における 「置換されていてもよいアミノ基」 力
(1) 低級アルキル基、
(2) 低級ァノレコキシ低級アルキル基、
(3) ヒドロキシ低級アルキル基、
(4) 低級アルカノィル基、
(5) 低級アルコキシ低級アルカノィル基、
(6) ヒドロキシ低級アル力ノィル基、
( 7 ) 低級アル力ノィルォキシ基置換低級アル力ノィル基、
(8) (a) 低級アルキル基、 及ぴ （b) 低級アル力ソィル基、 から選ばれる基 で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルガノィル基、
(9) 低級アルコキシ力ルポ二ノレ基、
(10) ァリール基置換低級アルコキシカルボ二ル基、
(1 1) 低級アルキル基で置換された力ルバモイル基、
(12) 低級アルキルスルホ二ノレ基、 及び
(1 3) モノレホリ -ル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であるィ匕合物があげられる。 また、 飽和異項環基としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群よ り選択された同一又は異なるヘテロ原子を 1〜4個有する 4〜 7員の飽和複素環 式基があげられるが、 具体的には、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニル、 モルホリ -ル、 チオモルホリニル、 ホモピペラジニル、 ホ モピペリジノレ、 ピロリジニノレ、 ォキサゾリジニノレ又は 1 , 3—ジォキサニノレがあ げられる。
さらに、 式：
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
であり
環 Bが
Figure imgf000018_0003
であり、
R 1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、
R:2が
AJ 水素原子、
B) (1) 低級アルコキシカルボニル基、
(2) カルボキシル基、
(3) (a) 低級アルキル基、 (b) 低級アルコ シ低級アルキル基、 (c) ヒ ドロキシ低級アルキル基、 及び （d) 低級アルコ シ基、 から選ばれる基で置 換されていてもよい力ルバモイル基、
( 4 ) モルホリ二ノレ基置換カルボ二ノレ基、
(5) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピぺリジルカルポ-ル基、
(6) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルポニル基、 (7) ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボ二ル基、 及び
(8) ヒ ドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アル ル基、
C) (1) カルボキシル基、
( 2 ) 低級アルコキシカノレポニル基、
(3) 低級ァノレコキシ基、
(4) ヒ ドロキシル基、
( 5 ) 低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいァミノォキシ基、
( 6 ) 低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7) モルホリニル基、 ピペリジル基またはピロ リジニル基で置換されたカル ホ =ノレ基、
(8) ヒドロキシピペリジル基置換カルボ二ル基、
( 9 ) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたビぺリジルカルボニル基、
(10) ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルポニル基、
(1 1) 低級アルキルピペラジニル基置換力ル 二ノレ基、
(1 2) (a) 低級アルキル基、 （b) 低級ァノレコキシカルボ二ル基、 及び (c ) 低級アルカノィル基、 力 ら選ばれる基で置挺されていてもよいアミノ基、
( 1 3) (a) 低級アルキル基、 (b) 低級アルコキシ低級アルキル基、 (c) ヒドロキシ低級アルキル基、 及び （d) ジ低級アルキノレアミノ基で置換さ れた低級アルキル基、 カゝら選ばれる基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 及ぴ
(14) 式一O— NH— C (=NH) NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 または
D) (1) 低級アルコキシ基、
(2) ヒ ドロキシル基、
(3) (a) 低級アルキル基、 ( b ) 低級アルコキシ基、 （ c ) 低級アルコキ シ低級アルキル基、 （d) ヒドロキシ低級アルキノレ基、 （e) 低級アルキル基で 置換されて 、てもよぃァミノ基で置換された低級ァノレキル基、 （ f ) ァリール基 で置換された低級アルキル基、 及び （g) ピリジノレ基置換低級アルキル基、 から 選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
( 4 ) モルホリニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基またはチオモルホリニ ノレ基、
( 5 ) ヒドロキシピペリジル基、
( 6 ) ヒドロキシ低級アルキル基置換ピぺリジ /レ基、
( 7 ) ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジ-ル基、 及び
( 8 ) 低級アルキルピぺラジニル基、
から選ばれる基で置換された力ルポ二ル基、
である化合物があげられる。
本発明製法の目的物としては、 具体的には、
トランス一 5—ジメチルァミノカルボ二/レー 3— [ 4 - (N—ホルミル一 N—メ チルァミノ） シクロへキシルカルボ-ルァミノ] 一 N— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ベンゾフラン一 2—カノレポキサミド；
トランス一 3— [ 4— （N—ァセチル一 N—メチ 7レアミノ） シクロへキシノレ力ノレ ボニルァミノ] ー5— （2—ヒドロキシェチル） — N - ( 5—クロ口ピリジン一
2—ィル) ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド；
トランス一 5— (モノレホリン一4—ィノレカノレポ二 7レ） 一3— [ 4— ( 2—ォキソ —ピロリジン一 1一ィル） シクロへキシルカルポニルァミノ] — N— （5—クロ 口ピリジン一 2 ル） ベンゾフラン一 2—カノレボキサミド；および
トランス一 3— ( 4—ジメチルアミノシクロへキシルカルボニルァミノ） 一 N—
( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) ベンゾフラン一 2一カルボキサミド があげられる。
本発明の目的物の薬理学的に許容しうる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ 化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸との塩、 あるいはギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マイレン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 ユタンスルホン酸、 ； p—トルェ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、 またはァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、 ナトリ ウム、 カリウム、 リチウム、 マ グネシゥム、 カルシウム、 アルミニウムなどの金属との塩、 メチルァミン、 ェチ 7レアミン、 エタノールァミンなどの有機塩基との塩、 あるいはリジン、 オルニチ ンなどの塩基性ァミノ酸との塩などがあげられる。
本発明の目的物は 4級アンモニゥム塩とすることもでき、 4級アンモニゥム塩 包含される。
また、 本発明の目的物は、 分子内塩、 水和物、 溶媒和物や結晶多形のものなど
¾包含される。
また、 本発明の目的物が二重結合を有する場合は幾何異性体 （シス体、 トラン ス体） として存在し、 本発明の目的物にカノレポニルなどの不飽和結合を有する場 合は互変異性体として存在し、 さらに、 本 明目的物に不斉炭素を有する場合は 光学異性体として存在するが、 本発明の目的物は、 それら異性体あるいはそれら の混合物を包含する。
また、 本発明の目的物には、 前記の化合物のプロドラッグも含まれる。 プロド ラッグとしては、 例えば、 ァミノ、 カルボキシなどの官能基を、 通常用いられる 保護基を用レヽて保護したものなどがあげられる。
化合物 [ I I ] と化合物 [ I I I ] との反応及び化合物 [ I I ' ] と化合物
[ I I I ' ] との反応は、 触媒、 配位子及 IF塩基の存在下、 窒素雰囲気下、 適当 な溶媒中で実施することができる。 脱離基と しては、 ハロゲン原子、 ァリールス レホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニノレオキシ基、 パーハロゲノ低級アルキ 7レスルホ -ルォキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができ る。 触媒としては、 均一系の触媒でも、 不均一系の触媒でも用いることができる 力 コスト面からは回収が可能な不均一系の触媒が好ましい。 均一系の触媒とし ては、 齚酸パラジウム等が、 不均一系の触嫉としては、 固相に担持された V I I I族金属化合物があげられるが、 とりわけ不均一系の触媒である固相に担持され た V I I I族金属化合物を用いるのが好ましい。 固相に担持された V I I I族金 属化合物の固相としては、 炭素や粘土鉱物があげられ、 V I I I族金属としては、 z、。ラジウム、 ニッケルがあげられるが、 とりわけ、 パラジウム炭素が好ましい。 配位子としては、 2， 2， 一ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一1， 1， ービナフ チ^^、 1， 1， 一ビス （ジフエ-ノレホスフイ ノ） フエ口セン等のジフエ二ノレホス フイノ化合物、 トリフエニルホスフィン等を好適に用いることができる。 塩基と しては、 無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよい。 有機塩基としては、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピラジン、 テトラメチル グァニジン、 ピリジン、 ジイソプロピノレエチノレアミン、 1， 8—ジァザビシクロ
[5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 0] ォ クタンなどを好適に用いることができる。 また、 無機塩基としては、 炭酸セシゥ ム、 炭酸力リゥムの如き炭酸金属塩、 リン酸カリウムの如きリン酸金属塩、 水酸 化カリゥムの如き水酸化アルカリ金属、 ナトリゥム t—ブトキシドの如きアル力 リ金属アルコキシド、 酢酸ナトリウムの如き酢酸アルカリ金属を好適に用いるこ とができる。 このうち、 無機塩基をより好適に用いることができる。 溶媒として は、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、 トルエン、 キシレ ン、 メシチレンを好適に用いることができる。 また溶媒として、 t—プチルアル コールを混合することにより反応はより進行し、 その混合割合としては、 他の溶 媒 4に対して t—ブチルアルコール 1程度が好ましい。 本反応において、 使用す るパラジウム触媒の量は、 ィ匕合物 [ I I] 及ぴ化合物 [I I， ] に対して 0. 0 01〜0. 1当量、 より好ましくは O. 04〜0. 06当量であり、 最も好まし くは 0. 04当量であり、 使用する酉 S位子の量は、 化合物 [I I] 及び化合物
[I I ' ] に対して 0. 002~0. 2当量、 より好ましくは 0. 08~0. 1 6当量であり、 最も好ましくは 0. O 8当量であり、 使用する塩基の量は、 化合 物 [I I] 及ぴ化合物 [1 1， ] に対して 1〜2当量、 より好ましくは 1. 4〜 2当量であり、 最も好ましくは 2当量である。 本反応は、 冷却下〜加熱下、 具体 的には 0〜200°C、 とりわけ 10 0〜140°Cで好適に進行する。
なお、 化合物 [1 1， ] の芳香族環としては、 6〜 24個の環炭素原子を有す る炭素環式芳香族環または 5〜 24個の環炭素原子を有するへテロ芳香族環があ げられるが、 具体的には、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 インドール環などがあげ られる。 またその置換基としては、 アルキル基、 ァリール基、 シァノ基、 ニトロ 基、 保護されていてもよいアミノ基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコシ キカルボニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基置換ァリール基などがあげられる。 式： NR4R5の置換されていてもよいアミノ基の例としては、
(1) 低級アルキル基、
(2) シクロアルキル基、
(3) ヒドロキシ低級アルキル基、
(4) 低級アルキル基で置換された 1， 3—ジォキサニル基、
(5) (a) 低級アルキル基、 （b) 低級アルカノィル基、 （c) 低級アルキ /レ 基置換ァミノ基で置換された低級アル力ノィル基及び （ d ) 低級アルコキシカ レ ボニル基、 カゝら選ばれる基で置換されていてもよいァミノ基で置換された低級ァ ノレキル基、
(6) シァノ基置換低級アルキル基、
( 7 ) 低級アルコキシカルポエル基置換低級アルキル基、
( 8 ) カルボキシル基置換低級ァ /レキル基、
(9) 低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基置換低級アルキ / 基、
(1 0) 了リール基で置換された低級アルキル基、
(1 1) ピリジル基置換低級アルキル基、
(1 2) 低級アルコキシ力ルポ二/レ基、
(1 3) ジ低級アルキルァミノ基置換低級アル力ノィル基、
(1 4) 低級アルカノィル基、
(1 5) ピリミジニル基、
(1 6) モルホリニル基置換低級アル力ノィル基、
(1 7) 低級アルキルスルホニル基、
(1 8) 低級ァルキル基置換力ル z モイル基、
(1 9) ァリール基置換力ルポ二/レ基、
(2 0) 低級アルコキシ基置換低級アル力ノィル基、
(2 1) 低級アル力ノィルォキシ基置換低級アル力ノィル基、
(2 2) ヒドロキシ基置換ァリー/レ基、 及び
(2 3) ヒドロキシ低級アル力ノィル基、 から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基があげられ、 含窒素複素環式基 としては、 窒素原子を 1つ以上含有する 4〜 7員の飽和又は不飽和複素環式基力 S あげられ、 具体的には、 イミダゾリジ -ル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 ピぺ ラジニル、 モノレホリニル、 チォモ /レホリニノレ、 ホモピぺラジェル、 ホモピペリジ ノレ、 ピロリジニル、 ォキサゾリジニノレ又は 1， 3—ジォキサニル等があげられる。 化合物 [ I V] と化合物 [V] との反応は、 塩基の存在下、 適当な溶媒中で実施 することができる。 脱離基として ί 、 ハロゲン原子、 ァリールスルホニノレオキシ 基、 低級アルキルスルホエルォキシ基、 パーハロゲノ低級アルキルスルホュル才 キシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることができる。 塩基として は、 水酸化ナトリゥムの如き水酸 ί匕アル力リ金属、 炭酸ナトリゥムの如き炭酸ァ ルカリ金属、 Ν, Ν—ジイソプロピルェチルァミンの如き有機アミンを好適に用 いることができるが、 特に塩基性の強い塩基、 具体的には水酸化ナトリウムの如 き水酸化アルカリ金属が好ましい。 溶媒としては、 反応に支障をきたさない不括 性 媒であれば制限がなく、 例え【 、、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキシ ド、 トルエンと水の混合溶媒、 酢酸ェチルと水との混合溶媒を好適に用いること ができるが、 水との混合溶媒を用いることが好ましい。 その混合割合としては、 有機溶媒 1に対して水 3〜4、 とりわけ、 水 4程度が好ましい。 本反応において、 使用する塩基の量は、 化合物 [ I V] に対して 2〜1 0当量、 より好ましくは 3 〜 5当量であり、 最も好ましくは 4当量である。 本反応は、 低温下、 例えば、 0 〜 3 0 °Cで好適に進行する。
化合物 [V I ] 、 化合物 [V I ' ' ] 、 化合物 [V I ' ' ' ] および化合物
[V I， ' ， ' ] の接触還元は、 角虫媒の存在下、 水素加圧下、 適当な溶媒中で実 施することができる。 触媒としてま、 ロジウム炭素触媒を好適に用いることがで きる。 溶媒としては、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、 例えば、 メタノール、 エタノール、 水を好適に用いることができる。 zk素加圧条 件としては、 低加圧条件下、 より好ましくは 7〜 3 0 atm, とりわけ好ましくは 7〜8 atraで進行する。 使用する触媒の量は、 化合物 [V I ] 、 [V I ' ' ] 、 [V I， ， ， ] 及び [V I ' ' ， ， ] に対して 0 . 0 1〜0 . 1当量、 より好ま しくは 0. 0 1 5〜0. 0 3当量であり、 最も好ましくは 0 . 0 1 5当量である。 本反応は、 一 20°C〜加熱下、 好ましくは、 室温〜 120°Cで好適に進行する。 化合物 [V I ] 、 [V I ' ' ] 、 [V I， ， ' ] 及び [V ， ' ' ] の接触還 元は、 pHコントロールが必要な場合があり、 例えば化合物 [V I ' ' ] の場合 は中性から塩基性条件が好ましく、 より好ましくは弱塩基性であり、 最も好まし くは pH7〜8であり、 化合物 〔VI， ， ， ' ] の場合は中性から酸性条件が好 ましく、 より好ましくは弱酸性であり、 最も好ましくは酢酸酸性である。
化合物 [VI I] の COOR。がカルボキシル基である場合の低級ァ /レキルェ ステル化は常法により実施することができる。 例えば、 適当な溶媒中、 硫酸、 塩 化チォエルなどの酸性条件下低級アル力ノールで処理することにより実拖するこ とができる。
化合物 [VI I] 及び化合物 [V I I ' ] の異性化反応は、 塩基の存在下、 適 当な溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 ナトリウムメトキシド、 力 リウム tーブトキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、 へキサメチルジシラザ ンナトリゥム、 へキサメチゾレジシラザンカリゥム、 へキサメチノレジシラザンリチ ゥム、 リチウムジイソプロピ/レアミドの如きアルカリ金属アミド等を好適に用い ることができる。 溶媒としては、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制 限がなく、 例えば、 ジメチルァセトアミド、 メタノール、 エタノールなどの他、 テトラヒドロフラン、 ジォキナンなどのエーテル系溶媒を好適に用いることがで きる。 本反応において、 使用する塩基の量は、 化合物 [VI I] 及び化合物 [V I I ' ] に対して 1〜2当量、 より好ましくは 1. 4〜2当量であり、 最も好ま しくは 2当量である。 場合によっては水を少量添加することで反応が好適に進行 する。 本反応は、 冷却下〜加熱下、 例えば、 — 20〜150°Cで進行するが、 好 ましくは、 0〜80°C、 より好ましくは室温 （0〜30°C) で好適に進行する。 なお、 ィ匕合物 [V I I ' ] における置換基としては、 いかなる基であっても好 適に反応は進行する。 また、 化合物 [VI I， ] のカルボン酸誘導体としては、 エステル、 活性化エステル、 酸ハライド、 二トリル、 アミド、 チオールエステル 等を用いることができる。
化合物 [I X] 及び化合物 〔I X， ] のシァノ化反応は、 触媒、 亜鉛及ぴ配位 子の存在下、 シァノ化剤で処理することにより実施することができる。 脱離基と しては、 ハロゲン原子、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ノレ ォキシ基、 パーハロゲノ低激アルキルスルホニルォキシ基等のスルホン酸エステ ル残基等を好適に用いることができる。 触媒としては、 均一系の触媒でも、 不均 一系の触媒でも用いることができるが、 コスト面からは回収が可能な不均一系の 触媒が好ましい。 均一系の角虫媒としては、 酢酸パラジウム等が、 不均一系の 虫媒 としては、 固相に担持された V I I I族金属化合物があげられるが、 とりわけ不 均一系の触媒である固相に担持された V I I I族金属化合物を用いるのが好まし い。 固相に担持された V I I I族金属化合物の固相としては、 炭素や粘土紘物が あげられ、 V I I I族金属としては、 パラジウム、 ニッケルがあげられるが、 と りわけ、 パラジウム炭素が好ましい。 酉己位子としては、 トリフエ二ノレホスフィン.
1， 1' —ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口セン等のホスフィン系配 子を 好適に用いることができる。 シァノ化剤としては、 シアン化亜鉛、 シアン化餾、 シアン化力リウム、 シアンィ匕ナトリウム、 ァセトンシァノヒドリン等を好遊に用 いることができる。 溶媒と しては、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば 制限がなく、 例えば、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチノレホノレムアミド、 N—メチ ルピロリドンを好適に用いることができる。 本反応において、 使用するパラジゥ ム触媒の量は、 化合物 [I X] 及び化合物 [I X' ] に対して 0. 001〜0. 1当量、 より好ましくは 0. 01〜0. 05当量であり、 最も好ましくは 0. 0 5当量であり、 使用する配位子の量は、 化合物 [I X] 及ぴ化合物 [I X' ] に 対して 0. 004〜0. 4当量、 より好ましくは 0. 04〜0. 2当量であり、 最も好ましくは 0. 2当量であり、 使用する亜鉛の量は、 化合物 [I X] 反び化 合物 〔I X， ] に対して 0. 1〜1当量、 より好ましくは 0. 2〜0. 6当量で あり、 最も好ましくは 0. 4当量である。 本反応は、 冷却下〜加熱下、 具 的に は 0〜200°C、 とりわけ、 80〜 150 °Cで好適に進行する。
本反応に際しては、 亜給を予め活性化剤で活性化することによりさらに 適に 進行する。 このような活 14ィ匕剤としては、 ジブロモェタン、 臭素、 ヨウ素、 トリ メチルシリルクロリ ドの如きトリ低級アルキルシリルハラィド等があげら る。 なお、 化合物 [ I X ' ] の芳香族環としては、 6〜2 4個の環炭素原子を有す る炭素環式芳香族環または 5〜 2 4個の環炭素原子を有するヘテロ芳香族環があ げられるが、 具体的には、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ナフタレン環、 インドール 環などがあげられる。 またその置換基としては、 アルキル基、 ァリール基、 シァ ノ基、 ニトロ基、保護されていてもよいアミノ基、 アルコキシ基、 カノレポキシノレ 基、 アルコシキカルボニル基、 ホノレミノレ基、 カルボキシル基置換ァリーノレ基など があげられる。
化合物 [X] と化合物 [X I ] との反応は、 ハロゲン化剤及び塩基の存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 脱離基としては、 ハロゲン原子、 ァリー ルスルホニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 パーハロゲノ低級ァ ルキルスルホニルォキシ基等のスルホン酸エステル残基等を好適に用いることが できる。 エステル残基としては、 メチル基、 ェチル基等の低級アルキル基を好適 に用いることができる。 ハロゲン化剤としては、 ヨウ化ナトリウム、 臭化ナトリ ゥムの如きハロゲン f匕アルカリ金属を好適に用いることができる。 塩基としては、 炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属を好適に用いることができる。 溶媒として は、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、 例えは アセトン を好適に用いること力 Sできる。 本反応は、 室温〜加温下、 例えば、 O〜6 0 °Cで 好適に進行する。
また、 本反応においては、 相間移動触媒及び水の存在下実施することにより、 さらに好適に進行する。 相間移動触媒としては、 塩化テトラメチルアンモニゥム を好適に用いることができる。
化合物 [X I I ] スは化合物 [X I I ' ] と化合物 [X I I I ] との反応は、 ハロゲン化剤及び塩基の存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 ハロゲ ン化剤としては、塩ィ匕チォニル、 塩化ォキサリル等を好適に用いることができる。 塩基としては、 トリュチルァミンの如き有機アミンゃ、 ピリジン、 ！N—メチノレモ ルホリン等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 反応に支障をきたさな い不活性溶媒であれぱ制限がなく、 例えば、 塩化メチレンを好適に用いることが できる。 本反応は、 室温〜加温下、 例えば、 0〜7 0 °Cで好適に進行する。 本反応に際しては、 弱塩基を予め添加して一旦化合物 [X I I] 又は化合物 [X I ] の塩を形成後、 ハロゲン化剤で処理して酸クロリドを彩成し、 引き 続き塩基の存在下化合物 [X I I I] と反応させることにより本反)^はさらに好 適に進行する。 このような弱塩基としては、 N—メチルモルホリン、 N—メチル ビラジン、 テトラメチ^/グァニジン等があげられ、 その使用する弱;^:基の量は、 ィ匕合物 [X I I] 又 fま化合物 [X I I ' ] に対して 1当量が望ましい。
化合物 [X I V] の閉環反応は、 塩基の存在下、 適当な溶媒中で実施すること ができる。 塩基としては、 無機塩基および有機塩基のいずれを用いてもよいが、 有機塩基が好ましい。 有機塩基としては、 トリェチルァミン、 N— チルモルホ リン、 N—メチルピラジン、 テトラメチルダァニジン、 ピリジン、 ジィソプロピ ルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシク口 [ 5. 4. 0 ] ゥンデカ一 7—ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 0] オクタンなどを好適に用いることができ、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンの如き有機ァミン、 ビス （トリメチルシリル） ソジゥムアミド等の有機強塩基をより好適に用いるこ とができる。 無機塩基としては、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム等を好適に用 いることができる。 溶媒としては、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば 制限がなく、 例えば、 テトラヒドロフランを好適に用いることができる。 本反応 において、 使用する: ¾基の量は、 化合物 [X IV] に対して 0. 05〜2. 2当 量、 より好ましくは 1. 2〜2. 2当量であり、 最も好ましくは 1. 2当量であ る。 本反応は、 室温〜加温下、 例えば、 0〜100°Cで好適に進行するが、 0〜 70°Cがより好ましい。
化合物 [XV] とィ匕合物 [VI I I] もしくはその反応性誘導体との反応は、 塩基の存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 塩基として〖ま、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピノレエチルァミン、 N—メチルモルおリン、 1，
8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン、 1, 4一ジァザビシク 口 [2. 2. 0] オクタンの如き有機塩基を好適に用いることができる。 化合物 [V I I I] の反応性誘導体としては、 対応する酸ノヽライドを好適に用いること ができる。 溶媒としては、 反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がな く、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭秦ゃテトラヒドロフ ランを好適に用いることができる。 本反応は、 氷冷下〜加温 \ 例えば、 15〜 25 °Cで好適に進行する。
本発明の化合物 [I I ' ] と化合物 [I I ] との反応によれば、 芳香族環 上に、 置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を、 1段階で安 価に導入することができる。
本発明の化合物 [IV] と化合物 [V] との反応によれば、 カルボキシル基を 有するベンゼン環上に、 含窒素複素環式基を、 実質的に 1段階で安価に導入する ことができる。
本発明の化合物 [V I， ， ]、 [V Γ ， ' ] 及び [V I ' ， ， ， ] の接触還 元によれば、 シク口へキシル基の 1位及び 4位にカルボキシ /レ基と置換されてい てもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式基を有する化合物を安価に製造するこ とができる。
本発明の化合物 [VI I ' ] の異性化反応によれば、 シクロへキシル基の 1位 及ぴ 4位にカルボキシル基と置換基を有する化合物のトランス体を、 比較的低温 で、 好ましく は 0〜80°C、 より好ましくは室温 （0〜30°C) で、 安価に製造 することができる。
本発明の化合物 [I X' ] のシァノ化反応によれば、 芳香族環上にシァノ基を 1段階で安俯に導入することができる。
本発明の化合物 [X I I] 又は化合物 [XI I ' ] と化合物 [XI I I] との 反応において、 予め弱塩基を添加して一旦化合物 [X I I] 又は化合物 [X I ] の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリ ドを形成し、 弓 Iき続き化合 物 [X I I I ] と反応させる反応によれば、 化合物 [XI I] 又は化合物 [X I I ' ] の酸ク口リ ドを収率よく調製でき、 従って化合物 [X I V] も収率よく製 造することができる。
本突明の化合物 [X IV] の閉環反応によれば、 ィ匕合物 [XV] を比較的低温 で製造することができる
本明細書 ^の一般式の定義において 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭素数が 1乃至 6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピノレ、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s _プチ/レ、 t一プチノレ、 ペンチノレ、 イソぺ ンチノレ、 ネ才ペンチノレ、 t—ペンチノレ、 1—メチノレブチノレ、 2—メチノレプチノレ、 1， 2—ジメチノレプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシ 1ーメチルペンチル、 2 -メチノレぺンチノレ、 3—メチノレペンチル、 1 , 1ージメチノレブチノレ、 1 , 2—ジ メチルブチノレ、 2， 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチノレブチル、 2， 3—ジ メチノレブチノレ、 3， 3—ジメチルプチル、 1一ェチルプチノレ、 2—ェチルブチル, 1， 1 , 2—トリメチルプロピル、 1， 2 , 2—トリメチノレプロピル、 1ーェチ ルー 1—メチルプロピル、 1—ェチルー 2—メチルプロピノレ等が挙げられる。 こ れらの中では炭素数 1乃至 4のものが好ましく、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピノレ、 プチノレ、 イソブチル、 s—プチル、 t—ブチノレが特に好ましい。 また、 「低級アルコキシ基」 としては、 上記低級アルキノレ基に酸素原子が結合 した置換基を意味する。 これらの中では炭素数 1乃至 4のものが好ましく、 メ ト キシ、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブ卜キシ基、 イソブトキ シ基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキシ基が特に好ましい。
「低級ァノレカノィル」 としては、 低級カルボン酸の力ル キシル基から OH基 を除いてできる基が挙げられる。 具体的には、 ホルミル、 ： Tセチル、 プロピオ二 ル、 プチリノレなどがあげられる。
「ハロゲン原子」 としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を 意味する。 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
「ァリーノレ基」 としては、 フエニル基又はナフチル基を意味する。 好ましくは フェニル基が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態 以下、 実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、 これらの実施例は本 発明を制限するものではない。
実施例 1 ,
Pd/C (125 rag, 0. 12 mmol)およぴ 2， 2， 一ビス （ジフ ニノレホスフイノ） 1 : 1 ' ービナフチル (146 rag, 0. 23 mraol)を窒素気流下、 キシレン （4 mL)および t一ブチルアルコール (1 mL) 混液に懸濁した。 懸濁液に対し、 4—クロ口安息 香酸メチノレ （0. 5 g, 2. 93 ramol)、 2—ピロリドン （330 mL, 4. 34 ramol) および 炭酸力リウム （0. 8 g, 5. 79 ramol)を添加し、 130 °Cにて加熱還流した。 還流開 始より' 18 時間後、 反応液を冷却し、 不溶物をろ過した。 ろ液に濃塩酸 （1. 4 g) を添力 PIして中和し、 得られた溶液を用いて HPLC分析よ り生成物の定量を行った ところ、 4一 （2—ピロリ ドン一 1—ィル） 安息香酸 チル (0. 62 g， 96. 7%)の 生成を確認、した。
rap： 120— 121。C
実施例 2
4ーァミノ安息香酸 （100 g, 0. 73 raol) を水 （400 mL)およびトノレエン （200 mL)に懸濁後、 氷冷下 30%水酸化ナトリゥム水溶液 （97 g, 0. 73 inol)を滴下し た。 PH が十分に塩基性となったことを確認し、 4一クロ 口酪酸クロリド （103 g， 0. 73 mol)および 30%水酸化ナトリゥム水溶液 （290 g, 2. 2 raol)を、 pHを 9— 12、 温度を 15— 20°Cの範囲に保ちつつ 1時間かけて同時に窗下した。 1時間室温にて 攪拌後、 氷冷下水酸化ナトリウム （88 g, 2. 2 tnol)を添加した。 反応液に濃塩酸 (370 g)を 30°C以下にて添加し、 析出晶をろ取した。 得られた結晶を水洗した後、 40。Cにて送風乾燥した結果、 4— ( 2—ピロリドン— 1 一ィル） 安息香酸を 144 g (収率 96. 0%, 純度 98. 3%)得た。 ただし、 純度は HPLC分析により求めた。
mp： 246 - 247°C
実施例 3
300mLオートクレープに 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一ィル） 安息香酸 （4. 0g， 0. 0195mol)、 5 %ロジゥム炭素触媒 (6. 89 g , 1. 5%mol)、 メタノール（200raL)を 加え、 水素圧 9 atmで室温下 24時間攪拌した。 （変換率 〉99°ん cis: trans = 75: 25) 。 反応液を 1 0 O mlまで濃縮し、 濃塩酸（llg)で p H 2としたのち、 クロ 口ホ /レム（lOOmL)で 3回抽出した。 有機層を集めて飽和食塩水 (lOOmL)で洗浄、 無 7硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 結晶をトノレェンで集めて、 50°Cで終 夜送風乾燥し、 4一 （2—ピロリドン一 1—ィル） シク 口へキシルカルボン酸を 得た （19. 3 g, 93. 7% cis： trans = 65 : 35) 。
実施例 4
4一 （2—ピロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボン酸にエタノール 30raL (10V/W)と濃硫酸 0. 4g (0. 2W/W)を加え、 3. 5時間カロ熱還流した。 反応液を 10°Cに冷却し、 重曹 （粉末） を加え、 発泡が停 Jhした後、 エタノールを減圧留去 した。 残渣に酢酸ェチルと飽和食塩を加えて抽出後硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮により 4— ( 2—ピロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボ ン酸ェチル （oil, 2. 3g， 102%)を得た。
実施例 5
4 一 （2—ピロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボン酸ェチル （5. 0g， シスとトランスの異性体混合物、 cis :trans = 61： 39) にエタノール（25. OmL , 5V/¥)とナトリウムェトキシド（2. Oequiv. 0. 0132mol)を加え、 室温で 20時間攪拌 した。 反応液に水（5. 0mL , 1V/W)を加え、 2時間室温で撹拌後エタノールを減圧 留去した。 残渣に 2規定の塩酸を加え酸性とし、 過剰量の結晶の食塩を加えた後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を乾燥し、 溶媒留去後得られた結晶をトルエン で集め、 2 . 9 g (トランス ： シス =88 ： 12、 収率 58%) の 4— ( 2—ピロリ ド ン一 1一ィル) シク口へキシルカルボン酸を得-た。
実施例 6
3 一プロモー 4ーヒドロキシ安息香酸 （50 g， 0. 23 瞧 ol)を塩化メチレンに 懸濁し、 塩化チォュル （54. 8 g, 0. 46 mol)及ぴジメチルホルムアミド （0. 92 mL,
0. 01 15 mol) を順次室温下加えた。 反応液を一日寺間還流させた後、 溶媒を減圧下 留去した。 塩化メチレン （150 mL)で一回置換濃縮し、 対応する酸クロリ ドを得 た。 調製した酸クロリ ドを塩化メチレン （250 mL)に溶解し、 氷冷下、 モルホリ ン （100. 4 g, 1. 15 mol)を 15°Cを越えないように滴下した。 2時間半攪拌した後、 溶媒を減圧濃縮した。 濃縮残渣に水 （500 mL)と塩化メチレン （10 mL) を加えて 懸濁し、 濃塩酸 (96 raL)で p H = 1〜2 にした。 氷冷下、 一時間攪拌した後、 濾 取して 3—プロモ一 4ーヒドロキシ安息香酸 （ 4—モノレホリ二ノレ） ァミドの粗結 晶を 65. 74 g (99. 9%)得た。 粗結晶をメタノーノレ (329 mL)で還流下 30分温浸し た後に徐冷し、 氷冷下 1時間攪拌した後、 析 晶を濾取し、 3—プロモー 4—ヒ ドロキシ安息香酸 ( 4—モルホリエル) アミ ド (58. 14 g, 88. 4%) を得た。
mp ： 216-218°C
実施例 7
3—プロモ一 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミ ド （286 mg,
1 mmol)、 シアン化亜鉛 (70 mg, 0. 6 ramol) , 10% Pd/C (53 mg, 0. 05 瞧 ol)， 亜 ロ、 (36 mg, 0. 56 mmol) , 1， 一ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口セン （28 mg, 0. 05 mmol)をジメチルァセトアミド （2. 9 raL)に懸濁後、 減圧下脱気し、 窒 素置換した （x 3回） 。 反応混合物を 150〜155°Cに力 13熱し、 1時間攪拌した。 冷 却後、 不溶物をろ過し、 反応液を HPLC にて定量した結果、 3—シァノー 4—ヒ ドロキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミ "を 203 rag (87. 4%)得た。
mp ： 238-240°C
実施例 8
3—シァノー 4—ヒドロキシ安息香酸 （ 4一モルホリニル） アミ ド （232 mg, 1. 0 mmol) , ヨウ化ナトリウム （150 mg, 1. 0 mmol)、 炭酸カリウム （415 mg,
3. 0 瞧 ol)及ぴクロ口酢酸 （189 rag, 2. 0 mmol)をアセトン （12 mL)に懸濁し、 5 時間還流させた。 減圧下、 溶媒を留去して、 l 、 酢酸ェチルに分配し、 塩酸で; p H = 2〜3 に調整した。 分液後、 水層を酢酸ェチルで二回再抽出し、 合わせて飽 和食塩水洗浄を行った。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 溶媒を減圧 下濃縮し、 析出した粗結晶をメタノ一ルージェチルエーテルで懸濁して濾取し、
3—シァノ一4—カルボキシメトキシ安息香酸 （4—モルホリニル） アミドを 241 mg (83%)得た。
mp ： 205— 206°C 実施例 9
3—シァノ一4—カルボキシメ トキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミド
(150 rag, 0. 517 ramol)をトルエン （3 raL)とクロ口ホルム/ァミレン （3 mL)に懸 獨し、 塩化チォニル （615 mg, 5. 17 ramol)、 ジメチノレホノレムアミド （2 drops) を順次室温下加えた。 反応液を 70°Cで一時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留去し、 対応する酸クロリ ドを得た。 調製した酸クロリ ドを塩化メチレン （3 mL)に溶解 し、 氷冷下、 6—アミノー 3—クロロビリジン （66 mg， 0. 517 議 ol)およびトリ ェチルァミン （0. 15 ml, 1. 03 瞧 ol)の 化メチレン （1 raL) 懸濁液を滴下した。 1時間半攪拌した後、 溶媒を減圧濃縮した。 濃縮残渣に水とァセトンを加えて懸 濁し、 析出晶を濾取して 3—シァノー 4— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィルアミ ノカルボエルメトキシ） 安息香酸 （4—モルホリニル） アミド （141 mg, 68%) を得た。
mp ： 165— 167°C 実施例 1 0
3—シァノー 4一 （5—クロ口ピリジン一2—ィルァミノカルボニルメ トキ シ） 安息香酸 （ 4一モルホリニル） アミ ド（10g)を室温下テトラヒドロフラン (50ml)に懸濁し、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7—ェン (4. 56g)を滴下後、 70°Cに加温し 2時間魔拌した。 反応終了確認後、 室温まで冷却 し、 30°C以下で水（150ml)を滴下し、 30分間室温で撹拌した。 析出晶をろ別し、 結晶を水で洗浄後、 50°Cにて乾燥させることにより、 3 _アミノー 5— （モルホ リニノレ一 4—イスレカノレポエノレ） 一 N— （ 5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ベンゾ フラン一 2—カルボキサミドを得た （収量： 7. 87g (78. 7%) ) 。
mp ： 244-245°C
実施例 1 1
trans- 4 - ( 2—ピロリドン一 1—ィノレ） シクロへキシルカルボン酸（2. 37g) を氷冷下クロ口ホルム（9ml)に懸濁し、 塩化チォニル（2. 00g)を滴下後、 10°Cで 15 分間撹拌した。 原料の消失を確認後、 反応液を減圧下留去し、 trans— 4一 ( 2—ピロリドン一 1一ィル） シク口へキシルカルボン酸の酸ク口リド体を得た。 一方、 3—ァミノ一 5— （モルホリニ 7レ一 4—ィルカルボニル） 一 N— ( 5—ク ロロピリジン一 2—^ Tル） ベンゾフラン一 2—カルボキサミド（3. 00g)を氷冷下 ピリジン（21ml)に懸濁し、 先に得られた trans - 4 - ( 2—ピロリ ドン一 1—ィ ル） シク口へキシルカルボン酸の酸ク口リ ド体をクロロホルム（10ml)に懸濁し滴 下した。 室温で 20時間撹拌し、 反応終了を確認後、 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チノレで抽出した。 抽出液を留去し、 メタノールで結晶化させ、 50°Cで送風乾燥さ せることにより トランス一 5— (モルホリン一 4—ィルカルボニル） - 3 - [ 4 - ( 2—ォキソ一ピロリジン一 1一^ fノレ） シク口へキシルカルポニルァミノ] 一 N— （5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ベンゾフラン一 2—力ノレボキサミドを得 た （収量： 2. 74g (61. 6 ) ) 。
mp： 253— 255°C
実施例 1 2
trans - 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一イスレ） シク口へキシノレカルボン酸（20. 0g) を室温下ジクロロメタン（lOOral)に懸濁し、 塩化チォエル（10. lg)を滴下後、 室温 で 30分間撹拌した。 原料の消失を確認後、 反応液を減圧下留去し、 trans— 4 _ ( 2—ピロリ ドン一 1一ィル） シク口へキシルカルボン酸の酸ク口リ ド体を得た。 一方、 3—アミノー 5— (モルホリニルー 4ーィルカルボニル） — N— ( 5—ク ロロピリジン一 2—ィル） ベンゾフラン一 2—カノレポキサミ ド（20. 0g)をピリジ ン（140ral)に懸濁し、 先に得られた trans— 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一ィル） シク口へキシルカルボン酸の酸ク口リ ド ίφ:をジク口ロメタン（100 ml)に懸濁し滴 下した。 室温で約 1 時間撹拌し、 反応終了を確認後、 反応液に水 (200ml)を加え、 分液した。 抽出液を洗浄後、 有機層を減圧留去し、 トランス一 5— (モルホリン 一 4—ィノレカノレポ-ル） 一3— [ 4— ( 2—ォキソ一ピロリジン一 1—ィノレ） シ クロへキシルカルボニルァミノ] — N— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ベン ゾフラン一 2—カルボキサミドの濃縮残渣を得た。 残渣を 8 0 %含水エタノール (48ml)で結晶化し、 結晶をろ取し、 湿体の トランス一5— (モルホリン一 4 ノレカノレポエル) —3— [ 4一 （2—ォキソ一ピロリジン一 1一ィル） シクロへキ シルカルポニルァミノ] — N— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ベンゾフラン - 2—カルボキサミドの 1水和物結晶を得た。 湿体を 8 0 °Cで乾燥させることに より、 トランス一 5— （モルホリン一 4ーィノレ力ルポニル） 一3— [ 4一 ( 2 - ォキソ一ピロリジン一 1一ィル） シクロへキシルカルポニルァミノ] 一 N— ( 5 一クロ口ピリジン一 2—ィル） ベンゾフラン一 2—カ^^ボキサミド （無水物） を 得た （収量： 3. 9g(65. 8%) ) 。
無水物： mp： 253-255°C
IR (KBr, cm-1)： 1646, 1306, 1110
1水和物： IR (KBr, cm-1)： 1646, 1303 実施例 1 3
パラジウム炭素 (125 mg, 0. 12 mmol)および（±)— 2， 2 ' —ビス (ジフ 二 7レホスフイノ） 1， 1， ービナフチノレ (146 mg, 0. 23 mmol)を窒素気流下、 シレン （4 raL)および t—ブチルアルコール （1 mL)混液に懸濁した。 懸濁液に对 し、 4一クロ口安息香酸メチル （0. 5 g, 2. 93 mmol) , 2—ピペリ ドン （436 mg,
4. 40 mmol) および炭酸カリウム （0. 81 g, 5. 86 mmol)を添カ卩し、 130 °Cにてカロ 熱還流した。 還流開始より 48 B寺間後、 反応液を冷却し、 不溶物をろ過した。 られた溶液を用いて HPLC分析により生成物の定量を行ったところ、 4一 （2—ピ ペリ ドン一 1一ィル） 安息香酸メチル （0. 40 g, 59. 1%)の生成を確認した。
rap： 118. 6。C 実施例 1 4
( 1 ) エチレングリ コール モノ 2—クロロェチノレエーテノレ （10 g， 0. 08 mol) を 30%過酸化水素水 （22. 8 g, 0. 2 mol) に加え、 さらにタングステン酸 ナトリウム 2水和物（0. 53 g, 1. 6 mmol)およびトリオクチルメチル硫酸アンモニ ゥム （0. 75 g, 1. 6 mmol) を加免て、 90°Cで 4時間攪拌した。 チォ硫酸ナトリケ ム水溶液を加え、 酢酸ェチル （50 mL)で抽出し、 有機層を合わせて洗浄、 乾燥後、 濃縮し、 油状残渣 9g を得た。 ジェチルエーテルで希釈し、 不溶物をろ過後、 重 曹水を加えて分配した。水層をジェチルエーテルで洗浄し、 希塩酸で酸性とし卞こ 後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて乾燥後濃縮し、 油状残渣として 2 —クロ口エトキシ酢酸 2. 14g (粗体、 19. 3%) を得た。
IR ： V = 3410， 1727, 1123, 1044 cm—1
( 2 ) 2—クロ口エトキシ酢酸 （1. 11 g， 8 mmol)をジクロロメタン （22 mL) こ 溶解し、 室温下、 塩化チォニル （1. 17 mL, 16 mmol) 及ぴジメチルホルムアミド
(30 μ ΐ, 0. 4 mmol) を順次加えた。 室温にて 2. 5時間攪拌後、 濃縮し、 残渣を ジクロロメタン （22 mL)に溶解した。 氷冷下、 4ーァミノ安息香酸ェチル （661 mg, 4 mmol)及ぴピリジン （674 μ ΐ, 8 mmol) を加えて終夜攪抻した。 反応液を 希塩酸洗浄し、 乾燥後、 濃縮し、 さらに残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ 7 ィ一に付し、 4— ( 2—クロロュトキシァセチルァミノ） 安息香酸ェチル 540 rag (23. 6%)を得た。 (3) 4 - (2—クロロェトキシァセチルァミノ） 安息香酸ェチル （420 rag， 1.47 ramol)をテトラヒドロフラン （42 mL)に溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム
(56.3 mg, 1.47 mraol) を加えた。 0°Cにて 3.5時間攪拌後、 希塩酸を加えて濃 縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶角 し、 水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで再抽出し、 合わせて乾燥した。 濃縮後、 湊渣をジェチルエーテル/へキサンで結晶化するこ とにより、 233 mg (62.1%)の 4一 （ 3—ォキソモルホリエル） 安息香酸ェチルを 得た。 また、 母液を濃縮後、 プレパラティブ TLCにより、 35.1 rag (9.4%)の 4—
( 3一ォキソモルホリエル） 安息香酸ェチルを得た。
IR ： V = 1706, 1664, 1606 cm"1
Figure imgf000037_0001
(4) 4一 （3—ォキソモルホリニル） 安息香酸ェチル （35.1 mg, 0.141 瞧 ol) および 5%ロジウム炭素触媒 （22 mg, 7.05 /zmol) をエタノール （3 mL) に懸 濁し、 水素圧 7 bar下、 80°Cで 3時間攪拌した。 触媒ろ過、 減圧濃縮することに より、 4— (3 _ォキソモルおリエル） シクロへキサンカルボン酸ェチル 35.1 mg (97.6%)を得た。
(5) 4一 (3—ォキソモルホリニル) シク口へキサンカルポン酸ェチルのテ卜 ラヒドロフラン （150 μϋ溶液に、 水 （2.2 rag, 0.121 mmol) のテトラヒドロフ ラン （150 AIL)溶液に氷冷下、 t一ブトキシカリウム （13.5 mg， 0.121 mraol) を仕込み、 徐々に昇温して 5.5 日寺間攪拌した。 希塩酸水を加えて中和し、 水 （1 mL)と酢酸ェチル （1 mL) に分酉己した。 7層を酢酸ェチル (1 mL)で 2回再抽出し た。 有機層を合わせて、 乾燥後、 濃縮し、 結晶性残渣を 12.5 mg (収率 91.2%) 得た （trans/cis = >95/5(删 R 確認値)）。 酢酸ェチルとへキサンを加えて結晶 ί匕 し、 trans— 4— （ 3—ォキソモノレホリニノレ） シクロへキサン力ノレボン酸 5.6 mg (40.9%)を得た。
mp:200-201°C
実施例 15
(1) 4— (2—ピロリ ドン一 1—ィル） 安息香酸にメタノール（1.0 g , 0.2 W/W)と濃硫酸 (1.0 g , 0.2 WW)を加え、 18時間加熱還流した。 TLCにより反応 終了を確認後、 反応液を 10°C〖こ冷却し、 30%水酸化ナトリウム水溶液で PH 7.2 とし、 メタノールを減圧留去した。 残渣に水を加えて結晶をろ別し、 冷水（50 mL)で洗浄した。 結晶を 50°Cで送風乾燥し、 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一^ ノレ） 安息香酸メチル (4.92g, 0. O218raol, 92.1%)を得た。
mp： 120-121°C
(2) 1 Lオートクレーブに 4— (2—ピロリ ドン一 1—ィル） 安息香酸メチル
(21.4 g 0.098 mol), 5 %ロジウム炭素触媒 (6.89 g ， 1.5%mol)、 メタノール (200mL)を加え、 水素圧 9 atmで室温下 24時間攪拌した。 反応液を冷却後、 触媒 をろ過し、 メタノールで ¾浄した。 ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、 トルエンを加え て再度濃縮することにより、 シスと トランスの異性体混合物として 4一 （ 2—ピ 口リ ドン一 1一ィル） シクロへキサンカルボン酸メチルを 22.0 g (100°ん 半結 晶）得た （cis: trans = 67: 33)
実施例 16
(1) 4一 （2—ピロリ ドン一 1一^ fル） 安息香酸 (3g, 0.015 mol)にエタノー ノレ (30ml)に懸濁後、 塩化チォ-ル（1.07 mL, 0.015 mol)を室温下滴下し、 3 時間 加熱還流を行った。 TLC により反応終了確認後、 反応液を濃縮し残渣を 3.63 g(106%)得た。 残渣を n キサン一酢酸ェチル混液より再結晶し、 4一 (2- ピロリドン— 1一^ Tル） 荧息香酸ェチルを 1.54 g (収率 45.2%)で得た。
mp： 94-95°C
( 2 ) 小型還元装置に 4一 （ 2—ピロリ ドン— 1—ィル） 安息香酸ェチル (583 mg , 2.5 瞧 ol)、 5 %ロジウム炭素触媒（178 mg , 1.5 mol, 56.7% wet 品）、 ェタノール (10 mL)を仕込み、 水素圧 7 atmで室温下 24時間攪拌した。 反応液を 冷却後、 触媒をろ過し、 エタノールで洗浄した。 ろ液中の溶媒を減圧濃縮し、 ト ルェンを加えて再度濃縮することにより、 シスと トランスの異性体混合物として 4— (2—ピロリ ドン一 1 —ィル） シクロへキサンカルボン酸ェチルを 6O0 mg 得た （収率 100°ん 融点の低い結晶、 ci s: trans = 63:37)
実施例 17
300 mL オートクレーブ tこ 4一 （2—ピロリ ドン一 1一ィル） 安息香酸 (20 g, 0.097 mol)、 5 %ロジウム炭素触媒 (6.89 g , 1.5%mol)、 メタノール (200 mL)を 仕込み、 水素圧 9 atraで室温下 24時間攪拌した。 （変換率〉99%, cis: trans = 75 : 25) 。 反応液を 100 lまで濃縮し、 濃塩酸（llg)で PH 2 としたのち、 クロ口 ホルム（lOOmL)で 3回抽出した。 有機層をあわせて飽和食塩水 (lOOraL)で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 不溶物をろ過後、 溶媒を減圧留去した。 トルェ ンを加え、 析出する結晶をろ取し、 50°Cで終夜送風乾燥後、 4一 （2—ピロリド ン一 1一ィル） シクロへキシルカルボン酸を得た （19. 3 g, 93. 7% cis： trans =
65 : 35) 。
実施例 1 8
300raLォートクレープに 4一 （ 2 _ピロリ ドン一 1一^ fル） 安息香酸（4. 0g， 0. 0195mol)、 5 %ロジクム炭素触媒（2. 8g， 3. 0°/oraol)、 メタノール（80mL)を加え、 水素圧 50atmで室温下 5時間攪拌した （変換率〉 99°ん cis : trans = 50： 50) 。 反応液を冷却後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮後、 得 られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、 シスとトランスの異性体混合物とし て 4— ( 2—ピロリド Ϊ—ィル） シクロへキシルカルボン酸を得た (3. 4 g, 82. 5% cis : trans = 79： 21) 。 さらに、 3. 0gをメタノール 15mLに加熱溶解後、 冷却して得られた結晶を冷却したメタノールで洗浄し、 cis— 4— （2—ピロリ ドン一 1 ル） シクロへキシルカルボン酸（700 mg， >99°/。 de )を静た。 cis— 4一 （ 2—ピロリドン一 1—ィル） シク口へキシルカルボン酸は X線結晶構 军 析で立体構造を明らかにした。
mp： 188°C
実施例 1 9
( 1 ) 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一ィル） シクロへキシルカルボン酸（3. 0 g， 0. 014 mol)にメタノーレ 30 mL (10 V/W)と濃硫酸 0. 3 g (0. 1 W/0を加え、 18 時間加熱還流した。 HPLC により反応終了を確認後、 反応液を 10°Cに冷却した。 重曹 （粉末） を加え、 宪泡が停止した後、 メタノールを減圧留去した。 残渣に酢 酸ェチルと飽和食塩水を加えて抽出後硫酸マグネシウムで処理し、 減圧濃縮によ り得られた結晶をへキナンで集めた。 結晶を 50°Cで送風乾燥し、 4一 （2—ピ ロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボン酸メチル （2， 78 g, 86. 9 %)を得 た。
( 2 ) 4— ( 2—ピロ リ ドン一 1ーィノレ） シクロへキシルカルボン酸メチノレ (1. Og, 0.0044 mol, シスと トランスの異性体混合物、 cis: trans = 72： 28) に メタノール (5. OraL， 5V/W)とナトリゥムメトキシド (28% in MeOH, 2.57g)を加 え、 3 時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却し、 水 （0.5mL) を加え室温で 30 分攪拌した。 続いて、 濃塩酸で pH 1〜2とした後、 メタノールを減圧留去し、 残 渣に水を加えて結晶をろ別し、 冷水（20mL)で洗浄した。 結晶を 50°Cで送風乾燥 し、 粗結晶 900mg (0.00425mol, 95.6% cis: trans = l2:88)を得た。 粗結晶を 水 6mLとメタノール ltnLに加熱溶解し、 冷却して得られた結晶をろ別することに より、 trans— 4— ( 2—ピロリ ドン一 1—ィノレ） シクロへキシゾレカ 7レポン酸 (625 mg, >99°/。de)を得た。
IR： V = 2935， 1716， 1633 cm"1
(3) 4— (2—ピロ リ ドン一 1一ィル） シクロへキシルカノレ 、ン酸メチル (1.4 g, 0.0062 raol, cis: trans = 1:2) をジメチルァセトアミドこ溶角早し、 室 温でへキザメチルジシラザンナトリウム （1.0 M inテトラヒドロフラン、 7.5 mL)を加え、 1時間攪摔した。 反応液に水（1. mL)を加え、 室温で 10分攪拌後、 反応液を HPLCにより定量し、 trans— 4— (2—ピロリドン一 1 fル） シクロ へキシルカルボン酸（1.37 g, 0.0065 mol, cis： trans = 2:98, 103 %)を得た。 実施例 20
(1) 4一 （2—ピロ リ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボン酸（2.0 g， 0.0095 mol)にエタノール 30mL (10 V/W)と濃硫酸 0.4g (0.2 W/W)を加え、 3.5 時間加熱還流後、 HPLC にて反応終了を確認した。 反応液を 10°Cに冷却し、 重曹.
(粉末） を加え、 発泡が停止した後、 エタノールを減圧留去した。 残渣に酢酸ェ チルと飽和食塩水をカロえて抽出後硫酸マグネシゥム処理、 減圧濃縮により 4—
(2—ピロリ ドンー1 —ィル） シクロへキシノレカルボン酸ェチル （oil, 2.30 g， 101.5 )を得た。
(2) 4一 （ 2—ピロリ ドン一 1一ィル） シクロへキシルカルボン酸ェチル
(1.0g, 0.0044 mol, cis： trans = 72： 28) にエタノール（5. OtnL ， 5V/W)とナト リウムエトキシド （0.90 g, 0.013 raol)を加え、 室温で 18 時間攪拌する。 反応 液を HPLCにより定量し、 trans— 4— （2—ピロリ ドン一 1一^ Tル） シクロへキ シルカノレポン酸（746 mg, 0.0035 mol, 80.5 %)を得た。 実施例 21
(1) 4— (2—ピロリ ドンー 1 fル） シクロへキシルカノレボン酸 （21.1 g， 0. lO mol, trans :cis = 45： 55) にエタノール（105.5raL , 5\T/W)と塩化チォニ ル （13.1 g, 0.11 mol)を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却し、 減圧留去し、 残 ¾に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 水層をクロ口ホルムで 再抽出し、 有機層を合わせて飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗挣後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 4— (2—ピロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシルカルボン酸 ェチルの溶液を得た。 硫酸マグネシゥムをろ別した溶液を分割して、 4分の 1を 次工程に使用した。
(2) 上記の 4— ( 2—ピロリ ドン一 1—ィル） シクロへキシノレ力ルポン酸ェチ ルの溶液を減圧濃縮し、 テトラヒドロフラン（18 raL)と水 (900 mg, 0. O5 mol)を 加えた溶液を、 t—ブトキシカリウム（5.6g, 0.05 mol)のテトラヒドロフラン懸 濁液（18mL)に室温で滴下した。 30分後、 4— (2—ピロリ ドン一 1一ィル） シ クロへキシノレカノレポン酸ェチルの消失を確認後（反応中の組成]:匕は trans： cis = 93:7)、 反応液に水を加え、 塩酸で中和し、 テトラヒドロフランを減圧留去した。 濃縮残渣に食塩を加えてから塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウム乾燥後、 減圧留去して得られた固体を トルエン中で温浸 し、 ろ別後、 送風乾燥して trans- 4- (2—ピロリドン— 1—ィル) シクロへ キシルカルボン酸 （4.31g, 収率 82.0%， （1) からの収率， trans :cis = 97.4:2.6)を得: 。
実施例 22
( 1 ) 1Lォートクレーブに 4ーァミノ安息香酸ェチル (33.0g ， 0.20mol)、 5%ロジウム炭素触媒（16g , 1.5°/。mol)、 エタノール (330mL)、 醉酸 （16mL) を 加え、 80°C、 水素圧 7atmで 20時間攪拌した。 反応液を冷却後、 触媒をろ過し、 メタノール (110 raL)で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 シスとトランスの異性体混 合物として） 4ーァミノシク口へキサンカルボン酸ェチルを得た。
(2) (1) で得られた 4—アミノシクロへキサンカルボン酸ェチルの残渣 (Net 33 g (0.2 mol) をトルエン （165 mL)s 水 （165 raL)に溶解し、 炭酸ナト リウム （31.8 g， 0.3 mol)を加えた。 10°C以下で、 ベンジルォキシカルボニルク ロリ ド (34. 1 g, 0. 2 mol) を 30分かけて滴下し、 水を加えて塩を溶解し、 分液 した。 水層を酢酸ェチルを用いて再抽出し、 有機層を合わせて硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮することにより、 4一べンジルォキシカルポニルアミノシクロへ キサンカルボン酸ェチル （60. 17 g、 収率 98. 5%) を油状物として得た。
IR ： -V = 3346, 1710 cm"1
MS : m/z = 306 [ (M+l)+]
( 3 ) テトラヒ ドロフラン （111 raL)に氷冷下、 t一ブトキシカリウム （11. 22 g, 0. 103 mol) を加え、 10°C以下でテトラヒドロフラン （32 mL) に溶解した 4一べ ンジゾレオキシカルボニルァミノシクロへキサンカルポン酸ェチノレ ( 15. 79 g, 0. 0517 mol)を滴下した。 5。Cで水 （1. 8 g， 0. 103 mol)のテトラヒ ドロフラン
(79 mL)溶液を 40 分かけて滴下した。 2 時間後、 10%塩酸 (35 mL) カロえて中和 し、 テトラヒドロフランを濃縮した。残渣に酢酸ェチル （10O mL)、 テトラヒドロ フラン (30 mL) 、 10%塩酸 (2 mL) および水 (80 mL) を加えて 50°Cに加熱し、 分液した。水層を酢酸ェチル （80 mL)で再抽出し、 有機層を合わせて、 硫酸マグ ネシクムで乾燥し、 濃縮した （transん is = 86 ： 14)。残麼にイシプロピルアル コーノレ (32 mL)及びイソプロピルエーテル （128 mL)加えて結晶を析出させ、 濾 取、 乾燥後、 trans— 4—べンジルォキシカルボニノレアミノシクロへキサンカル ボン酸 7. 31 g (52. 7%)を得た （transん is = 99. 9 : 0, 1)。
IR ： -V = 3306, 1684, 1541 cm"1
MS : m/z = 278 [ (M+l)+]
実施例 2 3
( 1 ) 300mLォートクレープに 4一 t _ブトキシカルボニルァミノ安息香酸ェチ ル (33. 0g , 0. 20mol)、 5 %ロジウム炭素触媒（16g ， 1. 5%mol)、 エタノール (50mL)、 酢酸 （16m L) を仕込み、 80°C、 水素圧 lOatmで 5 時間攪拌した。 反応 液を冷却後、 触媒をろ過し、 エタノール (20 raL)で洗浄し、 ろ液を減圧濃縮して、 シスと トランスの異性体混合物として 4— t—ブトキシカルポニルァミノシクロ へキナンカルボン酸ェチルエステルを得た。
( 2 ) テトラヒドロフラン （40 mL) に氷冷下、 t一ブトキシカリウム （4. 22 g， 37. 6 mmol) を仕込み、 10°C以下でテトラヒ ドロフラン （16 mL) に溶解した 4一 t 一ブトキシカルボニルアミノシクロへキサンガルボン酸ェチルエステル (5. 07 g, 18. 8 mmol)を滴下した。 一 10°Cで水 （0. 68 g， 37. 6 mmol)のテトラヒドロフ ラン （66 mL)溶液を 55分かけて滴下した。 徐々 tこ室温に昇温して 22時間攪拌し た後、 10%塩酸水 (14 raL) 加えて中和し、 テトラヒドロフランを濃縮した。残渣 にジクロロメタン （50 mL)、 10%塩酸 (2 raL) および水 (50 raL) を加えて分液し た。水層をジクロロメタン （50 raL)で再抽出し、 有機層を合わせて、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮した （transん is = 83 : 17)。残渣に酢酸ェチル （2. 5 mL)、 ィソプロピルエーテル (15 mL)加えて結晶を析 させ、 濾取、 乾燥後、 trans - 4— Bocァミノシク口へキサンカルボン酸 2. 94 g (64. 3%)を得た （trans/cis = 99. 9 : 0. 1)。 母液を濃縮し、 酢酸ェチル （0. 5 mL)、 イソプロピルエーテル （10 mL)加えて結晶を析出させ、 濾取、 乾燥後、 二番晶 0. 83 g (18. 2%： trans/cis = 40 : 60)を得た。
IR ： V = 1683, 1516 cm"1
MS： m/z = 244 [ (M+l)+]
実施例 2 4
4ーヒドロキシ安息香酸 （10g， 0. 72 mol)を酔酸ェチル（100 mL, 10 V/W)に懸 濁し、 室温下臭素 （11. 6 g, 0. 072 mol)を滴下した。 室温で 19 時間撹拌後、 反 応液を濃縮し、 白色結晶性残渣を得た。 得られ fこ残渣に塩化メチレンを加え、 塩 化チォニノレ （12. 9 g, 0. 109 mol) , ジメチルホノレムアミド （0. 26 g, 0. 004 mol) を J頼次室温下加えた。 反応液を 1. 5時間力 U熱還流し、 溶媒を減圧下留去すること により対応する酸クロリドを得た。 調製した酸クロリ ドを塩化メチレン （79 mL, 87) に溶解し、 氷冷下、 モルホリン （15. 8 g, 0. 181 mol)を 20°C以下で滴下し た。 反応終了を確認後、 溶媒を減圧濃縮し、 濃縮残渣に水 （31 mL、 3. 1V/W) を 加え、 減圧下濃縮した。 有機溶媒が留去されないことを確認後、 メタノール （79 mL, 8V) を加えて懸濁し、 10%塩酸で p H = 2に調整した。 氷冷下 2時間攪拌し た後、 析出晶を濾取し、 ろ液の pHが中性となるまで結晶を水で洗浄し、 結晶を 減圧下 50°Cで乾燥することで、 3—ブロモ— 4 —ヒドロキシ安息香酸 （ 4ーモ ノレホリニル） ァミドを 16. 8 g得た。 収率 81. 3% (理論量： 20. 72 g)、 純度 98. 7 area%, 含量 97. 5%。 mp ： 216— 218。C 実施例 2 5
3—ブロモ一4ーヒ ドロキシ安息香陵 ( 4一モルホリエル) アミ ド （150 g， 0. 524 mol) 、 シアン化亜鋭 (44. 23 g, O. 341 ramol) , 亜鈴 （0. 90 g, 14 ramol) , 5%パラジウム炭素 （44. 6 g， 0. 021 mmol)をジメチルァセトアミド （1500 mL)に 懸濁後、 窒素バプリングを 35 分行った。 その後、 トリフエニルホスフィン (22. 0 g， 0. 084 ramol)を窒素気流下に仕 み、 反応混合物を 120°Cに加熱し、 4 時間攪拌した。 25°Cまで冷却し、 終夜撹神を行なった後、 室温にて不溶物をろ過 した。 ジメチルァセトアミド IV (150 mL) で活性炭を洗浄した。 この後の処理 は先の溶液を 5等分したものを用いた。 溶媒をジメチノレアセトアミドが 2 V残存 するように留去した。 トルエン （180 mL、 6 V) を加え、 続いて濃塩酸 （0. 71w、 21. 3 g) を 30°C以下で滴下し、 25°Cで靈素バプリングを 1 時間行なった。 トル ェンをシアン化水素濃度が 50PPm以下となるまで留去した （20 画 Hg；)。 市水 (5. 4V、 163raL) を加えて、 さらに 37%ホノレマリン （17 mL, 2当量）を室温で加え た。 終夜攪拌した後、 気相中のシアン化水素量を確認したところ検知管で 5Ppra であった。 37%ホルマリン （17 mL， 2当量）を加え、 35°Cで 1時間攪拌し、 気相 中のシァン化水素量を確認したところ検失 Π管で lppm以下であつた。 氷冷 （4°C) 1 時間の後、 結晶を濾取し、 水 （6 V、 180 mL) で洗浄し、 5°/0重曹水 （I V, 30 ml) で洗浄し、 更に水 （2 v、 60m 1 ) で洗浄した （pH=7) 。 湿体をァセト ン （1. 5 V, 45 mL) に懸濁し、 還流下 O. 5 時間攪拌し、 徐冷、 氷冷下 5°Cで 1 時間撹拌し、 ろ過した。 結晶を 0. 5 Vのアセトン 15 mLで洗浄し、 コニカル乾燥 して 3—シァノ一 4ーヒ ドロキシ安息香酸 ( 4—モルホリ -ル） ァミ ドを 20. 06 g、 収率 82. 4%得た （含量 98. 1%) 。
rap ： 238— 240°C 実施例 2 6 亜鉛末 （78 rag, 1. 2 ramol) をジメチノレアセトアミ ド （5. 7 mL)に懸濁し、 窒素 気流下、 室温にて臭素 （20 μ \, 0. 4 mmol) を加えた。 臭素の色が消えるまで (15〜25分） 攪拌した後、 3—プロモ一 4ーヒドロキシ安息香酸 （4—モルホ リニノレ） アミ ド （572 rag, 2 ramol) 、 シアン化亜鉛 （118 mg, 1. 0 mmol) , 5% ノヽ0 ラジウム炭素 (170 rag, 0. 08 瞧 ol)、 トリフエ二ノレホスフィン （84 mg, 0. 32 mmol)を加え、 減圧脱気、 窒素導入を 5回繰り返した。内温 120°Cで 1時間加熱し 転化率が 99%であることを HPLCにより確認した。 25°Cまで冷却し、 不溶物をろ 過して、 3—シァノー 4ーヒ ドロキシ安息香酸 ( 4—モノレホリニル） ァミドを得 た。 HPLCにより収量を測定した結果、 453 mg (97. 6%) だった。
実施例 2 7
3—シァノー 4ーヒ ドロキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミ ド （10 g， 43. 1 mmol)、 ヨウ化ナトリウム （3. 2 g， 21. 3 瞧 ol)、 炭酸カリウム （17. 9 g， 129 瞧 ol)、 塩化テトラメチ /レアンモニゥム （0. 47 g, 4. 29 mmol)をアセトン (125 raL)、 水 （15 raL)に懸潟し、 1 時間還流した。 30°Cまで冷却し、 クロ口昨 酸 （8. 1 g, 86. 2 mmol)を加えた。 5時間還流させた後、 30°Cまで冷却し、 炭酸 カリウム （11. 9 g, 86. 2 瞧 ol)、 クロ口酢酸 （8. 1 g， 86. 2 mmol)を順次加え fcit 3時間還流させた後、 30°Cまで冷却し、 炭酸カリウム （11. 9 g, 86. 2 mraol)、 グ ロロ酢酸 （8. 1 g， 86. 2 mmol)を順次加えた。 3時間還流させた後、 水 （140 mL， 14 V)を加え、 4 0 °C以下で濃塩酸 （35 mL, 0. 40 mol)を加えた。 2 0 °Cで、 1 時間攪拌し、 析出晶を濾取した。 コニカル乾燥後、 3—シァノ _ 4一力ルポキ、ン メトキシ安息香酸 （4—モルホリニル） アミドを 11. 6 g (93. 0%、 含量 96. 6%) 得た。
mp ： 205— 206°C
実施例 2 8
3—シァノ一4—カルボキシメ トキシ安息香酸 （4—モルホリニル） アミド (10 g , 0. 0345 raol) を ジクロロメタン （50 ml) に懸濁し、 N—メチルモルお リン （3. 79 ml, 0. 0345 mol) を加えて溶解させた。 氷冷下、 塩化チォニル （2. 8 ml, 0. 0396raol) を加え、 室温で一夜攪拌した。 2—ァミノ一 5—クロ口ピリジ ン （4. 87g， 0. 0379mol) とピリジン （6. 10ml， 0. 0758raol) の塩化メチレン （150 ml) 溶液を氷冷し、 調製した酸クロリ ド液を適下した。 30分間室温で攪拌後、 反応液を 10%塩酸、 水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで^; 燥後、 溶媒を留去して 3—シァノー 4— ( 5—クロ口ピリジン一 2—イノレアミ カルボニルメ トキシ） 安息香酸 （4—モルホリニル） アミド 13. 3 g (96%) ¾r 得た。
実施例 2 9
3—シァノー 4—カルボキシメ トキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミ ド (10 g, 34. 5 mmol) をジクロロメタン （50 raL, 5 V)に懸濁し、 塩化チォニル (5 mL, 8. 2 g, 68. 5 瞧 ol)、 ジメチノレホ レムア ミ ド （0. 13 raL, 126 mg, 1. 72 mmol)を順次室温下加えた。 反応液を還流条件にて 2時間攪拌し、 酸ク ライド を調製した。 このものを氷冷下、 2—アミノー 5—クロ口ピリジン （8. 8 g, 68. 5 mmol) およびピリジン （11. 1 mL, 10. 9 g, 0. 14 mol) のジクロロメタン (150 mL)溶液中に 15°C以下で 6 日寺間かけて滴下した。 HPLC にて反応終了を確認後 (約 5分） 、 反応液を 10%¾：酸、 水、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水 （各 50 mL)の順に洗浄した後、 硫酸マグネシゥムにて乾燥した。 得られたろ液を外浴 40 — 50°Cにて減圧濃縮した。 このものに対し、 テトラヒドロフラン （50 raL) を加 え置^ 縮を行うことにより、 3—シァノ一4一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィ ルァミノカルボニルメトキシ） 安息香酸 （ 4一モルホリ -ル） 了ミドの携渣を得 た。
得られた 3—シァノ一4一 ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィルァミノカノレポ二ノレ メトキシ） 安息香酸 （4—モルホリエル） アミドの濃縮残渣をテトラヒドロフラ ン （70 mL, 5V/W)に懸濁し、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥ デカー 7—ェン （5. 7 mL, 6. 3 g, 41. 4 瞧 ol)を加えて 70 °Cで約 4時間加熱した。 そ の後、 35°Cまで冷却し、 水 （210 mL、 15 V/W)を 1. 5時間かけて滴下、 さ らに 30 分間室温で撹拌した。 析出晶をろ別し、 結晶を水およびテトラヒドロフランの混 合溶媒 （ 0/THF = 3/1, 70 mL、 5 V/W)で洗浄後、 50°Cにて減圧乾燥さ tること により、 3—ァミノ一 5— (モルホリニル一 4ーィルカルポニル） 一 N— ( 5 - クロ口ピリジン一 2—ィル） ベンゾフラン一 2—力ノレボキサミド （10. 0 g， 収率 72. 1% 純度 100%)を得た。 （裙正収率： 76%)
IR: V = 3306, 1655， 1629， 1572, 1522， 1452， 1378 cm-1
MS :ra/z = 401 [ (M+1)+]
実施例 3 0
3—シァノー 4ーヒ ドロキシ安息香酸 （4一モルホリニル） アミド （10 g, 43. 1 ramol)、 炭酸カリゥム （6. 55 g, 47. 3 ramol)をジメチノレおノレムアミ ド （30 mL)に懸濁し、 室温下、 ブロモ酢酸メチル （4. 28 mL， 45. 3 mmo l)を加えた。 50°C で 1時間反応させた後、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0コ ゥンデカー 7— ェン （6. 54 g, 43. 1 mmol)加えて 70°Cに昇温した。 終夜攪 後、 10%塩酸 （33 mL) s 水 （ΙδΟ mL)、 酢酸ェチル (150 mL) に分配した。 酢酸ェチル (100 mL) で 水層を 2回再抽出した後、 重曹で p H= 5に調整してさらに水層を酢酸ェチル (100 mL)を用いて 5 回再抽出した。 有機層を合わせて重曹水と食塩水の混合物 で洗浄した。 水層を酢酸ェチル (100 mL) で二回再抽出した。 有機層を合わせ て、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣に酢酸ェチノレ (10 mL) とへキ サン （30 mL) を力 Bえて析出した結晶を濾取した。 コニカル乾燥後、 3—ァミノ —5— (モノレホリ ニノレ一 4—ィノレカノレポニル） 一べンゾフラン一 2—力ノレボン酸 メチル 9. 74 g (74. 2%) を得た。
IR： V = 1702, 1638, 1607 cm"1
MS : m/z = 218 [ (M+l)+]
実施例 3 1
300mL 4頸コノレベンに trans— 4— ( 2—ピロリ ドン一 1ーィノレ） シクロへキシ ルカルボン酸 （7· 9g、 0. 037 mol)を氷冷下塩化メチレン （50mL、 5 V/W)に懸濁 し、 塩化チォニノレ (4. 9 g、 0. 041 mol)を滴下後、 10— 20°Cで 30分間撹拌した。 原料の消失を確 f忍後、 反応液を減圧下留去し、 trans— 4— ( 2—ピロリ ドン一 1一^ル） シクロへキシルカルボン酸の酸クロリ ド体を得た。 一方、 3—アミ ノー 5— （モゾレ リニノレ一 4ーィノレカノレポ二ノレ） -N- ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミド（10 g、 0. 025 mol)を塩化メチレ ン（50 mL、 5 V/W)及びピリジン（ 9. 9 g、 0. 125 mol)に懸濁し、 塩化メチレン (50 raL、 5 V/W)に懸濁した trans— 4— （ 2—ピロリ ドン一 1一ィル） シク口へ キシルカルボン酸の酸クロリ ド体を 10°C以下で滴下した。 同温で 25分間撹拌して 反応終了を確認後、 反応液に水 （50 mL、 5 V/W)を加え、 分液した。 有機層を 10% 塩酸（100 mL、 10 V/W)で洗浄後、 有機層をろ過し、 ろ液を濃縮した。 得られた 濃縮残渣にエタノール (10ml, 1V/W)を加え、 置換濃縮を行い、 得られた濃縮残 渣にエタノール (96 mL、 9. 6 V/W)および精製水 (24 raL、 2. 4 V/W)を加え、 加熱 還流下完溶を確認した。 65°C以上で精製水 （72 mし、 7. 2 V/W)を加え、 トランス —5— （モルホリン一 4一^ Γルカルポニル） 一3— [ 4— ( 2—ォキソ一ピロリ ジン一 1—ィノレ） シク口へキシノレカノレポニノレアミノ ] — N— ( 5—クロ口ピリジ ン一 2—ィル） ベンゾフラン一 2—力ルポキサミドの水和物を接種した。 結晶の 析出を確認後、 2時間かけて 30°Cまで冷却し、 更に晶析液を 10°C以下に冷却後、 析出晶をろ取し精製水でろ液の pHが 7となるまで結 を洗浄した。 得られた結晶 を 40°Cで送風乾燥させることにより トランス一 5— （モルホリン一 4ーィルカル ポニル） 一 3— [ 4— ( 2—ォキソ一ピロリジン一 1—ィノレ） シクロへキシルカ ノレボ二/レアミノ] 一 N— ( 5—クロ口ピリジン _ 2 —イスレ） ベンゾフラン一 2 _ 力ルポキサミドの水和物を 14. 7 g得た。 収率 96. 4° （理論量： 15. 27 g (水和物と して計算)）
IR ： V = 3266, 1707, 1635, 1527, 1492, 1462cm"1
晶析液をろ取して得られた湿結晶を 80°Cで減圧下乾燥することにより トラン ス一 5— (モルホリン一 4—ィルカルポニル） 一3— [ 4— ( 2—ォキソ一ピロ リジン一 1—ィノレ） シクロへキシノレ力ルポニルァミノ] 一 N— （5—クロ口ピリ ジン一 2—ィル） ベンゾフラン一 2—力ノレボキサミ ド（ I型無水物）を得た。 IR ： V = 2857， 1703, 1670, 1644, 1577, 1541cm"1
MS ： m/z = 594 [ (M+l)+]
mp ： 253— 255°C
実施例 3 2— 4 2
対応臭化化合物を実施例 2 6と同様に処理することにより下記表記載の化合物 を得た。
Figure imgf000049_0001
方法 A： Br2 (0.2 当量)， Zn(CN)2 (0.6 当量）， Pd/C (4 raol0/o), PPh3 (0.16 当 量)， Zn (0.4当量)， 80°C, 4-5時間
方法 B： Br2 (0.4 当量)， Zn(CN)2 (0.5 当量）， Pd/C (8 raol ), PPh3 (0.32 当 量)， Zn (1.2当量)， 125°C, 4 B 間
方法 C： Br2 (0.4当量)， Zn(CN)2 (1.0 当量）， Pd/C (8 mol%), dppf (0.32 当 量）， Zn (0.8当量）， 120°C, 15時間
方法 D： Br2 (0.2 当量)， Zn(CN)2 (0.6 当量）， Pd/C (4 mol%), PPh3 (0.16 当 量)， Zn (0.4当量)， 115°C, 2— 8時間 産業上の利用可能性
本発明によれば、 活性化血液凝固第 X因子阻害剤として有用なベンゾフラン誘 導体もしくはピリドフラン誘導体又はそれらの薬理的に許容しうる塩を ¾J率的に 製造することができる。

Claims

求 の 範
(A)
- a ) 一般式 [ I
C00R0
Figure imgf000051_0001
(式中、 R°は水素原子もしくは低級アルキル基、 X1は脱離基を表す。 ) で示される化合物と一般式 [ I I I ] ：
H
Figure imgf000051_0002
(式中、 環 Aは含窒素複素環式基を表す。 )
で示される化合物とを反応させるか、
1) 一 b) —般式 [I V] ：
C000
Figure imgf000051_0003
NH2
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物と一般式 [V] ：
Figure imgf000051_0004
(式中、 基 A' は含窒素複素環式基から窒素原子を除いた基を表し、 X2及ぴ X3 は脱離基を表す。 ) で示される化合物とを反応させ、
2) 得られる一般式 [VI] ：
画0
Figure imgf000052_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される f匕合物を接触還元し、
3) 得られる一般式 [VI I] ：
Figure imgf000052_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示されるィ匕合物の COO R0がカルボキシル基である場合は低級アルキルエス テル化したのち異性化して一般式 [V I I I] ：
CO0R00
Figure imgf000052_0003
(式中、 RQ<)は水素原子もしくは低級アルキル基を表し、 他の記号は前記と同一 意味を有する。 ）
で示されるトランス型化合物を得、 一方、
(B) l) 一般式 [i x]
Figure imgf000053_0001
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、 離基を表す。 )
で示される化合物をシァノ化し、
2) 得られる一般式 [X] ：
Figure imgf000053_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物と一般式 [X I] ：
XJ-CH2C00R7
(式中、 R7は水素原子またはエステル残基、 X5は脱離基を表す。 )
で示される化合物とを反応させ、
得られる一般式 [X I I] ：
Figure imgf000053_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物の R7がエステル残基の場合は水素原子としたのち一般式 [X I I Π ：
Figure imgf000053_0004
(式中、 R 3は水素原子もしくは低級アルキル基、 R1は冰素原子、 ハロゲン原子、 低級ァノレキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 Xは式： 一 N =もしくは一C H =を表す。 )
で示される化合物とを反応させ、
3) 得られる一般式 [X I V] ：
Figure imgf000054_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物を閉環させて一般式 [XV]
Figure imgf000054_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物を得、
(C)
化合物 [XV] と化合物 [VI I I] もしくはその反応性誘導体とを反応させ ることを特徴とする一般式 [I] ：
R1
Figure imgf000054_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物またはその塩の製法。
2. 一般式 [1 1， ] ：
Figure imgf000054_0004
(式中、 環 cは置換されていてもよい芳香族環、 X1は脱離基を表す。 ) で示される化合物と一般式 [I I ] ：
Figure imgf000055_0001
(式中、 式： NR4R5は置換されていてもよいアミノ基もしくは含窒素複素環式 基を表す。 )
で示される化合物とを固相に担挣された V I I I族金属化合物存在下に反応させ ることを特徴とする一般式 [V I ' ] ：
Figure imgf000055_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
3. 一般式 [I V] ：
C00R0
Figure imgf000055_0003
NH2
(式中、 Reは水素原子もしくは低級アルキル基を表す。 )
で示される化合物と一般式 [V] ：
Figure imgf000055_0004
(式中、 基 A' は含窒素複素環 基から窒素原子を除いた基を表し、 X2及ぴ X：3 は脱離基を表す。 )
で示される化合物とを反応させることを特徴とする一般式 [V I] ： COO
Figure imgf000056_0001
(式中、 Reは水素原子もしくは低級アルキル基、 環 Aは含窒素複素環式基を表 す。 )
で示される化合物の製法。
4. 一般式 [ V ， ] ：
Figure imgf000056_0002
(式中、 Reiは水素原子、 式： NR41R51は置換されたァミノ基ちしくは含窒素 複素環式基を表す。 )
で示される化合物を、 中†生から弱塩基性の条件下、 低加圧にて接触還元すること を特徴とする一般式 [VI I' ， ] ：
Figure imgf000056_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ） で示される化合物の製法。
5. —般式 [V I ] ：
CO0H
Figure imgf000057_0001
(式 、 R6は置換基を表す。 ）
で示される化合物のカルボン酸誘導体のシス体まこはシス体およびトランス体の 混合物をアル力リ金属アルコキシド又はアル力リ金属ァミドの存在下異性ィ匕する ことを特徴とする一般式 [V I I I ' ] ：
CO0H
Figure imgf000057_0002
(式^、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示されるトランス型化合物またはそのカルボン酸誘導体の製法。
6. 一般式 [ I X ' ] ： 4
(式^、 環 は置換されていてもよい芳香族環、 X4は脱離基を表す。 ) で示される化合物を固相に担持された V I I I族金属化合物存在下シァノ化する ことを特徴とする一般式 CX ' ] ：
Figure imgf000057_0003
(式 、 記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物の製法。
7. 一般式 [X I I ' ] ：
Figure imgf000058_0001
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環を表す。 ) で示される化合物と一般式 [X I I I] ： R1
Figure imgf000058_0002
(式中、 R3は水素原子もしくは低級ァノレキル基、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換さ れていてもよいアミノ基、 Xは式： 一 N=もしくは一 CH=を表す。 )
で示される化合物との反応において、 ^め弱塩基を添カ卩して一旦化合物 [X I
I ' ] の塩を形成後ハロゲン化剤で処理して酸クロリ ドを形成し、 き続き化合 物 [X I I I] と反応させることを特徴とする一般式 [X I V] ：
Figure imgf000058_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
8. —般式 [X IV] ：
Figure imgf000058_0004
(式中、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環もしくはピリジン環、 R3は水 素原子もしくは低級アルキル基、 R1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 または低級アルキル基で置換されていてもよ ぃァミノ基、 Xは式：一 N =もしくは一 CH =を表す。 )
で示される化合物を閉環させることを特徴とする一般式 [XV]
Figure imgf000059_0001
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
9 · 一般式 [V I ' ' ' ] ：
C00R02
Figure imgf000059_0002
(式中、 R 2は低級アルキル基、 式： NR42R52は置換されたァミノ基もしくは 含窒素複素環式基を表す。 )
で示される化合物を、 低加圧にて接触還元することを特徴とする一般式 [V I 1' ' ' ] ：
Figure imgf000059_0003
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ） で示されるィ匕合物の製法。
10. 一般式 [V I， ， ' ' ]
画 03
Figure imgf000060_0001
(式中、 R03は低級アルキル基、 式： NR43R53は非置换： Γミノ基を表す。 ) で示される化合物を、 中性から弱酸性の条件下、 低加圧にて接触還元することを 特徴とする一般式 [V I I， ， ， ， ] ：
03
R
Figure imgf000060_0002
(式中、 記号は前記と同一意味を有する。 ）
で示される化合物の製法。
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