CN104292223B - 一种达沙替尼的新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达沙替尼新的合成方法，该方法步骤较少、使用的原料便宜易得、操作简便、适宜于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种达沙替尼(Dasatinib)的新的合成方法。
背景技术：
达沙替尼(Dasatinib)商品名为SPRYCELTM，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Ab1、Src激酶家族、c-Kit和PDGFR-β等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Ab1激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提高，且未发现耐药性。
关于达沙替尼的合成，目前主要由以下几条路线：
路线一：J.达斯等CN1348370
路线二：严荣等CN20101077587.5
路线一路线较长，总收率低，不利于工业化；路线二虽然相对于路线一来说减少了步骤，但是反应过程中还是同路线一一样使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜、三氯氧磷等做酰氯试剂。
路线三：Chen Bang-chi etal，WO2005077945
路线四：臧佳良等，中国医药工业杂志，2009，40(5)，321
路线三与路线四方法有些类似，路线三采用的原料2-甲基-4-氨基-6-氯嘧啶价格比较高，而且不宜购买；路线四虽然采用便宜的4，6-二氯-2-甲基嘧啶代替了2-甲基-4-氨基-6-氯嘧 啶，而且用硫脲取代了价格较高的异硫氰酰甲酸乙酯，但是两个路线中使用的起始原料(E)-3-乙氧基丙烯酰氯挥发性大，不易保存；自己制备该原料，需要使用到危险性大的乙烯基乙醚做起始原料和三光气反应，也不是很利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种达沙替尼的制备方法，具体反应方程式如下：
其合成方案，优选步骤如下：
反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌，冷却至0-5℃，同时滴加氯乙酸乙酯和甲酸乙酯，控温低于5℃，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到冰水中，用溶剂萃取水层；水相加入盐酸调节pH＝3-4，加入硫脲，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至50℃，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0-5℃，缓慢加入氨水，调节pH＝6-7，有淡黄色固体析出，将该溶液在0-5℃下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到淡黄色固体，即化合物II；反应瓶中加入碱和溶剂，搅拌下，加入化合物II，升温回流30分钟，然后冷却至0-5℃，滴加溶有4，6-二氯-2-甲基嘧啶的溶液，滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到冰水中，用4N盐酸调节pH＝6-7，有黄色固体析出，过滤，用冰水洗涤，干燥，粗品用甲醇和乙酸乙酯重结晶，得到化合物III；反应瓶中加入化合物III和无水乙醇，搅拌下，加入N-羟乙基哌嗪和三乙胺，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，干燥，得到类白色固体，即化合物IV；反应瓶中加入叔丁醇钾和四氢呋喃，搅拌5分钟后，加入化合物IV和2-氯-6-甲基苯胺，然后升温回流4小时，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去大部分四氢呋喃，残余物倾入到冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的粗品加入到80％的乙醇水溶液，搅拌下，加入活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰乙醇水溶液淋洗，干燥，即得到白色固体，即化合物I。
其中所述的碱包括但不仅限于氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和甲醇钠；所述的溶剂包括但不仅限于四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚。
其中所述的碱和氯乙酸乙酯的摩尔比优选为1.20∶1.00-1.00∶1.00；所述的氯乙酸乙酯和甲酸乙酯的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；所述的氯乙酸乙酯和硫脲的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶0.80；所述的化合物II与碱的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.50；所述的化合物II与4，6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；所述的化合物III与N-羟乙基哌嗪的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物III与三乙胺的摩尔比优选为1.00∶1.10-1.00∶1.30；化合物IV和2-氯-6-甲基苯胺的摩尔比优选为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物IV和叔丁醇钾的摩尔比优选为1.00∶2.00-1.00∶2.20。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
1.合成步骤较少，使用的原料便宜易得，分离简便，操作简单，便于工业化生产；
2.直接由酯(化合物IV)与2-氯-6-甲基苯胺发生酰胺化反应，一方面减少了一步反应，另一方面避免了使用氯化亚砜，三氯氧磷类的对于环境破坏大的氯代试剂。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体的反应式，进一步阐述本发明。
化合物II的合成：
反应瓶中加入44克60％的氢化钠(1.10mol)和甲基叔丁基醚1200毫升，搅拌，冷却至0-5℃，同时滴加122.5克氯乙酸乙酯(1.00mol)和74克甲酸乙酯(1.00mol)，控温低于5℃，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到1500毫升冰水中，分层，再用800毫升甲基叔丁基醚萃取水层；合并有机相，浓缩回收溶剂；水相加入盐酸调节pH＝3-4，加入60.8克硫脲(0.80mol)，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至50℃，加入75克活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0-5℃，缓慢加入氨水，调节pH＝6-7，有淡黄色固体析出，将该溶液在0-5℃下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到116.9克淡黄色固体，即化合物II；摩尔收率：67.97％(以甲酸乙酯计算)。
化合物III的合成：
反应瓶中加入80克60％的氢化钠(1.20mol)和1500毫升四氢呋喃，搅拌下，加入172克化合物II(1.00mol)，升温回流30分钟，然后冷却至0-5℃，滴加溶有162克4，6-二氯-2-甲基嘧啶(1.00mol)的四氢呋喃溶液800毫升，滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到3500毫升冰水中，用4N盐酸调节pH＝6-7，有黄色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到224.3克，即化合物III的粗品；将该粗品用300毫升甲醇和1200毫升乙酸乙酯重结晶，得到173.2克黄色固体，即化合物III的纯品；摩尔收率：58.12％ (以化合物II计算)，HPLC纯度：97.82％(面积归一法)。。
化合物IV的合成：
反应瓶中加入119.2克化合物III(0.40mol)和1200毫升无水乙醇，搅拌下，加入54.6克N-羟乙基哌嗪(0.42mol)和44.4克三乙胺(0.44mol)，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用400毫升乙醇淋洗，干燥，得到87.4克类白色固体，滤液浓缩至原体积的1/4，冷却结晶，又得到类白色固体21.3克，共计得到108.7克类白色固体，即化合物IV；摩尔收率：69.32％(以化合物III计算)，HPLC纯度：98.26％(面积归一法)。
化合物I，即达沙替尼的合成：
反应瓶中加入44.8克叔丁醇钾(0.40mol)和800毫升四氢呋喃，室温搅拌5分钟后，同时加入78.4克化合物IV(0.02mol)和29.7克2-氯-6-甲基苯胺(0.21mol)，然后升温回流4小时，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去约600毫升四氢呋喃，残余物倾入到1200毫升冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的粗品89.2克加入到500毫升的80％的乙醇水溶液，搅拌下，加入25克活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液200毫升淋洗，干燥，即得到白色固体72.4克，即化合物I；摩尔收率：74.18％(以化合物IV计算)；HPLC纯度：99.78％(面积归一法)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (1)
1.一种达沙替尼的新的合成方法，其特征在于：
1)反应瓶中加入44克60％的氢化钠1.10mol和甲基叔丁基醚1200毫升，搅拌，冷却至0-5℃，同时滴加122.5克氯乙酸乙酯1.00mol和74克甲酸乙酯1.00mol，控温低于5℃，滴加完毕后，自然恢复至室温反应过夜；将反应液倾入到1500毫升冰水中，分层，再用800毫升甲基叔丁基醚萃取水层；合并有机相，浓缩回收溶剂；水相加入盐酸调节pH＝3-4，加入60.8克硫脲0.80mol，回流反应2小时，反应结束后，反应液冷却至50℃，加入75克活性炭，搅拌30分钟，过滤，滤液冷至0-5℃，缓慢加入氨水，调节pH＝6-7，有淡黄色固体析出，将该溶液在0-5℃下放置4小时；过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到116.9克淡黄色固体，即化合物
2)反应瓶中加入80克60％的氢化钠1.20mol和1500毫升四氢呋喃，搅拌下，加入172克化合物II1.00mol，升温回流30分钟，然后冷却至0-5℃，滴加溶有162克4，6-二氯-2-甲基嘧啶1.00mol的四氢呋喃溶液800毫升，滴加完毕，在该温度下继续搅拌反应6小时，反应结束后，将反应液倾入到3500毫升冰水中，用4N盐酸调节pH＝6-7，有黄色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到224.3克，即化合物III的粗品；将该粗品用300毫升甲醇和1200毫升乙酸乙酯重结晶，得到173.2克黄色固体，即化合物的纯品；
3)反应瓶中加入119.2克化合物III0.40mol和1200毫升无水乙醇，搅拌下，加入54.6克N-羟乙基哌嗪0.42mol和44.4克三乙胺0.44mol，室温搅拌反应45分钟，然后回流8小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用400毫升乙醇淋洗，干燥，得到87.4克类白色固体，滤液浓缩至原体积的1/4，冷却结晶，又得到类白色固体21.3克，共计得到108.7克类白色固体，即化合物
4)反应瓶中加入44.8克叔丁醇钾0.40mol和800毫升四氢呋喃，室温搅拌5分钟后，同时加入78.4克化合物IV0.02mol和29.7克2-氯-6-甲基苯胺0.21mol，然后升温回流4小时，反应结束后，冷却至室温，反应液浓缩除去600毫升四氢呋喃，残余物倾入到1200毫升冰水中，用3N盐酸调节pH＝6-7，即有浅灰色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到的粗品89.2克加入到500毫升的80％的乙醇水溶液，搅拌下，加入25克活性炭，回流30分钟，趁热过滤，滤液冷藏析晶过夜；过滤，滤饼用冰的80％乙醇水溶液200毫升淋洗，干燥，即得到白色固体72.4克，即化合物I达沙替尼。
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