CN102775404A - 一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，该方法包括如下步骤：将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到的2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶再在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，氯化产物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体，在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。该合成方法步骤简单，成本低，合成收率高，选择性高，各步所得产物均容易分离，适合于放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法。
背景技术
氮杂吲哚类化合物具有广泛的生物活性，比如具备过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂的作用，其中的5-氯-4-氮杂吲哚是合成此类化合物的一种重要中间体，已有合该化合物的反应路线很长，最终反应收率低，造成产物价格昂贵，不适合工业化大规模生产。专利文献WO2009023844公开了一种以4-氮杂吲哚（CAS# 272-49-1）为原料合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法，该方法合成收率低（其中有一步的收率仅29%），且所使用的原料4-氮杂吲哚价格昂贵，不利于降低合成成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下
一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，它包括如下步骤：
（1）将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶；
（2）将2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；
（3）以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶；
（4）2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体；
（5）在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。
步骤（1）中，在2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸发生硝化反应时，硝化产物为2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶，为了提高2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的产率，本发明优选的硝化反应条件是：在硫酸介质中进行硝化反应，反应温度0～20℃，反应12～16h。
2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶与2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合产物以苯、甲苯或二甲苯为溶剂，加热回流，趁热过滤分离得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶。
步骤（2）中，亚硝酸钠先与强酸反应生成亚硝酸，生成的亚硝酸再与2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶发生重氮化反应，得到的重氮中间体迅速与水反应，生成稳定的2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶。
步骤（2）所述强酸为硫酸或盐酸，优选硫酸。
由于生成的重氮中间体容易与尚未反应的原料发生偶合反应，因此，重氮化反应时保持亚硝酸钠适度的过量有利于防止偶合反应的发生，所述亚硝酸钠与2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比控制在（1～1.1）：1。
由于亚硝酸受热容易分解，步骤（2）的反应在较低的温度下进行是有利的，当该步反应温度超过20℃后，亚硝酸的分解趋势将变得明显，因此，反应温度控制在0～20℃。
步骤（3）中，五氯化磷与2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶进行氯化反应时的温度为100～120℃，五氯化磷与2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比优选（0.9～1.1）：1。
步骤（4）中，先将2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶溶解于二甲基甲酰胺，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（缩写DMFDMA），有利于2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶与DMF-DMA的均匀反应生成烯胺中间体，反应一般需要10～15h。
采用过量的DMFDMA与2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶反应，提高在2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的甲基位上引入新基团成功率，一般将DMFDMA与2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比控制在（1.5～2.5）：1，优选2：1。
雷尼镍（英文名Raney-Ni）是一种由带有多孔结构的镍铝合金的细小晶粒组成的固态异相催化剂，对氢气具有非常强的吸附性，在雷尼镍的催化下，烯胺中间体的硝基被氢气还原成氨基，再进一步的发生关环反应，得到最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，该步反应在常温常压（20～30℃，1atm）下即可进行，反应需要15～20h，雷尼镍的用量为烯胺中间体质量的10～20%。
本发明具体的5-氯-4-氮杂吲哚合成路线如下：
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的合成5-氯-4-氮杂吲哚的方法，该方法以更为经济的2-氨基-6-甲基吡啶为原料，步骤简单，成本低，合成收率高，选择性高，各步所得产物均容易分离，适合于放大生产。
附图说明
图1为5-氯-4-氮杂吲哚的HNMR图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
本发明所用的催化剂雷尼镍购买于国药集团化学试剂有限公司，无特别说明时，实施例所用的化学品均为市售产品。
实施例一
（1）将300g 2-氨基-6-甲基吡啶分批加入1.5L浓硫酸中，加入过程维持溶液温度低于20℃，加完后，搅拌半小时，滴加混合酸（由150ml浓硫酸和150ml浓硝酸混合），滴加时保持温度在0℃，滴完后，温度升到20℃搅拌13小时，然后将反应液倒入冰水中，调pH至中性，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，此时得到产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和副产物2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物。将上述混合物分散到1.5L甲苯中，加热至沸回流3小时，趁热过滤，滤饼常压烘干得196g 2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶产物，收率46%。
（2）取步骤（1）所得产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶（196g），加400mL水，冰浴下滴加800mL浓硫酸，控制温度低于20℃，加毕，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液（将93g亚硝酸钠溶解在300mL水中），滴完后，溶液温度升到20℃搅拌2小时，过滤，常压烘干得170g产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率86%。
（3）取步骤（2）所得产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶（170g）和230g五氯化磷加入到169g三氯氧磷，加热到110℃，搅拌3小时，冷却后加入冰水，过滤烘干得175g产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，收率92%。
（4）取步骤（3）所得产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶（175g），溶解在2L二甲基甲酰胺中，加入242gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温到90℃搅拌12个小时，反应液浓缩，得到烯胺中间体的粗产物200g。
（5）取步骤（4）所得烯胺中间体的粗产物200g，溶解在2.5L乙醇中，加入30g雷尼镍，通入氢气，常温常压反应16小时，过滤除去雷尼镍，反应液浓缩除乙醇得粗产品150g，粗产品在甲苯/乙酸乙酯（体积比5：1）中重结晶，得到105g最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，（4）（5）两步的总收率68%。最终产物的HNMR谱图见图1。
步骤（1）、（2）中所用的浓硫酸质量浓度为98%，浓硝酸质量浓度为65%。
实施例二
（1）将30g 2-氨基-6-甲基吡啶分批加入150mL浓硫酸中，加入时维持溶液温度低于20℃，加完后，搅拌半小时，滴加混合酸（由15ml浓硫酸和15ml浓硝酸混合），滴加混合酸时保持温度在0℃，滴完后，溶液温度升到20℃搅拌12小时，将反应液倒入冰水中，调pH至中性，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯，此时得到产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和副产物2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物。将上述混合物分散到150mL二甲苯中，加热至沸回流3小时，趁热过滤，滤饼常压烘干得19.6g产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率46%。
（2）取步骤（1）所得产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶（19.6g），加40mL水，冰浴下滴加80mL浓硫酸，控制温度低于20℃，加毕，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液（8.9g亚硝酸钠溶解在30mL水中），滴完后，反应液温度升到20℃搅拌2小时，过滤，常压烘干得15g产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率76%。
（3）取步骤（2）所得产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶（15g）和21g五氯化磷加入到18g三氯氧磷，加热到100℃，搅拌3小时，冷却后加入冰水，过滤烘干得14g产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，收率89%。
（4）取步骤（3）所得产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶（14g），溶解在200mL二甲基甲酰胺中，加入18gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温到110℃搅拌12个小时，反应液浓缩，得到烯胺中间体的粗产物19g。
（5）取步骤（4）所得烯胺中间体的粗产物19g，溶解在250mL乙醇中，加入1.9g雷尼镍，通入氢气，常温常压反应16小时，过滤除去雷尼镍，反应液浓缩除去乙醇得到粗产品14g，粗产品在甲苯/乙酸乙酯（体积比5：1）中重结晶，得到7.9g最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，（4）（5）两步的总收率60%。
实施例三
（1）按实施例二所述步骤（1）得到19.6g产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶，不同的是产物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和副产物2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶是分散于苯中，再加热过滤分离。
（2）取步骤（1）所得产物19.6g，加40mL水，冰浴下滴加80mL浓硫酸，控制温度低于20℃，加毕，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液（9.8g亚硝酸钠溶解在300mL水中），滴完后，反应液温度回到20℃搅拌2小时，过滤，常压烘干得16g产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率81%。
（3）取步骤（2）所得产物2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶（16g）和25g五氯化磷加入到15g三氯氧磷，加热到120℃，搅拌3小时，冷却后加入冰水，过滤烘干得15g产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，收率89%。
（4）取步骤（3）所得产物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶（15g），溶解在200mL二甲基甲酰胺中，加入26.5g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温到80℃搅拌12个小时，反应液浓缩，得到烯胺中间体的粗产物17.6g。
（5）取步骤（4）所得烯胺中间体的粗产物（17.6g），溶解在250mL乙醇中，加入3.5g雷尼镍，通入氢气，常温常压反应16小时，过滤除去雷尼镍，反应液浓缩除去乙醇得粗产品14g，粗产品在甲苯/乙酸乙酯（体积比5：1）中重结晶，得到8.8g最终产物5-氯-4-氮杂吲哚，（4）（5）两步的总收率67%。
上述具体实施方式不以任何形式限制本发明的技术方案，凡是采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案均落在本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）将2-氨基-6-甲基吡啶与硝酸作用，发生硝化反应，得到2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶；
（2）将2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶在强酸作用下与亚硝酸钠反应，得到2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶；
（3）以五氯化磷为氯化剂，在三氯氧磷溶剂中，将2-羟基-5-硝基-6-甲基吡啶氯化成2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶；
（4）2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合，加热至80～110℃反应得到烯胺中间体；
（5）在氢气气氛中，烯胺中间体在催化剂雷尼镍的催化下发生关环反应，得到5-氯-4-氮杂吲哚。
2.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述硝化反应是在硫酸介质中进行。
3.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述的强酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述亚硝酸钠与2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比为（1～1.1）：1。
5.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述反应在0～20℃进行。
6.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（3）氯化时的温度为100～120℃。
7.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（4）所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶的摩尔用量比为（1.5～2.5）：1。
8.根据权利要求1所述5-氯-4-氮杂吲哚的合成方法，其特征在于：步骤（5）所述催化剂雷尼镍的用量为烯胺中间体质量的10～20%。
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