CZ20003823A3

CZ20003823A3 - Způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu

Info

Publication number: CZ20003823A3
Application number: CZ20003823A
Authority: CZ
Inventors: Ian Brackenridge; Caroline Mcgee; Steven Mcintyre; John Knight; David Hartley
Original assignee: Vernalis Limited
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2001-08-15
Also published as: NO20005158L; US6359146B1; TWI255812B; EA004586B1; HUP0101445A3; MY126530A; AR015771A1; HRP20000683A2; HU230559B1; JP4756740B2; YU62800A; EP1070051A1; ID26783A; HUP0101445A2; HRP20000683B1; BR9909627A; KR100612183B1; CA2328345C; UA70943C2; NO20005158D0

Description

Způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Dosavadní stav techniky

Dokument WO-A-93/00086 popisuje skupinu tetrahydrokarbazolových derivátů, které mají aktivitu jako agonisté receptoru 5HT-i a jsou proto použitelné při léčení migrény. Konkrétní popisované sloučeniny zahrnují mj. hydrochlorid 3-methylamino-6karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. WO-A-93/00086 popisuje také způsob výroby hydrochloridu 3-methylamino-6-karboxamido-1,2,3,4- tetrahydrokarbazol, který zahrnuje šestistupňový proces přes 3-methylamino-6-kyano-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol a celou řadu kroku navazování a odstraňování ochranných skupin.

WO-A-94/14772 popisuje enantiomery některých karbazolových derivátů včetně sloučeniny uvedené výše. Popisované enantiomery jsou následující sloučeniny:

R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; S-(-)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; R-(+)-6-karboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol; S-(-)-6-karboxamido-3-N-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol;

a tři soli a solváty uvedených sloučenin.

Nyní byly zahájeny klinické experimenty se sukcinátem R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolem z hlediska léčby migrény.

φ φφ ·· φφ ·· ···· φφφ· φφφ • φφ φφ · » · φ φφφ φφφ «φφφ φ φφφφ · φ _ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ

- 2 Dokument WO-A-94/14772 poskytuje celou řadu způsobů, kterými je možno vyrobit jednotlivé enantiomery, totiž:

(i) separace enantiomerní směsi sloučeniny nebo jejího derivátu chromatografií, například na koloně chirální HPLC;

(ii) separace diastereoisomerů chirálního derivátu (např. chirální soli) sloučeniny, například krystalizací nebo chromatografií; nebo (iii) alkylace (+) nebo (-) enantiomeru 3-amino-6-karboxamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli.

Ačkoli výše uvedené způsoby (i) až (iii) mohou být použity pro výrobu požadovaného enantiomeru, jsou nevýhodné z hlediska zvětšování měřítka procesu a výroby uvedené sloučeniny v komerčních množstvích. Bylo konkrétně zjištěno, že provádění rozdělování v posledním kroku syntézy a použití kyseliny R-2-pyrrolidon-5-karboxylové (známé také jako kyselina D-pyroglutamová) za vytvoření chirální soli vede k meziproduktu s malou rozpustností a proto poskytuje nízké výtěžky požadovaného enantiomeru, a to přes skutečnost, že kyselina R-2-pyrrolidon-5-karboxylová se popisuje jako výhodná opticky aktivní kyselina pro použití při způsobu popisovaném v dokumentu WO-A-94/14772.

Je proto zapotřebí poskytnout účinnější způsob, který vede ke snadnější komerční výrobě. Autoři vynálezu nyní vyvinuli takový způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. Tento způsob je založen na rozdělení indolnitrilového meziproduktu v relativně časném stadiu způsobu. Autoři vynálezu překvapivě zjistili, že tento meziprodukt má dobrou rozpustnost a umožňuje získání požadovaného enantiomeru s dobrým výtěžkem. I když má nový způsob o jeden krok více než způsob podle WO-A-94/14772, poskytuje vyšší celkový výtěžek konečného produktu. Navíc provedení rozdělení na nitrilovém meziproduktu zajistí, že se • 44 ·* 4· ·· ·

44« 4 4 4 4 4 4 4 4 • · ♦ ♦ 4 444 g ·*· ·· ·· ·44· «4 «·* následující kroky provádějí ve správné enantiomerní formě meziproduktů, což vede k výrobě potřebné správné formy sloučeniny bez potřeby chromatografického čištění apod.

Podstata vynálezu

V prvním provedení poskytuje předkládaný vynález způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-karbazolu, který zahrnuje krok dělení směsi enantiomerů indolnitrilové sloučeniny vzorce (I):

NC

NHMe (I)

Sloučenina vzorce (l) může být pojmenována jako 6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazol. Bude zřejmé, že sloučenina vzorce (I) může obsahovat své dva enantiomery v různých poměrech. Sloučenina může existovat zvláště ve formě racemické směsi.

Bylo zjištěno, že rozdělení směsi indolnitrilových enantiomerů je možno výhodně dosáhnout použitím kyseliny L-pyroglutamové. Bylo ovšem překvapivě zjištěno, že použití kyseliny D-pyroglutamové poskytne „nesprávný“ enantiomer, zatímco kyselina L-pyroglutamová poskytne požadovaný enantiomer s dobrým výtěžkem. Použití kyseliny L-pyroglutamové je výhodné také z ekonomických důvodů, protože jde o formu vyskytující se v přírodě, a proto je podstatně levnější než Dforma. Reakce s opticky aktivní kyselinou za vytvoření chirální soli může být prováděna ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu • ···♦· · · 0 9 0 · 9-0 0 0 0 0 9 · _Λ »·0 00 9* 0009 09 909

- 4 jako je methanol nebo ethanol a při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Požadovaný enantiomer se získává krystalizací s použitím v oboru známých metod. Krystalizace může být zahájena spontánně, nebo v některých případech může být nutné zaočkování. Do reakční směsi se vhodně přidává kyselina octová, s výhodou potom, co byla iniciována krystalizace. Bylo zjištěno, že tato úprava umožňuje s výhodou selektivní krystalizací požadovaného enantiomeru. Získaná L-pyroglutamátová sůl může být s výhodou rekrystalizována z vodného methanolu, nebo výhodněji z vodného ethanolu, pro zvýšení optické čistoty produktu. Chirální sůl může být převedena na volnou bázi s použitím standardních postupů za získání (+)-6-kyano-3-N-methylamíno-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu. V případě potřeby je možno přímo provést reakci této sloučeniny in šitu za vytvoření odpovídající karboxamidové sloučeniny.

(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol je nová sloučenina. Proto další provedení předkládaného vynálezu poskytuje (+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol vzorce (II):

(H) a jeho soli a solváty.

Toto provedení vynálezu se s výhodou týká L-pyroglutamátu (+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

Sloučeninu vzorce (II) je možno převést na požadovaný R-(+)-6-karboxamid-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol nebo jeho sůl nebo solvát.

V dalším provedení tedy předkládaný vynález poskytuje způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-karbazolu nebo jeho soli nebo solvátu, přičemž tento způsob zahrnuje hydrolýzu R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu. Jak bude zřejmé odborníkům v oboru, nitril může být hydrolyzován za poskytnutí buď amidu nebo karboxylové kyseliny v závislosti na použitých podmínkách. Proto bude jasné, že podmínky hydrolýzy v předkládaném způsobu by měly být voleny tak, aby vznikal amid spíše než karboxylová kyselina. Hydrolýza se s výhodou provádí s použitím kyseliny octové a komplexu fluorid boritý (BF₃)/kyselina octová. Mezi další použitelné způsoby hydrolýzy patří použití peroxidu vodíku v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je hydroxid sodný, v rozpouštědle jako je alkohol; nebo použití kyseliny mravenčí a kyseliny bromovodíkové nebo kyseliny chlorovodíkové.

6-Kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol použitý jako výchozí látka pro krok dělení může být vyroben například použitím způsobů popsaných ve WO-A-93/00086. Alternativně a výhodněji je možno připravit 6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol reakcí 4-kyanofenylhydrazinu vzorce (III):

CN nhnh₂ (ΙΠ) nebo jeho soli jako například hydrochoridu s 4-methylaminocyklohexanonem nebo jeho chráněným derivátem. S výhodou se používá ketalový derivát 4-methylaminocyklohexanon(2’,2’-dimethyltrimethylen)ketal nebo jeho sůl, například hydrochlorid:

··» • 4 ·« • · · 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 ► · 4444 44

(IV)

Reakce se s výhodou provádí ve vodném a kyselém prostředí.

Výše uvedený ketalový derivát (IV) je komerčně dostupná sloučenina. Může být připraven například způsobem popsaným ve WO-A-94/14772, reakcí odpovídajícího chráněného 1,4-cyklohexandionu vzorce (V):

(V) s methylaminem.

Reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol nebo ve směsi rozpouštědel, například průmyslovém denaturovaném alkoholu nebo methanolu, s katalytickou hydrogenací pomocí například paladia na aktivním uhlí.

Kompletní syntetická sekvence z ketoketalu vzorce (V) na R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol probíhá následujícím způsobem:

• ·· ** ·* ·« ·9·« 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 ·· ···

ΝΗΝΗ2 -HC1

(iii)

9« ·« 99 99 • 9 99 9999 9 9 9 ··· · · 9 99

9*9 9 9 * · 9 * 9 9 « 9 9 9 β 9

99* ®9 ·9 *999 9* 9

- 8 Výhodné reakční podmínky pro uvedené reakční kroky jsou následující:

(i) IMS, MeNH₂, H₂, Pd-C, potom THF, HCI, 0 - 10 °C, např. 0 5 °C nebo s výhodou 5 - 10 °C (výtěžek: 77 - 94 % teorie);

(ii) HCI (vod.), 80 - 90 °C, s výhodou 85 - 90 °C, potom 0 - 5 °C, potom NaOH (vod.), THF a následně 0 - 5 °C, (výtěžek: 62 85 % teorie);

(iii) MeOH, kyselina L-pyroglutamová (L-PGA), AcOH, 50 °C nebo s výhodou var pod zpětným chladičem s následnou teplotou 0 5 °C, a rekrystalizací z vodného MeOH nebo s výhodou EtOH, (výtěžek: 14-30 % teorie);

(iv) AcOH, BF₃(AcOH)₂, 90 - 95 °C, potom NaOH, BuOH, potom promytí Na₂CO₃ nebo s výhodou promytí vodou (výtěžek: 70 100 % teorie).

Jako popřípadě použitelný krok (v) je možno snadno provést převedení sloučeniny (II) získané v kroku (iv) na vhodnou formu soli, například soli s kyselinou jantarovou reakcí s kyselinou jantarovou v alkoholu, jako je ethanol nebo směsi alkoholů, jako je ethanol a butanol. Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 60 až 100 °C, např. 60 až 65 °C nebo s výhodou 70 až 100 °C, potom 20 až 25 °C, (výtěžek: 87 - 90 % teorie). Tato sůl, například sukcinát, může být v případě potřeby rekrystalizována, s výhodou použitím vodného ethanolu.

V dalším provedení proto předkládaný vynález poskytuje způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydro-karbazolu nebo jeho soli nebo solvátu, který zahrnuje reakční kroky (i) až (iv) výše a popřípadě krok tvorby soli (v).

Hydrochlorid aminoketalu použitý v kroku (ii) je komerčně dostupná sloučenina a způsob může být tedy tvořen pouze kroky (ii)

• ·· • · ·	··	·· • ·	··	•
•	•	•	•
• ··· ·	•	•	•	» ·	•
• ·	•	•	•	•	•
		··	»«··		• ·	•

až (iv).

V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje použití kyseliny L-pyroglutamové při rozdělování enantiomerní směsi indolnitrilové sloučeniny vzorce (I):

Předkládaný vynález bude nyní popsán na následujících příkladech, které však nemají být v žádném případě považovány za omezující rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dělení racemické směsi 6-kvano-3-N-methylamino1,2,3,4-tetrahydro-karbazolu (indolnitril) (a) Tvorba soli

Racemický indolnitril (1,72 mol, 387 g) byl smísen s methanolem (1,941) a směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem za získání roztoku. Mezitím byla do druhé baňky vložena kyselina L-pyroglutamová (0,5 mol. ekv., 110,9 g) a methanol (774 ml). Methanolový roztok racemického indolnitrilu byl ochlazen na 50 °C a přímo filtrován do směsi kyseliny L-pyroglutamové s následnými dvěma oplachy methanolem (774 ml a 387 ml). Obsah vody v získané směsi byl nastaven tak, aby byl v rozmezí 0,7 až 2 % hmotnost/objem. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za získání roztoku

- 10 • ··· · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· a potom ochlazena na 25 °C, zaočkována a potom byla přidávána kyselina octová (0,6 mol. ekv., 59 ml) v průběhu 30 min při 25 až 28 °C. Směs byla ponechána zrát při teplotě 25 °C 30 min a potom byla ochlazena na 0 až 3 °C a ponechána zrát další 2 hod. Získaná pevná látka byla izolována filtrací a sušena ve vakuu při teplotě okolí za získání meziproduktu pyroglutamátové soli R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (180,8 g).

(b) Rekrystalizace

Meziprodukt pyroglutamátové sůl (147,4 g) připravený v kroku (a) byl smíchán s vodou (120,6 ml) a 96% ethanolem (363 ml) a kaše byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem za získání roztoku. K roztoku byl v průběhu 30 min přidán další 96% ethanol (1,031) a směs byla potom zaočkována. Směs byla ochlazena na 0 až 5 °C v průběhu 2 hod a ponechána zrát další 1 až 2 hod. Pevná látka byla izolována filtrací a sušena ve vakuu při teplotě okolí, za získání pyroglutamátové soli R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolu (123,2 g) s enantiomerním přebytkem zjištěným HPLC >98 %.

Příklad 2

Reprezentativní příprava sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

2.1 Výroba hydrochloridu 4-methvlaminocvklohexanonu-(2’-2^,-dimethyltrimethylenjketalu (aminketalhydrochlorid)

Stupeň 1

Do reakční nádoby (typ RV2; jmenovitá kapacita 100 I; pracovní

objem přibližně 130 I) bylo přidáno 5% paladium na uhlí (pasta 50 % hmotnostních, 1,25 kg) a potom 1,4-cyklohexandionmono-2-(2’,2’-dimethyltrimethylen)ketal (ketoketal) (125 kg). Reakční nádoba byla potom před přidáním IMS (industrial methylated spirits, průmyslový denaturovaný alkohol, 75 I) propláchnuta dusíkem. Směs byla potom míchána 30 min, dokud se nerozpustil veškerý ketoketal. Potom byl přidán roztok methylaminu v ethanolu (33 % hmotnost/objem, 2,6 mol. ekv., 15,5 I) a získaná směs byla míchána v atmosféře vodíku při 20 až 25 °C, až do ukončení reakce zjištěného plynovou chromatografií (GC) (přibližně 12 až 14 hod). Katalyzátor byl odfiltrován převedením do druhé nádoby přes filtr 1 pm (typ nádoby RV3; jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem přibližně 300 I) s následným propláchnutím potrubí IMS (2 x 6,25 I) do druhé nádoby. Spojený filtrát a promývací roztoky byly zakoncentrovány ve vakuu při 35 až 40 °C pro odstranění IMS. Koncentrát byl udržován pod dusíkem při teplotě <25 °C, až do té doby, kdy byla druhá část roztoku IMS připravena pro převedení (viz níže).

Paralelně s touto fází koncentrace byla zahájena v nádobě RV2 druhá reakce prvního stupně ve stejném měřítku jak bylo popsáno výše, a jakmile byla reakce ukončena (analýza GC jak bylo uvedeno výše), reakční směs byla filtrována přímo do nádoby RV3 a ke koncentrátu z první šarže s následným propláchnutím potrubí. Potom byly spojený filtrát a promývací roztoky zakoncentrovány ve vakuu při 35 až 40 °C pro odstranění IMS.

Zbytek byl zředěn tetrahydrofuranem (THF) (250 I) a roztok byl zakoncentrován ve vakuu při 35 až 40 °C pro odstranění části (62,5 I) THF. Roztok byl ještě jednou zpracován s THF (62,5 I) a zakoncentrován pro odstranění 62,5 I. Roztok byl potom ochlazen na 0 až 5 °C a smísen s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,2 mol. ekv., 12,5 I) takovou rychlostí, aby se v průběhu přidávání udržela teplota pod 10 °C. Získaná směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a ponechána zrát 1 až 2 hod. Pevná látka byla oddělena filtrací na

nučovém filtru 27“ (635 mm), promyta THF (2 x 25 I) a sušena ve vakuu při 40 °C do konstantní hmotnosti (typicky přes noc) za získání hydrochlorídu aminketalu jako bílé pevné látky (26,92 kg, opraveno na obsah rozpouštědla, 85,5 % teorie, 107,7 % hmotnostních).

2.2 Výroba 6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (racemický indolnitril)

Hydrochlorid 4-kyanofenylhydrazinu (26,24 kg) a hydrochlorid aminketalu (1 mol. ekv., 38,57 kg) byly vloženy do reakční nádoby (typ RV3; jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem přibližně 300 I) a potom byla přidána voda (92 I) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (65,6 I). Reakční směs byla míchána a zahřívána na 80 až 90 °C přibližně 5 hod a reakce byla monitorováno protonovou NMR (viz poznámka níže). Když byla reakce považována za ukončenou, reakční směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a ponechána zrát 1 hod při této teplotě. Racemický hydrochlorid indolitrilu byl filtrován použitím nučového filtru 27“ (635 mm) a důkladně promyt vodou (3 x 26 I, nebo do dosažení pH prací vody >pH 5). Vlhký racemický hydrochlorid indolnitrilu byl potom převeden zpět do nádoby RV3 a byla přidána voda (164,5 I) a THF (66 I). pH bylo nastaveno na pH 13 pomocí 6M NaOH (přibližně 33 I) a reakční směs byla míchána 30 min. Byl odebrán vzorek, pevná fáze byla odfiltrována a zkontrolována protonovou NMR (viz poznámka níže) pro zajištění, že se vytvořila volná báze. THF byl potom oddestilován při <40 °C ve vakuu, vodná reakční směs byla ochlazena na 0 až 5 °C a ponechána zrát další 1 hod. Pevná látka byla izolována filtrací s použitím nučového filtru 27“ (635 mm), promyta vodou (2 x 33 I, nebo do dosažení pH promývacího roztoku <pH 9) a sušena ve vakuu při 55 - 60 °C do konstantní hmotnosti za získání racemického indolnitrilu jako bělavé pevné látky (25,13 kg, opraveno na obsah vody, 72,2 % teorie, 65 % hmotnostních vzhledem ke vstupu hydrochlorídu hydrazinu).

- 13 Poznámka: metody NMR IPC

Určení ukončení reakce:

Vzorek reakční směsi se odebere z nádoby a filtruje ve vakuu. Přibližně 20 mg pevné látky se rozpustí v 1 až 2 ml D₆-DMSO a spektrum NMR se změří 360 MHz spektrometrem NMR. Ve spektru se sleduje zmizení signálů souvisejících s hydrochloridem hydrazinu při hodnotě δ 7,05 ppm (2H, dublet) a δ 7,7 ppm (2H, dublet). Určující signály v aromatické oblasti týkající se racemického hydrochloridu indolnitrilu jsou při δ 7,9 ppm (1H, singlet) a δ 7,3-7,5 (2H, multiplet).

Potvrzení vytvoření volné báze:

Vzorek reakční směsi se odebere z nádoby a filtruje ve vakuu. Přibližně 20 mg pevné látky se rozpustí v 1 až 2 ml D₆-DMSO a získá se spektrum NMR 360 MHz spektrometrem NMR. Signál pro Nmethylovou skupinu v racemickém hydrochloridu indolnitrilu přejde z výchozího posuvu δ 2,65 ppm (singlet) k posuvu δ 2,38 ppm (singlet) pro volnou bázi, racemický indolnitril. Důležité je získání posuvu δ 2,38 ppm, protože směsi hydrochloridu a volné báze budou v této oblasti vykazovat posuvy N-methylové skupiny v důsledku ekvilibrace v roztoku NMR.

2.3 Výroba pyroglutamátu R-(+)-6-kyano-3-N-methyiamino-1,2,3,4tetrahydrokarbazolu

Racemický indolnitril (1 mol. ekv., 25,13 kg) a kyselina L-pyroglutamová (0,5 mol. ekv., 7,3 kg) byly vloženy do reakční nádoby (typ RV3; jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem přibližně 300 I) a potom byl přidán methanol (250 I) a míchaná směs byla zahřívána

- 14 pod zpětným chladičem za získání roztoku. Směs byla ochlazena na 50 °C a v průběhu přibližně 15 min byla přidána kyselina octová (0,6 mol. ekv., 3,8 I). Roztok byl po přídavku kyseliny octové zaočkován, ponechán zrát při 50 až 55 °C 30 min a míchán za chlazení na 0 až 5 °C konstantní rychlostí v průběhu 2 hod. Kaše byla při této teplotě ponechána zrát 2 hod. Pevná látka byla zfiltrována za použití nučového filtru 27“ (635 mm) a promyta methanolem (1 x 25 I, 1 x 12,5 I). Získaná pevná látka byla buď sušena ve vakuu při teplotě laboratoře do konstatntí hmotnosti (typické provedení; 47 - 50 % hmotnostních materiálu s enantiomerním přebytkem přibližně 94 %) nebo byla použita ve stavu zvlhčeném methanolem při rekrystalizaci při provedení korekce na obsah methanolu protonovou NMR.

Rekrystalizace soli pro splnění optické specifikace:

Pevná látka (24,11 kg) byla vložena do reakční nádoby (typ RV3; jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem přibližně 300 I) a potom byl vložen methanol (206 I) a voda (21,7 I). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem a míchána, dokud nebyla všechna pevná látka rozpuštěna (typicky 30 min). Směs byla ochlazena na 55 až 60 °C, byly přidány očkovací krystaly a směs byla ponechána zrát při teplotě 55 až 60 °C 30 min, potom byla chlazena na 0 až 5 °C konstantní rychlostí v průběhu 1 hod a ponechána zrát 2 hod. Získaná pevná látka byla zfiltrována s použitím nučového filtru 27“ (635 mm), promyta methanolem (24 I), a sušena ve vakuu při teplotě laboratoře do konstantní hmotnosti. Pyroglutamát byl izolován jako bělavá až bílá pevná látka (16,81 kg, opraveno na obsah methanolu a obsah vody, 69,7 % hmotnostních).

Produkt měl v podstatě stejná spektra IR a NMR jako produkt z příkladu 3.2.

2.4 Výroba R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolu

Do reakční nádoby (typ RV2, jmenovitá kapacita 100 I; pracovní objem přibližně 130 I) byla vložena pyroglutamátová sůl (1 mol. ekv., 22,0 kg), kyselina octová (55 I) a demineralizovaná voda (5 mol. ekv.,

5.5 I) za získání tmavě hnědého roztoku za míchání. Byl najednou přidán komplex fluorit boritý - kyselina octová (6 mol. ekv., 52,8 I) a vytvořila se hustá bílá sraženina. Míchaná směs byla zahřívána při 90 až 95 °C a sraženina se znovu rozpustila při dosažení teploty 95 °C, za získání tmavě hnědého roztoku. Průběh reakce byl monitorován analýzou HPLC tak, že bylo sledováno zmizení pyroglutamátu a vytvoření R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu a kyseliny indolkarboxylové (jako vedlejšího produktu). Když byla reakce u konce (typicky přibližně 5 až 8 hod), směs byla ochlazena na 25 až 30 °C a přidána k míchané chlazené (0 až 4 °C) vodě (110 I) v nádobě RV3 (jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem až do přibližně 300 I) v průběhu 10 min při udržování teploty pod 30 °C (v tomto místě může docházet k vytváření dýmu. Byl přidán n-butanol (110 I) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. pH bylo upraveno na 7 a obsah nádoby byl převeden do další nerezové nádoby (typ MV1, jmenovitá kapacita 600 I; pracovní objem přibližně 650 I) a pH bylo nastaveno na 12 - 14 přidáním 6M roztoku hydroxidu sodného v průběhu přibližně 1 hod za udržování teploty pod 30 °C v průběhu celé reakce (pro získání pH 13 je nutné přidat přibližně 330 I). Vrstvy byly ponechány usadit a potom byly odděleny. Vodná vrstva byla dále extrahována n-butanolem (1 x 110 I, 1 x 55 I). Spojené organické extrakty byly promyty přibližně 10% hmotnost/objem roztokem uhličitanu sodného (2 x 44 I). Uhličitanové promývací roztoky byly spojeny a zpětně extrahovány n-butanolem (44 I). Všechny organické extrakty byly spojeny v nádobě RV3 a koncentrovány ve vakuu na přibližně 130 I při udržování vnitřní tgeploty směsi nižší než 50 °C. Koncentrát byl zpracován přidáním • 9 · · 99 99

- 16 9 99999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 9 aktivního uhlí promytého bází (rozmezí pH 6 - 8, 1,1 kg) přidaného jako kaše v n-butanolu (22 I) a míchaná směs byla zahřívána a míchána pod zpětným chladičem 15 min. Směs byla ochlazena na 40 až 45 °C, vyčeřena po částech pomocí filtru 1 pm do jímače destilátu nádoby RV3 (typ DR3; kapacita 100 I), a potom bylo potrubí propláchnuto 96% ethanolem (8,8 I). Roztok R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu byl převeden podle potřeby do sudu, který ještě nebyl použit, a byl odebrán vzorek pro analýzu HPLC pro stanovení obsahu produktu (11,6 kg, 77,2 % teorie, 52,7 % hmotnostních). Roztok R-(+)-6- karboxamido-3-N-methyIamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu byl převeden přímo do dalšího stupně, kde se vytvářela sukcinátová sůl.

2.5 Výroba R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako sukcinátové soli

Do reakční nádoby (typRV3, jmenovitá kapacita 250 I; pracovní objem 300 I) byl vložen ethanol (98,5 I), demineralizovaná voda (23,2 I) a kyselina jantarová (1 mol. ekv., 5,68 kg) a směs byla zahřívána na 70 °C za míchání, dokud se nerozpustila veškerá kyselina jantarová (přibližně 30 min). Roztok R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (11,59 kg) v roztoku n-butanol/ethanol (celková hmotnost roztoku 143 kg) byl přidán v průběhu 30 min, při udržování vnitřní teploty na 60 až 65 °C v průběhu celé reakce a potrubí bylo propláchnuto teplou (přibližně 40 °C) směsí n-butanol/ethanol (2 : 1,17,4 I). Uprostřed přidávání byla směs zaočkována R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolem (sukcinátovou solí) (produkt může krystalizovat z roztoku v průběhu přidávání butanolového roztoku k roztoku kyseliny jantarové. V tomto případě není nutné zaočkování; když se ukončí přidávání, míchaná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přibližně 20 min a potom se ochladí jak bylo popsáno výše. Zrání při ·· · · ·· ··

- 17 teplotě 55 až 60 °C není nutné).

Po ukončení přidávání byla horká směs ochlazena na 55 až 60 °C a ponechána zrát 1 hod. Směs byla dále ochlazena na 25 °C v průběhu 2 hod při rychlosti ochlazování 5 °C každých 20 min a potom bylo provedeno míchání suspenze při 25 °C 12 až 15 hod. Pevná látka byla odfiltrována použitím nučového filtru 27“ (635 mm) a promyta chladným (5 °C) 96% ethanolem (2 x 8,7 I). Mokrý filtrační koláč byl sušen ve vakuu při teplotě laboratoře až 30 hod za získání produktu jako monohydrátu sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako bělavé látky (15,52 kg, 85,9 % teorie, 133,9 % hmotnostních).

Tento produkt má v postatě stejná IR a NMR spektra jako produkt z příkladu 3,5.

Příklad 3

Reprezentativní výroba sukcinátu R-(+)-6-karboxamido-3-N-methyl-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

3.1 Výroba pyroglutamátu R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Racemický indolnitril (1 mol. ekv., 21,57 kg) byl vložen do reakční nádoby o objemu 100 I (pracovní objem přibližně 130 I), a potom byl přidán methanol (105 I). Směs byla míchána při 60 až 65 °C, až do rozpuštění racemického indolnitrilu (1 hod 31 min). Kyselina L-pyroglutamová (0,5 mol. ekv., 6,26 kg) byla přidána do 250 I reakční nádoby (pracovní objem přibližně 300 I), a potom byl přidán methanol (43,5 I). Roztok racemického indolnitrilu byl ochlazen na 50 až 55 °C, vyčeřen použitím 1 pm filtru a převeden do 250 I nádoby. Potom byly provedeny dva oplachy potrubí methanolem (43,5 I, potom 21 I), z nichž každý byl zahřát před použitím na 50 až 55 °C. Z nádoby o objemu 250 I byly odebírány vzorky pro určení

obsahu vody ve směsi a potom byla přidána demineralizovaná voda pro získání směsi obsahující 0,79 % hmotnost/objem (limity 0,7 - 2,0 % hmotnost/objem). Míchaná směs ve 250 I nádobě byla zahřívána pod zpětným chladičem až do úplného rozpuštění. Směs byla ochlazena na 24 až 26 °C a v případě potřeby byla zaočkována pro zahájení krystalizace. Byla přidána kyselina octová (0,6 mol ekv., 3,48 kg), při udržování vnitřní teploty roztoku na 23 až 28 °C, přičemž přidávání trvalo 18 min. Směs byla ponechána zrát při 20 až 25 °C 35 min, v průběhu 40 min byla ochlazena na 10 až 12 °C, dále byla ochlazena na 5 °C a míchána při 0 až 5 °C 2 hod 55 min. Materiál byl odfiltrován a promyt methanolem (1 x 21 I, 1 x 11 I). Získaná pevná látka byla sušena ve vakuu při teplotě nad 45 °C (10,95 kg, korigovaná hodnota, 93,2% materiálu, 50,8 % hmotnostních). Alternativně by pevná látka mohla být při rekrystalizaci použita ve stavu navlhčeném methanolem, přičemž korekce na obsah methanolu se provede protonovou NMR.

3.2 Rekrystalizace pyroglutamátu R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Surový pyroglutamát (21,73 kg), 96% ethanol (53 I) a demineralizovaná voda (11,9 I) byly vloženy do reakční nádoby o objemu 250 I (pracovní objem přibližně 300 I). Směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem. Protože nedošlo k úplnému rozpuštění, byla přidána další demineralizovaná voda (1,7 I, max. limit 2,8 I). Potom byl k roztoku přidán další 96% ethanol, za udržování teploty více než 75 °C. Roztok byl potom zaočkován v případě potřeby a ponechán zrát při 70 až 75 °C 15 min. Směs byla ochlazena na 10 až 12 °C v průběhu 80 min, dále ochlazena na 0 až 5 °C a ponechána zrát při této teplotě 1 hod 55 min. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta 96% ethanolem (2 x 22 I) a sušena ve vakuu při teplotě až do 45 °C do konstantní hmotnosti. Pyroglutamát byl získán

- 19 jako bělavá pevná látka (17,89 kg, opraveno na obsah rozpouštědla a vody, 26,5 % teorie, 41,8 % hmotnostních, vztaženo na vstup racemického indolnitrilu).

Produkt se identifikuje následujícími vlastnostmi:

Infračervené spektrum: Produkt byl připraven jako kotouč s bromidem draselným při jmenovité koncentraci 1 % a bylo změřeno IR spektrum mezi 4000 a 500 cm'¹ při 21 °C na přístroji Mattson 2020 Galaxy FTIR, za získání následujících hlavních vrcholů:

v (cm'¹) 3222; 3055-2440 (NH2⁺); 2216 (-CN); 1688 (-C=O); 1643 (-C=O); 1563 (ohyb N-H); 1481 (aromatické vibrace C-H); 1464 (deformace C-H ve skupinách CH2 a CH₃); 1275, 1228 (napínání -C-O); 805 (výchylka C-H z roviny deformace).

Protonová (¹H) NMR: Spektrum protonové (¹H) NMR 270 MHz produktu bylo získáno v deuterovaném DMSO, za získání následujících hlavních vrcholů:

δ (ppm) 11,5 (NH, indol); 7,9 (aromatický H); 7,47 (NH pyroglutamátu); 7,43 (aromatický H); 7,34 (aromatický H); 3,9 (pyroglutamát); 3,7 (voda); 3,2, 3,15, 2,85 a 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,55 (CH₃); 2,5 (DMSO); 2,2 (pyroglutamát a tetrahydrokarbazol); 2,1 (pyroglutamát); 1,9 (pyroglutamát; a tetrahydrokarbazol).

3.3 Výroba R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolu

Do 100 I reakční nádoby (pracovní objem přibližně 130 I) byla vložena pyroglutamátová sůl (1 mol. ekv., 5,93 kg), kyselina octová (9 I) a demineralizovaná voda (5 mol. ekv., 1,48 I) za získání tmavě hnědého roztoku za trvalého míchání. Najednou byl přidán komplex fluorid boritý - kyselina octová (6 mol. ekv., 14,1 I), potom byla potrubí vypláchnuta kyselinou octovou (2 x 3 I) a došlo k vytvoření husté bílé sraženiny. Míchaná směs byla zahřáta na 90 až 95 °C a sraženina se • ·· ·♦ 44 44

4 4 · 4 4 4 4 4 4 4

- 20 4 4···· · 4 4 4 · • · 4 · 4 4 4

4 44 44 4444 44 4 rozpustila (při dosažení teploty 95 °C) za vzniku tmavě hnědého roztoku. Reakce byla monitorována analýzou HPLC na vymizení pyroglutamátové soli a vytvoření R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu a kyseliny indolkarboxylové (vedlejší produkt). Když byla reakce u konce (6 hod 18 min) směs byla ochlazena na 25 až 30 °C a přidána do míchané chladné (5 až 10 °C) demineralizované vody (31 I) v 250 I reakční nádobě (pracovní objem přibližně 300 I), při udržování teploty nižší než 30 °C, přičemž přidávání trvalo 12 min. Potom bylo potrubí vypláchnuto demineralizovanou vodou (5 I). Ke směsi byl přidán n-butanol (29 I) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. pH bylo nastaveno na 14 přídavkem roztoku hydroxidu sodného s koncentrací přibližně 6M (106 I), přičemž teplota byla udržována pod 30 °C a přidávání trvalo 61 min. Teplota byla upravena na 25 až 30 °C, fáze byly ponechány usadit a potom byly odděleny. Vodná fáze byla dále extrahována n-butanolem (1 x 29 I, 1 x 15 I) při 25 až 30 °C. Spojené organické extrakty byly promyty demineralizovanou vodou (5 x 12 I) při teplotě 25 až 30 °C. Organický roztok byl zakoncentrován ve vakuu na objem 37 I při udržování vnitřní teploty roztoku po celou dobu na 40 až 50 °C. Koncentrát byl zpracován působením kaše aktivního uhlí (60 g) v n-butanolu (6 I) a míchaná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 27 min. Směs byla ochlazena na 55 až 60 °C, vyčeřena pomocí filtlru 1 pm a potom byl proveden výplach 96% ethanolem (11,5 I) při 55 až 60 °C a byl odebrán vzorek pro analýzu HPLC pro zjištění obsahu produktu (3,76 kg, 92,4 % teorie, 63,4 % hmotnostních). Roztok R-(+)-6-karboxamido-3-N- methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu byl přímo použit pro další stupeň vytváření sukcinátové soli.

• ·· ·· ·· ··

9· · · · · · · · ·

3.4 Výroba sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu

Roztok R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolu v roztoku n-butanol/ethanol (1 mol. ekv., 8,77 kg ve 114 I) ve 100 I reakční nádobě (pracovní objem 130 I) byl koncentrován ve vakuu na 42 I, za udržování vnitřní teploty na 70 až 100 °C, s následným nastavením teploty na 65 až 70 °C. Byl přidán 96% ethanol (11,5 I), za udržování vnitřní teploty na 65 až 70 °C, za získání roztoku R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu v roztoku 3,82 : 1 n-butanol : ethanol (meze 3 až 4:1). Protože byla přítomna pevná látka, směs byla zahřívána při 85 až 90 °C a míchána při této teplotě, pro získání úplného rozpuštění před ochlazením na 65 až 70 °C. Ve 250 I reakční nádobě byla rozpuštěna kyselina jantarová (1,1 mol. ekv., 4,65 kg) ve směsi ethanol/voda (3 : 1,88 I) a zahřívána na 48 až 50 °C. Byla provedena kontrola, že v tomto místě nedošlo k žádnému srážení. Roztok R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (při 65 až 70 °C) byl vyčiřen pomocí filtru 1 pm a přidán do roztoku kyseliny jantarové při teplotě 48 až 50 °C ve 250 I reakční nádobě, přičemž toto přidávání trvalo 60 min, a potom bylo provedeno propláchnutí 96% ethanolem (9 I), také při 65 až 70 °C. V tomto místě byl veškerý materiál v roztoku. Směs byla ochlazena na 24 až 26 °C v průběhu 60 min a pokud bylo třeba zaočkována. Teplota n-butanolu (88 I) byla nastavena na 20 až 25 °C a rozpouštědlo bylo přidáno do krystalizační směsi v průběhu 30 min, za udržování teploty směsi na 20 až 25 °C. Směs byla ochlazena na 8 až 10 °C v průběhu 80 min. Směs byla dále ochlazena na -2 °C až 2 °C, s následným mícháním při této teplotě dalších 40 min. Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta 96% ethanolem (2 x 9 I) a sušena ve vakuu při teplotě až do 25 °C za získání monohydrátu sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako bílé až bělavé pevné látky (12,23 kg (opraveno), 89,4 % teorie, 139,4 % hmotnostních).

- 22 • · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · ·· 9 99· ·· *

3.5 Rekrystalizace monohydrátu sukcinátové soli R-(+)-6-karbox-amido-3-N-methvlamino-1,2,3,4-tetrahvdrokarbazolu

Monohydrát sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methyl-amino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (11,66 kg), demineralizovaná voda (29,08 I) a 96% ethanol (80 I) byly umístěny do 100 I reakční nádoby (pracovní objem přibližně 130 I) a směs byla zahřívána na 40 °C pro dosažení úplného rozpuštění. Roztok byl vyčiřen pomocí filtru 1 pm a převeden do 250 I reakční nádoby (pracovní objem přibližně 300 I), s následným oplachem 96% ethanolem (30 I), také při 40 °C. Míchaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hod 20 min, přičemž v této době došlo k úplnému rozpuštění. Směs může být udržována za varu pod zpětným chladičem až 1 hod podle potřeby do zajištění úplného rozpuštění. Roztok byl potom ochlazen na 0 až 10 °C v průběhu 2 hod 53 min, přičemž v tomto čase začal produkt krystalizovat z roztoku za získání viskózní kaše. Tato směs byla dále ochlazena na 0 až 5 °C, s následným mícháním při této teplotě další 1 hod 53 min. Pevná látka byla oddělena filtrací, promyta 96% ethanolem (1 x 22,5 I) a sušena ve vakuu při teplotě až do 25 °C za získání monohydrátu sukcinátové soli R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu jako bílé až bělavé pevné látky (8,72 kg (opraveno), 74,8 % hmotnostních).

Produkt se identifikuje následujícími vlastnostmi:

Infračervené spektrum: Produkt byl vyroben jako kotouč s bromidem draselným při jmenovité koncentraci 1 % a bylo změřeno IR spektrum mezi 4000 a 500 cm'¹ při 21 °C přístrojem Mattson 2020 Galaxy FTIR, za získání následujících hlavních vrcholů:

v (cm'¹) 3500-2000 (voda OH, široký); 3399 (protažení N-H); 3180 (protažení aromatické C-H); 2930, 2842 (protažení alifatické C-23 • · · · · · · • · · · • ·· ·· ···· • · • · ·· ·

H); 2484 (protažení N-H); 1668 (protažení -C=O); 1627 (protažení -C=C); 1585, 1568 a 1475 (protažení aromatického skeletu C=C); 1410 (ohyb O-H); 1261, 1111 (protažení -C-N); 888, 812 (aromatický kruh C-H).

Protonová (¹H) NMR: Spektrum protonové (¹H) NMR 500 MHz produktu bylo získáno v deuterovaném DMSO, za získání následujících hlavních vrcholů:

δ (ppm): 11,1 (cyklický NH); 8,05 (aromatický H); 7,85 (jeden H skupiny NH₂); 7,65,7,3 (aromatický H); 7,05 (jeden H skupiny NH₂); 6,7 (velmi široký, COOH, NHCH₃ a H₂O); 3,35, 3,15, 2,85 a 2,7 (tetrahydrokarbazol); 2,65 (CH₃); 2,5 (DMSO); 2,33 (sukcinát); 2,25, 1,9 (tetrahydrokarbazol).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu, vyznačující se tím, ž e zahrnuje krok, při kterém se rozdělí enantiomemí směs sloučeniny vzorce (I):

(I)
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e dělení enantiomerů se provádí působením kyseliny L-pyroglutamové na směs.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce (I) obsahuje racemickou směs enantiomerů.
4. Způsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrolýzu R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu popřípadě následovanou vytvořením soli.

• φ» ·Φ φφ φφ • · · φ φ · * · φ φ ·

-25 • φ φ φ φ φ · φ φ φ · • φφφφ φ · φφφ φφ φφ φφφφ φφ
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu R-(+)-6-karboxamido-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

(a) rozdělí se enantiomerní směs 6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu za získání R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu; a (b) provede se hydrolýza R-(+)-6-kyano-3-N-methyiamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu nebo jeho soli nebo solvátu popřípadě následovaná tvorbou soli.
6. Způsob podle některého z nároků 1až5, vyznačující se tím, že 6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazol vzorce (I) se připraví reakcí 4-kyanofenylhydrazinu s 4-methylaminocyklohexanonem nebo jeho chráněným derivátem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e jako chráněný derivát 4-methylaminocyklohexanonu se použije hydrochlorid 4-methylaminocyklohexanon-(2’,2’-dimethyltrimethylen)ketalu.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e hydrochlorid 4-methylaminocyklohexanon-(2’,2’-dimethyl-trimethylen)ketalu se připraví reakcí 1,4-cyklohexandion-mono-2,2-dimethyltrimethylenketalu s methylaminem.
9 9 • « « *

- 26 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se provedou kroky (i) až (iv) popsané výše a potom se popřípadě vytvoří sůl.
10. Sloučenina vzorce (II):

nebo její sůl nebo solvát.
11. L-pyroglutamát R-(+)-6-kyano-3-N-methylamino-1,2,3,4-tetra-hydrokarbazolu.
12. Použití kyseliny L-pyroglutamové při rozdělování enantiomerní směsi sloučeniny vzorce: