CN103130799B - 一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备方法,主要解决现有的合成工艺中路线长,收率低,反应不易于控制,实验操作不便等技术问题,本发明以丙炔氰与酮酸酯为原料,以K2CO3做碱,乙腈做溶剂,0oC到室温下制备丙炔氰与酮酸酯的加成产物,再在浓盐酸内回流关环后,上二碳酸二叔丁酯,纯化得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物。本发明获得的2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物衍生物为许多药物合成的有用中间体或产品。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的制备合成方法。
背景技术
2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓类衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓类衍生物的合成方法是(WO2009079765)通过丙炔酰胺与丙二酸二乙酯通过加成,关环等11步反应得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物。这条合成方法主要存在以下问题:(1)反应过程中要用到易过敏性物质(丙炔酰胺),实验操作不便;(2)路线太长,收率低。
因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率高的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得,操作方便,反应易于控制,高收率的2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓衍生物的合成方法。主要解决目前合成收率低,要用到易过敏性物质(丙炔酰胺),操作不便,反应不易于控制,收率低,适用范围小等技术问题。
本发明的技术方案:本发明以丙炔氰与酮酸酯为原料,以K2CO3做碱,乙腈做溶剂,0oC到室温下制备丙炔氰与酮酸酯的加成产物,再在浓盐酸内回流关环后,上二碳酸二叔丁酯,纯化得到2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物。
反应式如下:
第一步反应需搅拌反应过夜(12-16小时,后同);第二步反应在浓盐酸中需加热回流过夜。
本发明的有益效果:本发明解决了目前既知的合成工艺中路线长,收率低,反应不易于控制,实验操作不便等缺点。采用新的合成方法缩短了合成路线提高了收率,易于放大,扩大了反应的适用范围,可以实现2-羟基吡啶并6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂卓化合物的实验室快速制备及工业上的规模化生产。
具体实施方式
实施例1:在0oC下,将2.85g(10mmol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于50mL的乙腈(CH3CN)中,然后加入4.14g(30mmol)的K2CO3,搅拌20分钟后,将0.612g(12mmol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中,缓慢升到室温,搅拌反应过夜。将其倒入冰水中,乙酸乙酯(100ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后,将其加入浓盐酸中,加热至回流过夜,然后将混合物浓缩,再加入4.04g(0.04mol)三乙胺,30mL的二氯甲烷,3.27g(0.15mol)二碳酸二叔丁酯,搅拌过夜,将其倒入冰水中,二氯甲烷(100ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后纯化,得到产品。收率:48%。
实施例2:在0oC下,将28.5g(0.1mol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于500mL的乙腈(CH3CN)中,然后加入4.14g(0.3mol)的K2CO3,搅拌20分钟后,将6.12g(0.12mol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中,缓慢升到室温,搅拌反应过夜。将其倒入冰水中,乙酸乙酯(1000ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后,将其加入到200mL的浓盐酸中,加热至回流过夜,然后将混合物浓缩,再加入40.4g(0.4mol)三乙胺,300mL的二氯甲烷,32.7g(0.15mol)二碳酸二叔丁酯,搅拌过夜,将其倒入冰水中,二氯甲烷(1000ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后纯化,得到产品。收率:51%。
实施例3:在0oC下,将285g(1mol)的5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯溶解于5000mL的乙腈(CH3CN)中,然后加入414g(3mol)的K2CO3,搅拌20分钟后,将61.2g(1.2mol)的丙炔氰滴加到上述混合溶液中,缓慢升到室温,搅拌反应过夜。将其倒入冰水中,乙酸乙酯(3000ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后,将其加入浓盐酸中,加热至回流过夜,然后将混合物浓缩,再加入404g(4mol)三乙胺,3000mL的二氯甲烷,327g(1.5mol)二碳酸二叔丁酯,搅拌过夜,将其倒入冰水中,二氯甲烷(10000ml*4)萃取,有机相用饱和盐水洗两次,合并有机相,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩后纯化,得到产品。收率:52%。
Claims (2)
1.一种氮杂卓衍生物的制备方法,包括以下步骤:第一步反应,以丙炔氰与5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯为原料,以K2CO3做碱,乙腈做溶剂,制备丙炔氰与5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的加成产物,第二步反应,丙炔氰与5-氧代-4-甲酸乙酯氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的加成产物在浓盐酸或硫酸内回流关环反应,第三步反应,上Boc,纯化得到氮杂卓化合物;反应式如下:
。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征是:第一步反应温度为0℃到室温,搅拌反应过夜;第二步反应在浓盐酸中需加热回流过夜。
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Klaus Grohe, et al..Synthese von α-Pyridonderivaten aus Trichloracrylnitril und β-Ketocarbonsä * |
SYNTHESE VON PYRIDONONEN-(2,6) AUS TRICHLORACRYLNITRIL UND ALKYLMALONESTERN;A.Roedig, et al.;《Tetrahedron》;19681231;第24卷;第1851-1855页 * |
ureestern.《Chem.Ber.》.1967,第100卷第2953-2956页. * |
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