JPS589096B2 - １− アシル −２− メチルインドリル −３− アルカンサンノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−（Ｐ−ハロゲンベンゾイル）−２−メチル
−５−メトキシインドリル−３−酢酸の新規製造方法に
関する。

この有効な医薬作用物質の製法は多数知られている。

本発明方法では式（Ｉ） のラクトンを、極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
中で水素化ナトリウムの存在で、式で表わされる芳香族
酸・ロゲニド（特に、酸クロリド）と反応させる。

この際式（■）：〔式中Ｘはハロゲンを示す〕のＮ−ア
シル化ラクトンがまづ得られ、次いでこのものが水素添
加触媒により対応する１−（ｐ−・ロゲンベンゾイル）
−２−メチル−５−メトキシインドリル−３−酢酸に変
えられるのである。

本発明の目的化合物を製造するため、種々の方法が公知
である。

普通は所望の誘導体に対応するインドリル酢酸は、まず
縮合工程によりフエニル環を縮合した５員環を形成させ
、その後Ｎ−アシル基を導入してつくられている。

しかし、カルボン酸基が保護されていない場合にはＮ−
アシル化合物は強酸及び強アルカリにより分解する傾向
があり、インドリル酢酸の酢酸基がインドール誘導体に
強い酸性を与えるので、前記工程は著しい困難を伴なう
ことが判った。

導入した保護基はＮ−アシル基より容易に脱離されなけ
ればならず、従来、この目的に適する基は２種、即ちベ
ンジル基又は第三級ブチル基しか提案されていない。

ベンジル基は接触還元により脱離することができるが、
所望の化合物の収量は比較的低い。

第三級ブチル基は高熱分解により除去されうるが、生じ
る生成物は着色し、その精製には著しい損失を伴なう。

従って既にＮ−アシル化されたフエニルヒドラジンをフ
ィッシャーのインドール合成の原料にすることも、既に
提案されている（例えば、ドイツ出願公告第１６２０３
５８号及び第１６４３４６３号公報参照）。

この方法の欠点は、フエニルヒドラジンのアシル化に問
題があるばかりでなく、インドール誘導体に閉環する際
に起るフエニルヒドラジンの転位が、ヒドラジン基の置
換分によって阻害され、その結果副反応が起り、著しく
不純な生成物が得られることである。

オーストリア特許第２８５５９７号明細書に提案された
、本発明の目的化合物の製造方法では対応するインドー
ル−２・３・３′・４′−ジヒドロチオフエン誘導体が
接触的に還元される。

この場合、ジヒドロチオフエン誘導体を水素で飽和した
ラネー・ニッケルと共にエタノール中で煮沸する。

この反応は高温を必要とし、分離し難い不純物を含む粗
生成物を生じる。

更に、使用したラネー・ニッケルを硫化水素（強い触媒
毒）との二次反応のため、もはや工程にもどすことがで
きないという欠点を有する。

これに対し、本発明方法に使用した、ラクトンとしての
カルボキシル基の保護は、公知方法に比して種々の利点
をもたらし、室温での水素添加分解により開環しうるば
かりでなく、更に使用した触媒を再び工程にもどすこと
ができるので、特に工業的に著しく有利である。

本発明方法は公知方法に比して、水素添加分解の際に、
特殊な付加工程により分離又は回収されねばならないよ
うな第二の生成物は生じないという、付加的利点をもた
らす。

更に、本発明方法では、収率が極めて良好（約９５％）
であって、反応時間が短かくてすみまた、アシル化の際
の冷却以外は熱エネルギーを必要としない ラクトンは、例えば、対応するオキソラクトンを酸の添
加下に対応するフエニルヒドラジンと反応させることに
よって製造される。

環構成員の比較的高いラクトンは、環状ケトンをパーオ
キソ酸で酸化することによっても得られる。

Ｎ−アシル化ラクトンを水素化するには、水素添加触媒
として硫酸バリウム上に沈着せしめたパラヂウムを使用
し、常圧で行うのが特に有利である。

次に、実施例に基づき本発明を詳述する。

下記の例には、本発明に使用する出発物質の製造方法も
記載する。

例： １−（ｐ−クロルベンゾイル）−２−メ−ル−５−メト
キシインドリル−３−酢酸の製法（ａ）５−メトキシ−
２−ヒドロキシメチルインドリル−３−酢酸のラクトン
の製法 式： の４−メトキシフエニルヒドラジンスルホン酸ナトリウ
ム０．１モル（２４Ｐ）及び式：の４−オキソ−δ−バ
レロラクトン０．１モル（１１．１ｆ）をテトラヒドロ
フラン中でＨＣＩと共に数時間煮沸還流する。

その後、テトラヒドフランを留去し、エーテルを添加し
、炭酸水素ナ｝Ｊウム水溶液及び最後に水で洗浄する。

エーテルを留去し、残清をクロマトグラフイーで精製す
る（固定相：二酸化珪素、液相：ベンゼン）。

残漬は５−メトキシー２−ヒドロキシメチルーインドリ
ル−３一酢酸のラクトンであり、下記の式を有する： この出発物質は、文献に屡々記載されている。

（ｂ）１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシー
２−ヒドロキシメチル−３−酢酸のラクトン Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｏｎｌ中の水素化ナト
リウム０．０１モル（０．２４ｆ）の懸濁液に、５−メ
トキシ−２−ヒドロキシメチルーインドリル−３−酢酸
のラクトン０．０１モル（２．１７１）を０℃で添加し
、１時間攪拌する。

次に、ｐ−クロルベンゾイルクロＪド０．０１モル（１
．４Ｐ）を徐々に２時間以内に滴加する。

添加終了後、０℃で更に１時間攪拌し、次に水で希釈し
、塩化メチレンで数回抽出する。

有機相は水及びＮａＨＣ０３水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で留去する。

収量：帯黄色の油２．５Ｎ。（ｃ）ｌ−（ｐ−クロルベ
ンゾイル）−２−メチル−５−メトキシインドリル−３
＝酢酸 （ｂ）からの生成物１．０５ｇをテトラヒド口フラン２
０ｎｌ中に溶かし、硫酸バリウム上のパラジウム１５０
ｍｇと混合し、常圧で水素添加する。

その後、濾過し、溶剤を真空中で留去し、残渣をエーテ
ルに取り、酸を炭酸水素ナｈＪウム水溶液で抽出し、次
いで希燐酸で沈澱させる。

乾燥後、１−（ｐ−クロルベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシインドリル−３一酢酸（式■）１２を得た
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｘは−ロゲン殊にクロル原子を意味する）の１−
   （ｐ−ハロゲンベンゾイル）−２〜メチル＝５−メトキ
   シインドリル−３〜酢酸を製造するために一般式： のラクトンを、極性溶剤中水素化ナトリウムの存在下、
   一般式： （式中Ｘはハロゲンを表わす）の酸誘導体と反応させて
   、一般式： （式中Ｘは前記の意味を表わす）の化合物にアシル化し
   、該化合物中のラクトン環を水素添加触媒の存在で水素
   添加分解により開環させることを特徴とする１−（Ｐ−
   ハロゲンベンゾイル）−２−メチル−５−メトキシイン
   ドリル−３−酢酸の製法。