CN102161660B - 2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(1)化合物2-(6-氯-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯；(2)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸；(3)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(式1)。

Description

2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及制备式(1)化合物即2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的新方法，属于医药技术领域。
背景技术
式(1)所示的2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
是制备抗癌药物DASATINIB的中间体，虽然已公布的合成方法很多(Journal of Medicinal Chemistry；English；47；27；2004；6658-6661；Journal of Medicinal Chemistry；English；49；23；2006；6819-6832。Bioorganic Medicinal Chemistry Letters；English；14；24；2004；6061-6066；)，如公布的下列合成路线及反应条件：
(a)n-BuLi，THF，2-chloro-6-methylphenyl isocyanate，-78℃，86％；(b)NaH，4-methoxybenzyl chloride，THF，95％；(c)NaH，THF，4-amino-6-chloro-2-methyl pyrimidine， 83％；(d)TfOH，TFA，CH2Cl2，99％。但是存在反应需要特殊试剂(丁基锂)和低温设备，具有保护 基团的引入与消除，反应路线长的缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的方法中存在的问题，提供一种简洁高效的制备方法。
为实现本发明的目的，采用如下的技术方案制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺(式1)：
所述路线包括以下步骤：
1)以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯
2)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。
3)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基) -5-噻唑甲酰胺(结构式1)。
所用溶剂可按本领域的常规方法干燥备用。
具体而言，本发明的制备的方法如下
步骤1  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备
步骤1的原料为2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶；2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶的摩尔比为0.5-2∶1；优选是0.75-1.5∶1；更优选是1∶1。
反应在常规的化学反应容器中进行，例如烧瓶或反应釜。优选对反应的容器进行干燥。
反应优选在非质子溶剂中进行；优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，乙醚，二氧六环，二甲亚砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；更优选的溶剂选自四氢呋喃，二甲亚砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。溶剂优选先进行无水处理，所需溶剂的量至少要求在冰水浴下原料能够完全溶解。
在碱作用下，2-氨基噻唑-5-羧酸酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶发生亲核取代反应生成2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯。
优选的碱可选自金属氢化物，胺基金属化合物；更优选的是金属氢化物，优选的是金属氢化物氢化钠。
反应的温度可控制在-10到100℃之间，优选的反应温度为室温。反应的温度随溶剂不同而变化。
步骤2  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸
将2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯水解获得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。
反应优选在溶剂存在的条件下进行，可选的溶剂选自醇类，醚类，多卤代烷类等；更优选的溶剂选自醇类；优选的醇类选自甲醇、乙醇、丙醇；最优选的是甲醇。
水解反应优选在碱性条件下进行；优选的碱选自金属氢氧化物；优选的金属氢氧化物选自氢氧化钠。优选的氢氧化钠的浓度为3-7N；优选为4-6N，最优选为5N。
反应的温度选自0-60℃；优选在0℃左右滴加，在常温水解至原料消失。
步骤3  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
步骤3中，以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺为原料，通过酰胺合成方法制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。所述的酰化反应可以采用本领域常规的方式进行：例如直接酰化，或在缩合剂存在下进行酰化，或将酸先变为酰氯、酸酐或酯，然后与胺反应。
缩合剂存在下进行酰化时，可以使用本领域常见的脱水剂或缩合 剂，如含磷的化学脱水剂及缩合剂，含硅的或含碳二亚胺的等缩合剂。例如含碳二亚胺包括但不限定于1，3二环己基碳二亚胺(DCC)、二吡啶碳酸酯(2-DPC)、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二异丙基碳酰亚胺(DIPC)、4-吡咯烷基吡啶。更优选的缩合剂是1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDCI)。
2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸和2-氯-6-甲基苯胺反应制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺优选先将2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸转变为酰氯；再和2-氯-6-甲基苯胺反应制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。最优选的酰化试剂是草酰氯。草酰氯和-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸的摩尔比例为0.5-4∶1；更优选为1-3∶1；最优选为2∶1。
酰化反应的温度优选先在冷却的条件下滴加草酰氯；优选的冷却条件是冰水浴；滴加完成后在室温条件下搅拌。优选的在反应的体系中加入微量的二甲基甲酰胺(DMF)。
酰化反应中优选的溶剂选自二氯甲烷；优选的先将二氯甲烷进行干燥处理。
2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸制备为酰氯后再和2-氯-6-甲基苯氨反应。2-氯-6-甲基苯氨和2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸酰氯反应前先和氢化钠反应。
反应优选在非质子溶剂中进行；优选的非质子溶剂选自四氢呋喃，乙醚，二氧六环，二甲亚砜，甲苯，N，N-甲基甲酰胺；更优选的溶剂选自四氢呋喃，二甲亚砜，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺；最优选的溶剂是四氢呋喃；优选的先将四氢呋喃进行干燥处理。
反应优选在催化剂存在的条件下进行；优选的催化剂是三级胺。 优选的三级胺选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)，4-吡咯烷基吡啶。最优选的是4-二甲氨基吡啶(DMAP)，
反应的温度：是从0℃到溶剂回流的温度；优选是溶剂回流的温度。
反应的时间：优选为10-30小时；更优选为15-25小时；最优选是20小时。
有益技术效果：
本发明提供的合成路线中：
步骤1)中，以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯的方法，原料易得，不需特殊试剂，简便，易操作，条件温和，高产率，易于工业化。
步骤2)中，以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯为原料，通过碱性水解，酸化沉降，过滤获得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸的方法，反应条件温和，不影响嘧啶环上的活泼氯，分离容易，易工业化。
更为重要的是本发明提供了先制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯，再水解获得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸，进而制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的合成路线，具有步骤少，易操作，经济实用，易于工业化的优点。
总之：本发明的合成路线原料易得，不需要特殊试剂(丁基锂)，不需要低温设备，不需要保护基团的引入与消除，反应路线短，易操作，经济实用，适于工业化的制备方法。
术语和简称 
THF：四氢呋喃 
DMF：二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
具体实施方式
实施例1  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯
将2.5克(14.5mmol)2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2.38克(14.7mmol)2-甲基-4，6-二氯嘧啶溶于400毫升干燥的DHF溶剂中，室温搅拌下加入1.45克(36.3mmol)氢化钠(含量60％)，并在25-30℃下搅拌至原料点消失(薄层层析监测)，加入2.18毫升醋酸停止反应，减压旋去大部分溶剂，倾入搅拌的200毫升碳酸氢钠冰水中，过滤沉淀，水洗，
干燥得到产物2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.38(s，1H，NH)，8.14(S，1H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，4.28(q，2H，CH2)，2.59(s，3H，CH3)，1.26(t，3H，CH3).FABMS：(M+1)+＝299
实施例2  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸
将2克(3.36mmol)2-(2-甲基-6-氯嘧啶-4)-噻唑-5-羧酸乙酯溶于30毫升甲醇中，加入10毫升5N氢氧化钠水溶液，室温搅拌至原料点消 失，乙酸乙酯萃取，水层冰水浴下用浓盐酸调PH＝3-4，析出大量固体，过滤，水洗，乙醚洗，干燥，得到2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.36(s，1H，NH)，11.43(s，1H，OH)，8.06(S，1H，ArH)，6.94(s，1H，ArH)，2.59(s，3H，CH3).FABMS：(M+1)+＝271.
实施例3  2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺
5克(18.6mmol)干燥的2-(2-甲基-6-氯嘧啶-4)-噻唑-5-羧酸悬浮于250毫升干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下滴加4.7克(37.2mmol)草酰氯和50毫升二氯甲烷的溶液，反应液变为黄色乳浊液，移去水浴，滴加2滴DMF，室温搅拌8小时后，低温减压旋去溶剂，加入400毫升干燥THF溶解备用，
室温下将3.15克(22.3mmol)2-氯-6-甲基苯氨溶于300毫升干燥的THF中，搅拌下分批加入1.07克(25.2mmol)氢化钠(含量60％)，搅拌0.5小时后滴加上述制备的酰氯溶液，并加入催化量的DMAP，加热回流20小时，有大量固体产物生成，停止反应，减压旋去大部分溶剂后倾入饱和碳酸氢钠溶液中，过滤出固体，水洗，干燥得到2-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-胺基)-噻唑-5-羧酸(2-氯-6-甲基苯基)酰胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)12.21(s，1H，NH)，10.01(s，1H，NH)，8.30(S，1H，ArH)，7.39(m，1H，ArH)，7.28(m，2H，ArH)，6.93(s，1H，ArH)，2.58(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3).FABMS：(M+1)+＝394

Claims (6)

1.一种制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2-甲基-4，6-二氯嘧啶为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯，该反应是在碱作用下进行的，所述的碱选自金属氢化物，胺基金属化合物；
2)以2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯为原料，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸；
3)先将2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸酰化，再和2-氯-6-甲基苯胺反应，制备2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺；所述的酰化选自将酸先变为酰氯，然后与胺反应，其中，转变为酰氯的酰化试剂选自草酰氯；所述的2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸酰氯和2-氯-6-甲基苯氨反应在催化剂存在的条件下进行，其中，所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶；
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的金属氢化物选自氢化钠。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(2)中将2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸乙酯在碱性条件下水解获得2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的碱选自金属氢氧化物。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述的金属氢氧化物选自氢氧化钠。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤3)中2-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺基)噻唑-5-羧酸酰氯和2-氯-6-甲基苯氨反应前，先和氢化钠反应。
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