JPS6210062A - 置換されたインドリン類の製造方法 - Google Patents
置換されたインドリン類の製造方法Info
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- JPS6210062A JPS6210062A JP60259936A JP25993685A JPS6210062A JP S6210062 A JPS6210062 A JP S6210062A JP 60259936 A JP60259936 A JP 60259936A JP 25993685 A JP25993685 A JP 25993685A JP S6210062 A JPS6210062 A JP S6210062A
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- Japan
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- magnesium
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- carboxylate
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の概要］
本発明は、アル・コール溶媒中、マグネシウムを用いて
対応するインドール誘導体を還元する。医薬として重要
な中間体である式（１）で示されるインドリン誘導体の
新規な製造方法の改良に関する。
対応するインドール誘導体を還元する。医薬として重要
な中間体である式（１）で示されるインドリン誘導体の
新規な製造方法の改良に関する。
（式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を表わし、Ｒ２は、水素原子、または７セ
チル基を表わし、Ｒ３は、低級アルコキシ基、アミノ基
またはＮ−メチルアミン基を表わし、Ｒ４は、水素原子
または低級アルキル基を表わす、） ［先行技術］ インドリン−２−カルボン酸エステル又はアミドは、米
国特許ｔ５４，３０３，５８３号、同第４，３５０，８
３３号、同第４．３７４．８４７号、日本国特許第８２
８１４８０号、西独国特許公開第２９３７７７９号公報
に記載されているように、種々のアンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）阻害剤を製造するための出発原料として
使用される。インドリン−２−カルボン酸及びインドリ
ン−２−カルボキサミドの製法については、ハドソン（
Ｈｕｄｏｓｏｎ）とロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ
）により記載されている［オーストラリアンφジャーナ
ル拳オプφケミストリー（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、第２０巻
、１９３５頁、１９６７年］、彼らは、まず、ヨウ化ホ
スホニウムを用いてインドール−２−カルボキサミドを
還元し、ついで発煙ヨウ化水素酸を用いて加水分解する
ことによりインドリン−２−カルボン酸を得ている。ニ
ーレイ（ｃａｒｅｖ） 等【ジャーナル・オブ・ジ−ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテ４ （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ） 、第９２巻、２４７６頁、１９７０
年１には、高圧下、エタノール中、金属スズと乾燥塩化
水素を用いてインドール−２−カルボン酸エチルを３６
時間かけて還元することが記載されている。Ｙ、オモテ
等（日本化学雑誌、８７巻、７−６０頁、１９６６年）
は、１−７セチルインドールー２−カルポイン酸を酸化
白金の存在下に水素添加し、ついで加水分解するとイン
ドリン−２−カルボン酸が得られる報告をしている。上
述したような公知の方法を経るインドリン−２−カルボ
ン酸誘導体の製造法には、商業的生産において多くの問
題があることが判った。最近、アメリカン−ホーム・プ
ロダクツ（ＡｍｅｒｉｃａｎＨｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ） （米国特許第４，４８５，２４１号）は、インド
リン−２−カルボン酸が対応するインドリン−２−カル
ボン酸及びエステルのバーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元により
製造できることを報告している。これは大いに改良され
た方法であるが、反応は大規模な製造用としては数多く
の欠点を有している０本発明においては、インドール誘
導体をアルコール中、マグネシウムを用いて温和な条件
下に還元すると対応するインドリン誘導体が高収率で製
造される。
アルコキシ基を表わし、Ｒ２は、水素原子、または７セ
チル基を表わし、Ｒ３は、低級アルコキシ基、アミノ基
またはＮ−メチルアミン基を表わし、Ｒ４は、水素原子
または低級アルキル基を表わす、） ［先行技術］ インドリン−２−カルボン酸エステル又はアミドは、米
国特許ｔ５４，３０３，５８３号、同第４，３５０，８
３３号、同第４．３７４．８４７号、日本国特許第８２
８１４８０号、西独国特許公開第２９３７７７９号公報
に記載されているように、種々のアンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）阻害剤を製造するための出発原料として
使用される。インドリン−２−カルボン酸及びインドリ
ン−２−カルボキサミドの製法については、ハドソン（
Ｈｕｄｏｓｏｎ）とロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ
）により記載されている［オーストラリアンφジャーナ
ル拳オプφケミストリー（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） 、第２０巻
、１９３５頁、１９６７年］、彼らは、まず、ヨウ化ホ
スホニウムを用いてインドール−２−カルボキサミドを
還元し、ついで発煙ヨウ化水素酸を用いて加水分解する
ことによりインドリン−２−カルボン酸を得ている。ニ
ーレイ（ｃａｒｅｖ） 等【ジャーナル・オブ・ジ−ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテ４ （Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ） 、第９２巻、２４７６頁、１９７０
年１には、高圧下、エタノール中、金属スズと乾燥塩化
水素を用いてインドール−２−カルボン酸エチルを３６
時間かけて還元することが記載されている。Ｙ、オモテ
等（日本化学雑誌、８７巻、７−６０頁、１９６６年）
は、１−７セチルインドールー２−カルポイン酸を酸化
白金の存在下に水素添加し、ついで加水分解するとイン
ドリン−２−カルボン酸が得られる報告をしている。上
述したような公知の方法を経るインドリン−２−カルボ
ン酸誘導体の製造法には、商業的生産において多くの問
題があることが判った。最近、アメリカン−ホーム・プ
ロダクツ（ＡｍｅｒｉｃａｎＨｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ） （米国特許第４，４８５，２４１号）は、インド
リン−２−カルボン酸が対応するインドリン−２−カル
ボン酸及びエステルのバーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元により
製造できることを報告している。これは大いに改良され
た方法であるが、反応は大規模な製造用としては数多く
の欠点を有している０本発明においては、インドール誘
導体をアルコール中、マグネシウムを用いて温和な条件
下に還元すると対応するインドリン誘導体が高収率で製
造される。
アルコール溶媒（メチル、エチル、イソプロピルアルコ
ール）中でマグネシウムが炭素−へテロ原子の二重結合
やＮ−オキシドを還元するために使用され得ることは以
前から知られている［ジョシュワ（Ｊｏｓｈｕａ）等著
、シンセシス（Ｓ７ｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７４年、８
７３頁］、さらに最近、ジー・ニー・オラー（Ｇ、Ａ、
０ｌａｈ）等［アンゲバンテ・ヘミ拳インターナショナ
ル、イングリシュ・エディシ厘ン（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ
Ｃｈｅ＋＊ｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 。
ール）中でマグネシウムが炭素−へテロ原子の二重結合
やＮ−オキシドを還元するために使用され得ることは以
前から知られている［ジョシュワ（Ｊｏｓｈｕａ）等著
、シンセシス（Ｓ７ｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７４年、８
７３頁］、さらに最近、ジー・ニー・オラー（Ｇ、Ａ、
０ｌａｈ）等［アンゲバンテ・ヘミ拳インターナショナ
ル、イングリシュ・エディシ厘ン（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ
Ｃｈｅ＋＊ｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 。
Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、 ９２頁、１９８
１年及びその中に引用された参照例］には、α、β−不
飽和ニトリル、アミド及びアリール置換エチレンが表記
の試薬系により還元されることが報告されている。プロ
ア イー／ ） （Ｐｒｏｆｉｔｔ）及びオング（ａｕ
ｇ）［ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミスト
リ − （Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ） 、４４
巻、３９７２頁、１９７９年］には、最近、２−フェニ
ルインドールはメタノール中でマグネシウムにより２−
フェニルインドリンに還元できないことが報告されてい
る。今までのところは、アルコール溶媒中でマグネシウ
ムが芳香族系の一部である二重結合を還元できることは
知られていない０本発明によれば、好適に１．２−置換
されたいくつかのインドール類が、効果的にインドリン
誘導体に還元される。
１年及びその中に引用された参照例］には、α、β−不
飽和ニトリル、アミド及びアリール置換エチレンが表記
の試薬系により還元されることが報告されている。プロ
ア イー／ ） （Ｐｒｏｆｉｔｔ）及びオング（ａｕ
ｇ）［ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミスト
リ − （Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ） 、４４
巻、３９７２頁、１９７９年］には、最近、２−フェニ
ルインドールはメタノール中でマグネシウムにより２−
フェニルインドリンに還元できないことが報告されてい
る。今までのところは、アルコール溶媒中でマグネシウ
ムが芳香族系の一部である二重結合を還元できることは
知られていない０本発明によれば、好適に１．２−置換
されたいくつかのインドール類が、効果的にインドリン
誘導体に還元される。
次の反応式は、代表的な還元過程を表わす。
（エエ） （１）（式中、
Ｒ，Ｒ，Ｒ３およびＲ２は、それぞれ、前記した通りで
あり、Ｒは低級アルキル基を表わす、） ＲＯＭで示されるアルコールの例は、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツール及びイソプロピルアルコール
である。メタノールが、最も好ましいものである。
Ｒ，Ｒ，Ｒ３およびＲ２は、それぞれ、前記した通りで
あり、Ｒは低級アルキル基を表わす、） ＲＯＭで示されるアルコールの例は、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツール及びイソプロピルアルコール
である。メタノールが、最も好ましいものである。
本発明の還元工程においては、約０．５〜５当量のマグ
ネシウムが使用される。大部分のインドール誘導体は、
１〜２当量のマグネシウムを用いて完全に還元される。
ネシウムが使用される。大部分のインドール誘導体は、
１〜２当量のマグネシウムを用いて完全に還元される。
一般に、還元は、ある程度の誘導期後１発熱しつつ起こ
る０発熱反応は、マグネシウムの添加速度あるいは外部
冷却のいずれかにより簡易に調節することができる０反
応は０〜６０℃の温度範囲で円滑に進み、９０％を超え
る収率を与える０反応のもう一つの重要な側面は、還元
がエステル交換反応に付随して起こることにある。かく
して、メタノール溶媒中、インドール−２−カルボン酸
エチルはインドリン−２−カルボン酸メチルに還元され
、１−アセチルインドール−２−カルボン酸エチルも２
−インドリンカルボン酸メチルに還元される。この場合
、活性なｌ−アセチル基は、反応中、メタノールにより
脱アシル化される。一方、インドール−２−カルボキサ
ミド誘導体は、いかなる交換反応もなく、対応するイン
ドリン−２−カルボキサミド誘導体へ完全に還元される
０本発明においては、溶媒量は原料の溶解度による。か
くして本発明により、アンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ ）阻害剤を製造するための重要な中間体であるイ
ンドリン誘導体を、アルコール中、マグネシウムを用い
て、温和で、かつ制御された反応下、高収率で製造する
ことができる。
る０発熱反応は、マグネシウムの添加速度あるいは外部
冷却のいずれかにより簡易に調節することができる０反
応は０〜６０℃の温度範囲で円滑に進み、９０％を超え
る収率を与える０反応のもう一つの重要な側面は、還元
がエステル交換反応に付随して起こることにある。かく
して、メタノール溶媒中、インドール−２−カルボン酸
エチルはインドリン−２−カルボン酸メチルに還元され
、１−アセチルインドール−２−カルボン酸エチルも２
−インドリンカルボン酸メチルに還元される。この場合
、活性なｌ−アセチル基は、反応中、メタノールにより
脱アシル化される。一方、インドール−２−カルボキサ
ミド誘導体は、いかなる交換反応もなく、対応するイン
ドリン−２−カルボキサミド誘導体へ完全に還元される
０本発明においては、溶媒量は原料の溶解度による。か
くして本発明により、アンギオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ ）阻害剤を製造するための重要な中間体であるイ
ンドリン誘導体を、アルコール中、マグネシウムを用い
て、温和で、かつ制御された反応下、高収率で製造する
ことができる。
実施例１
インドール−２−カルボン酸メチルからのインドリン−
２−カルボン酸メチル 排出口と連通したコンデンサ、機械的攪拌機及び窒素導
入口を備えた１０００−の三つ日丸底フラスコにインド
ール−２−カルボン酸メチル１７：５ｇ（００１モル）
及び乾燥メタノール５００−を入れた。
２−カルボン酸メチル 排出口と連通したコンデンサ、機械的攪拌機及び窒素導
入口を備えた１０００−の三つ日丸底フラスコにインド
ール−２−カルボン酸メチル１７：５ｇ（００１モル）
及び乾燥メタノール５００−を入れた。
この溶液にマグネシウム４．８８ｇ （０，２モル）を
ゆっくり加えた。１１２時間、水素ガスを発生しながら
、温和な発熱反応が起った。マグネシウムが完全に消失
するまで、１５℃で更に２時間攪拌を続けた。
ゆっくり加えた。１１２時間、水素ガスを発生しながら
、温和な発熱反応が起った。マグネシウムが完全に消失
するまで、１５℃で更に２時間攪拌を続けた。
反応混合物を氷冷した３Ｎ塩酸３００ｗＪ中に注ぎ、つ
いで激しく攪拌して透明な溶液とした。この酸性溶液を
３Ｎ水酸化アンモニウムで処理して・Ｐ）！ ８．５〜
９６０ とした、つぎに、溶液を塩化メチレン（３００
ｄ Ｘ ４）で抽出した。有機層を合わせて冷水（２ｏ
ｏｙ ）で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。１ｒ！、圧下、溶媒を除去すると油状のインドリ
ン−２−カルボン酸メチル １７ｇが得られた。その収
率は９６％であった。沸点＝８５〜８６℃（０，０３）
ル）、５Ｅ−２５に基づくガスクロマトグラフィーによ
る分析により、９８％を超える純度であることが判った
。
いで激しく攪拌して透明な溶液とした。この酸性溶液を
３Ｎ水酸化アンモニウムで処理して・Ｐ）！ ８．５〜
９６０ とした、つぎに、溶液を塩化メチレン（３００
ｄ Ｘ ４）で抽出した。有機層を合わせて冷水（２ｏ
ｏｙ ）で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。１ｒ！、圧下、溶媒を除去すると油状のインドリ
ン−２−カルボン酸メチル １７ｇが得られた。その収
率は９６％であった。沸点＝８５〜８６℃（０，０３）
ル）、５Ｅ−２５に基づくガスクロマトグラフィーによ
る分析により、９８％を超える純度であることが判った
。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２）；３．２８ （２Ｈ９ｄ 、
Ｊ−７，２Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ９ｓ） 。
Ｊ−７，２Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ９ｓ） 。
４．３１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、 ４．７０（
ＩＨ。
ＩＨ。
ｂｒｓ） 、８．５５−７．０７（４）ｆ、ｍ）。
Ｍ” （χ） ； １７？（１５） 。
実施例２
インドール−２−カルボン酸エチルからのインドリン−
２−カルボン酸エチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、インドール−
２−カルボン酸エチル１８．９ｇ（０，１モル）の乾燥
メタノール５００−中の攪拌溶液にマグネシウム４．８
ｇ （０，２モル）をゆっくり加えた。ｌ／２時間の誘
導期を経た後、温和な発熱反応が水素ガスを発生しつつ
始まった。水浴を用いて１０℃に温度を保持しつつ、攪
拌を更に２時間続けてマグネシウムを完全に溶かした。
２−カルボン酸エチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、インドール−
２−カルボン酸エチル１８．９ｇ（０，１モル）の乾燥
メタノール５００−中の攪拌溶液にマグネシウム４．８
ｇ （０，２モル）をゆっくり加えた。ｌ／２時間の誘
導期を経た後、温和な発熱反応が水素ガスを発生しつつ
始まった。水浴を用いて１０℃に温度を保持しつつ、攪
拌を更に２時間続けてマグネシウムを完全に溶かした。
実施例１と同様に操作を続けると、淡褐色油状のインド
リン−２−カルボン酸メチル１７．３ｇが得られた。収
率は９８％であった。ガスクロマトグラフィーによる分
析により、９８％を超える純度であることが判った。
リン−２−カルボン酸メチル１７．３ｇが得られた。収
率は９８％であった。ガスクロマトグラフィーによる分
析により、９８％を超える純度であることが判った。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） 、Ｍ′″（ｚ）は実施例１と
同じであった。
同じであった。
実施例３
１−アセチルインドール−２−カルボン酸エチルからの
インドリン−２−カルボン酸メチル実施例１と同様の装
置を用いて、窒素下、ｌ−７セチルーインドールー２−
カルボン酸エチル２３．１ｇ（０，１モル）ノ乾燥メタ
／−ル５００−中の攪拌溶液にマグネシウム４．８８ｇ
（０，２％ ル） ヲ＄っくり加えた。室温で１．５時
間の攪拌後、同じ操作手順を続けると、淡褐色油状のイ
ンドリン−２−カルボン酸メチルｌｅｇが得られた。収
率は９０％であった。ガスクロマトグラフィーによる分
析により、９９％を超える純度であることが判４た。
インドリン−２−カルボン酸メチル実施例１と同様の装
置を用いて、窒素下、ｌ−７セチルーインドールー２−
カルボン酸エチル２３．１ｇ（０，１モル）ノ乾燥メタ
／−ル５００−中の攪拌溶液にマグネシウム４．８８ｇ
（０，２％ ル） ヲ＄っくり加えた。室温で１．５時
間の攪拌後、同じ操作手順を続けると、淡褐色油状のイ
ンドリン−２−カルボン酸メチルｌｅｇが得られた。収
率は９０％であった。ガスクロマトグラフィーによる分
析により、９９％を超える純度であることが判４た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２） 、 Ｍ＋（１）は実施例１
と同じであった。
と同じであった。
実施例４
３−メチルインドール−２−カルボン酸エチルからの３
−メチルインドリン−２−カルボン酸メチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、３−メチルイ
ンドール−２−カルボン酸エチル２０．３ｇ（０，１モ
ル）の乾燥メタノール５ｏｏｍｌ中の攪拌溶液にマグネ
シウム７．３ ｇ （０，３モル）をゆっくり加えた。
−メチルインドリン−２−カルボン酸メチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、３−メチルイ
ンドール−２−カルボン酸エチル２０．３ｇ（０，１モ
ル）の乾燥メタノール５ｏｏｍｌ中の攪拌溶液にマグネ
シウム７．３ ｇ （０，３モル）をゆっくり加えた。
室温で２０分間の誘導期を経た後、２０”Ｏに温度を保
持しつつ、反応混合物を２時間攪拌した０次に、実施例
１と同様に操作を続けると、油状の３−メチルインドリ
ン−２−カルボン酸メチル１８．９ｇが得られた。収率
は９８％であった。ガスクロマトグラフィーによる分析
及びそのプロトンＮＭＲスペクトルにより、生成物はシ
スとトランス異性体の割合が、それぞれ、７５％と２５
％との混合物であることが判った。
持しつつ、反応混合物を２時間攪拌した０次に、実施例
１と同様に操作を続けると、油状の３−メチルインドリ
ン−２−カルボン酸メチル１８．９ｇが得られた。収率
は９８％であった。ガスクロマトグラフィーによる分析
及びそのプロトンＮＭＲスペクトルにより、生成物はシ
スとトランス異性体の割合が、それぞれ、７５％と２５
％との混合物であることが判った。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ２） ； １．３３．１．４３（
３Ｈ、各々ｓ）、３．２０−３．８５（２Ｈ，ｓ、ＡＢ
Ｋ）、３．５５（３Ｈ，ｓ） 、４．１５（ＩＨ。
３Ｈ、各々ｓ）、３．２０−３．８５（２Ｈ，ｓ、ＡＢ
Ｋ）、３．５５（３Ｈ，ｓ） 、４．１５（ＩＨ。
ｂｒｓ） 、４．２０（ＩＨ，ｍ、ＡＢＸ）、８．３５
−７．００（４Ｈ，ｍ ）＊ 実施例５ インドール−２−カルボキサミドからのインドリン−２
−カルボキサミド 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、インドール−
２−カルボキサミド１８．０ｇ（Ｑ、 ｔモル）の乾燥
メタノール５０〇−中の攪拌溶液にマグネシウム９．７
ｒ： （０，４モル）をゆっくり加えた０反応混合物
を３時間１５℃で攪拌してマグネシウム金属を完全に溶
解し、ついで氷冷した３Ｎ塩酸に注いだ、生成溶液を１
時間Ｏ℃で攪拌して沈澱物を得た。固体を濾過し、氷水
１００−で洗浄し、真空下、乾燥して褐色固体のインド
リン−２−カルボキサミド １４．８ｇを得た。収率は
９０％であった。
−７．００（４Ｈ，ｍ ）＊ 実施例５ インドール−２−カルボキサミドからのインドリン−２
−カルボキサミド 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、インドール−
２−カルボキサミド１８．０ｇ（Ｑ、 ｔモル）の乾燥
メタノール５０〇−中の攪拌溶液にマグネシウム９．７
ｒ： （０，４モル）をゆっくり加えた０反応混合物
を３時間１５℃で攪拌してマグネシウム金属を完全に溶
解し、ついで氷冷した３Ｎ塩酸に注いだ、生成溶液を１
時間Ｏ℃で攪拌して沈澱物を得た。固体を濾過し、氷水
１００−で洗浄し、真空下、乾燥して褐色固体のインド
リン−２−カルボキサミド １４．８ｇを得た。収率は
９０％であった。
沸点：２０２〜２０４℃。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｃ［１（：Ｉ３）；２．
８８−３．５２（２Ｈ，ｍ、ＡＢＸ） 。
８８−３．５２（２Ｈ，ｍ、ＡＢＸ） 。
４．２２（ＩＨ，ｍ、ＡＢＸ） 、４．５０（ＩＨ。
ｂｒｓ） 、８．５０−７．１０（４Ｈ，ｍ） 。
７．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
Ｍ” （Ｘ） ； １ｆ１２（１１） 。
実施例６
Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサミドからのＮ−
メチルインドリン−２−カルボキサミド実施例１と同様
の装置を用いて、Ｎ−メチル−２−カルボキサミド１７
．４ｇ（０，１モル）の乾燥メタノール５０〇−中の溶
液にマグネシウム２４．３ｇ（０，１モル）をゆっくり
加えた。１５℃で３時間攪拌後、反応混合物を氷冷した
３Ｎ塩酸１０００−中に注いだ、溶液を３Ｎ水厳化アン
モニウム溶液で処理してｐＨ９とした。溶液を塩化メチ
レン（５００ａＺ Ｘ ３）で抽出した。有機層を氷水
５００−で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
メチルインドリン−２−カルボキサミド実施例１と同様
の装置を用いて、Ｎ−メチル−２−カルボキサミド１７
．４ｇ（０，１モル）の乾燥メタノール５０〇−中の溶
液にマグネシウム２４．３ｇ（０，１モル）をゆっくり
加えた。１５℃で３時間攪拌後、反応混合物を氷冷した
３Ｎ塩酸１０００−中に注いだ、溶液を３Ｎ水厳化アン
モニウム溶液で処理してｐＨ９とした。溶液を塩化メチ
レン（５００ａＺ Ｘ ３）で抽出した。有機層を氷水
５００−で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空下、溶媒を除去すると、白色固形状のＮ−メチルイ
ンドリン−２−カルボキサミド １８．５ｇが得られた
。収率は９４％であった。沸点：１１１〜１１３℃。
ンドリン−２−カルボキサミド １８．５ｇが得られた
。収率は９４％であった。沸点：１１１〜１１３℃。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３）；２．８２（３Ｈ，ｄ、Ｊ諺
５．５Ｈｚ）、 ２．８７−３．７５（２Ｈ，ｍ、Ａ
ＢＸ）、 ４．２０（ＩＨ，ｂｒｑ、 Ｊ−５，５）１
ｚ）、４．３０（ＩＨ，ｍ、ＡＢＸ）、 ８．８７−７
．１２（４）１．ｍ）。
５．５Ｈｚ）、 ２．８７−３．７５（２Ｈ，ｍ、Ａ
ＢＸ）、 ４．２０（ＩＨ，ｂｒｑ、 Ｊ−５，５）１
ｚ）、４．３０（ＩＨ，ｍ、ＡＢＸ）、 ８．８７−７
．１２（４）１．ｍ）。
Ｍ” （＄） ； １７Ｇ（８）。
実施例フ
インドリンー２−カルボン酸メチルからのインドリン−
２−カルボン酸 インドリン−２−カルボン酸メチル１７．１ｇ（０，１
モル）のメタノール２００−中の攪拌溶液に２ＯＮ水酸
化カリウム水溶液５−を５℃で滴下した。添加終了後、
反応混合物を窒素下、室温で３時間攪拌した。溶媒を除
去した後、油状残渣を濃塩酸で水浴中、酸性化してｐＨ
４，７〜５．０とした。０℃で更に１時間攪拌し、生成
懸濁液を濾過し、冷水及び冷アセトンで洗浄するとイン
ドリン−２−カルボン酸１５．５ｇが得られた。収率は
９５％であった。沸点：１６８〜１７０℃（分解）。
２−カルボン酸 インドリン−２−カルボン酸メチル１７．１ｇ（０，１
モル）のメタノール２００−中の攪拌溶液に２ＯＮ水酸
化カリウム水溶液５−を５℃で滴下した。添加終了後、
反応混合物を窒素下、室温で３時間攪拌した。溶媒を除
去した後、油状残渣を濃塩酸で水浴中、酸性化してｐＨ
４，７〜５．０とした。０℃で更に１時間攪拌し、生成
懸濁液を濾過し、冷水及び冷アセトンで洗浄するとイン
ドリン−２−カルボン酸１５．５ｇが得られた。収率は
９５％であった。沸点：１６８〜１７０℃（分解）。
Claims (4)
- （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｒ＿２は、水素原子、または
アセチル基を表わし、Ｒ＿３は、低級アルコキシ基、ア
ミノ基またはＮ−メチルアミノ基を表わし、Ｒ＿４は、
水素原子または低級アルキル基を表わす） で示されるインドリン誘導体の製造方法であって、 次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、それ
ぞれ、前記と同義である） で示されるインドール誘導体をアルコール溶媒中、マグ
ネシウムで還元して前記式（ I ）で示されるインドリ
ン誘導体とすることを特徴とする製造方法。 - （２）アルコール溶媒として、メタノール、エタノール
またはプロパノールを用いる特許請求の範囲第１項記載
の製造方法。 - （３）還元を、０〜６０℃で行う特許請求の範囲第１項
記載の製造方法。 - （４）０．５〜５当量のマグネシウムを使用する特許請
求の範囲第１項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019850004791A KR880001848B1 (ko) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | 인돌린 유도체의 제조방법 |
| KR4791/1985 | 1985-07-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6210062A true JPS6210062A (ja) | 1987-01-19 |
| JPH0588223B2 JPH0588223B2 (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=19241707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60259936A Granted JPS6210062A (ja) | 1985-07-04 | 1985-11-21 | 置換されたインドリン類の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6210062A (ja) |
| KR (1) | KR880001848B1 (ja) |
| NL (1) | NL192985C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191251A (ja) * | 1987-09-17 | 1990-07-27 | Adir | （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4485241A (en) * | 1983-02-03 | 1984-11-27 | American Home Products Corporation | Reduction of indole-2-carboxylic acids to indoline-2-carboxylic acids with lithium, sodium, or potassium in ammonia |
-
1985
- 1985-07-04 KR KR1019850004791A patent/KR880001848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-14 NL NL8502518A patent/NL192985C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 JP JP60259936A patent/JPS6210062A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02191251A (ja) * | 1987-09-17 | 1990-07-27 | Adir | （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL8502518A (nl) | 1987-02-02 |
| KR880001848B1 (ko) | 1988-09-22 |
| NL192985B (nl) | 1998-03-02 |
| NL192985C (nl) | 1998-07-03 |
| JPH0588223B2 (ja) | 1993-12-21 |
| KR870001161A (ko) | 1987-03-11 |
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