CN101704815A - 一种氮杂吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

一种氮杂吲哚类化合物的制备方法 Download PDF

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沈立新
周燕
刘福双
杨丽凤
袁利
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Abstract

本发明提供了一种制备氮杂吲哚类化合物的新方法。本发明方法是以式(I)化合物为原料，在碱Y1的作用下与丙二酸酯(II)经过亲核取代反应得到式(III)化合物，式(III)化合物与无机氯化物Y2反应即得到式(IV)化合物，进一步地式(IV)化合物与“一碳单位”试剂反应得到烯胺中间体式(V)，然后将硝基还原，经过分子内关环得到最终氮杂吲哚类化合物(VI)。本发明的方法原料易得，反应条件温和，路线短，总收率及纯度较高，适合于工业化大规模生产。

Description

一种氮杂吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及吲哚类化合物的合成方法，具体的涉及氮杂吲哚类化合物的制备方法特别是其关键中间体的制备方法。
背景技术
吲哚衍生物由于其广泛的生物以及药理活性很早就引起了人们的关注，例如具有明显降低血清总胆固醇作用的Lescol，是一种HMG-Co还原酶的竞争性抑制剂；具有良好抗炎活性的indomethacin，是吲哚乙酸类非甾体抗炎药；具有调节人体睡眠周期作用的melatonin，它们结构中都含有吲哚环。作为吲哚类似物的氮杂吲哚类化合物也具有广泛的生物活性，如具有PPARs(过氧化物酶体增殖物激活受体)拮抗剂等作用，但是由于它们在自然界中极少分布，因此需要发展一种简单高效的方法合成大量氮杂吲哚衍生物，避免目前文献报道(WO2009023844，EP0379314)合成路线长、原料价格昂贵、收率低等缺点，以期在吲哚衍生物的基础上筛选、发现更多具有良好生物活性的化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种制备氮杂吲哚类化合物的新方法，克服现有报道中需采用昂贵的试剂或者原料，路线较长，总收率低等缺点。该方法操作简便，反应条件温和，副产物少、成本低廉，产率和纯度高，更加环保且适合应用于工业化大规模生产氮杂吲哚类化合物。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：以式(I)化合物为原料，在碱Y1的作用下与丙二酸酯(II)经过亲核取代反应得到式(III)化合物，式(III)化合物与无机氯化物Y2反应即得到式(IV)化合物，进一步地式(IV)化合物与“一碳单位”试剂反应得到烯胺中间体式(V)，然后将硝基还原，经过分子内关环得到最终氮杂吲哚类化合物(VI)。
下面对本发明的方法做进一步说明，包括如下步骤：
(1)卤代吡啶化合物(I)在碱Y1的作用下与丙二酸酯(II)发生亲核取代反应生成(III)。X1，X2为卤原子。R1，R2为1～4个碳原子的烷基，更佳的为甲基或者乙基。(II)的用量为(I)的摩尔数的1.0～3.0倍，更佳的为2.5倍。碱Y1为碱金属或者碱土金属的氢化物或者醇盐，用量为化合物(I)的0.8～3.0倍，更佳的为2.6倍。溶剂可以为醚类或者极性非质子性溶剂，温度为～40℃～40℃，优选0℃。
Figure G2009102346963D0000021
(2)(III)与无机氯化物Y2反应得到α-甲基吡啶衍生物(IV)。Y2可以是HCl，NaCl，MgCl2等氯化物，Y2的用量为化合物(III)的1～5倍。溶剂为高沸点极性非质子性溶剂。反应温度为80℃～170℃。
Figure G2009102346963D0000022
(3)(IV)与“一碳单位”试剂Y3反应得到烯胺中间体(V)。R3，R4可以是1～6个碳原子的直链或者环状烷基。Y3的用量为化合物(IV)的1.0～3.0倍。
Figure G2009102346963D0000031
(4)(V)经过硝基还原，分子内关环得到最终产物(VI)。
Figure G2009102346963D0000032
有益效果：本发明提供的制备氮杂吲哚的方法与现有报道相比具有一下优点：
1.本发明巧妙利用起始原料分子(I)本身两个卤素原子的活性差异，用化合物(II)的负离子与处于硝基邻位的卤素反应，具有很好的选择性。
2.本发明充分利用原料分子中已有的卤素原子X1，避免了以往文献中还需要再进行几步反应引入该卤素原子的繁琐步骤，避免了昂贵试剂及原料的使用，减少了反应步骤的同时大大提高了反应的总收率，也使该路线具有很高的原子经济性。
3.本发明原料来源广泛，价格低廉，操作简单易行，为进行大规模工业化生产氮杂吲哚类化合物提供了新的选择。
附图说明
附图为本发明制备氮杂吲哚类化合物的流程图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
Figure G2009102346963D0000041
0℃以及氩气保护下，将2(3.68g，23mmol)加NaH(0.92g，23mmol)的THF(15mL)悬浊液中。加完后于室温搅拌1h，再次冷却到0℃，将1(1.93g，10mmol)溶于10mL THF中慢慢滴入，TLC检测至原料反应完。将反应液倒入50mL冰水中，以4N HCl调节pH值为3～4，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品3未进行进一步纯化，直接投入下步反应。
实施例2：
Figure G2009102346963D0000042
将上一步得到的粗品3溶于DMSO(20mL)中，加入NaCl(2.34g，40mmol)，于150℃反应，TLC检测直到原料反应完。冷去至室温，硅藻土抽滤，将滤液倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物过快速硅胶柱(淋洗剂∶乙酸乙酯/石油醚＝1∶15)得到浅黄色固体41.12g，两步收率65％。
实施例3：
Figure G2009102346963D0000051
将4(0.86g，5mmol)溶于DMF(5mL)中，向其中加入DMF-DMA(1.3mL，10mmol)，升温至110℃反应2h，蒸掉溶剂，得到暗红色固体5，该固体未经进一步纯化，直接进行下一步反应。
实施例4：
Figure G2009102346963D0000052
将上一步得到的粗品5溶于冰醋酸(10mL)中，向其中加入铁粉(1.4g，25mmol)，回流条件下反应2h，冷却至室温，向其中加入100mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，滤液以饱和碳酸氢钠溶液调节pH值到中性，分出有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品过快速硅胶柱(淋洗剂∶乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)得到浅黄色固体6530mg，收率70％，纯度95％，用乙酸乙酯/石油醚＝1∶20的洗涤，可得到白色固体，纯度＞98％.

Claims (4)

1.一种制备氮杂吲哚类化合物的新方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)卤代吡啶化合物(I)在碱Y1的作用下与丙二酸酯(II)发生亲核取代反应生成(III)。
Figure F2009102346963C0000011
(2)(III)与无机氯化物Y2反应得到α-甲基吡啶衍生物(IV)。
Figure F2009102346963C0000012
(3)(IV)与“一碳单位”试剂Y3反应得到烯胺中间体(V)。
Figure F2009102346963C0000013
(4)(V)经过硝基还原，分子内关环得到最终产物(VI)。
Figure F2009102346963C0000014
2.根据权利要求1所述的制备氮杂吲哚类化合物的新方法，其特征在于：
步骤(1)中X1，X2为卤原子；R1，R2代表含有1～4个碳原子的烷基；
Y1代表碱金属氢化物或者碱金属醇盐；溶剂为醚类或者极性非质子性溶剂或多种；温度为-40℃～40℃，优选0℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R3，R4代表1～6个碳原子的直链或者环状烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所用溶剂为高沸点极性非质子性溶剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102775404A (zh) * 2012-06-28 2012-11-14 江苏弘和药物研发有限公司 一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法
CN102827162A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 上海雅本化学有限公司 一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法

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