CN111595982B - 一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种采用气相‑质谱方法检测样品中1,3‑二氧杂环戊烷类杂质含量的方法,更具体的是采用气相‑串联质谱方法检测样品中反式‑4,5‑二氯‑4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑2‑酮和顺式‑4,5‑二氯‑4,5‑二甲基‑1,3‑二氧杂环戊烷‑2‑酮;所述的样品为奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、仑氨西林、普卢利沙星,所述的检测方法采用的色谱条件为:色谱柱为以(5%‑苯基)‑甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱,采用程序升温;所述的程序升温为柱温初始温度为80℃,保持3分钟,以每分钟15℃的速率升温至200℃,保持5min。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种采用气相-质谱方法检测样品中1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量,更具体的是采用气相-串联质谱方法检测样品中反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮。
背景技术
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是一种重要的化学中间体,其可用来合成奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、仑氨西林、普卢利沙星等,可改善药物的生物利用度和稳定性。现有技术中制备DMDO-Cl,一般由4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)经氯化试剂氯化制备得到,反应过程中易产生反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(杂质B,式I)和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(杂质C,式II),并残留在DMDO-Cl中,进而传递到下一步反应的产物中,甚至残留在终产品中。
未见有报道杂质B和杂质C的检测方法,因此,开发针对杂质B和杂质C的检测方法,对相关原料药工艺开发、质量控制具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量的检测方法,其中所述的1,3-二氧杂环戊烷类杂质为反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(杂质B,式I)和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(杂质C,式II),所述的检测方法采用气相色谱-质谱法(GC-MS),该方法灵敏度高、准确性高、重复性好,可用于样品中杂质B和杂质C的检测。
本发明提供的一种1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量的检测方法,其特征在于采用GC-MS/MS进行检测,包括如下步骤:
溶液配制:分别配制对照品溶液、灵敏度溶液和供试品溶液;所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为杂质B和杂质C的溶液;
其中,所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为采用杂质B和杂质C溶解于稀释液配制而成;供试品溶液采用供试样品溶解于稀释液配制而成;
所述的供试样品为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、普卢利沙星、仑氨西林或仑氨西林药学上可接受的盐,其中所述的仑氨西林药学上可接受的盐优选仑氨西林盐酸盐;
进样:待GC-MS/MS仪器系统稳定后,进空白溶液1针(必要时进多针),灵敏度溶液1针,对照品溶液6针,供试品溶液1针,记录谱图;
其中,
所述的检测方法采用的色谱条件为:色谱柱为以(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱,采用程序升温;
所述检查方法的质谱条件如表1所示:
所述的1,3-二氧杂环戊烷类杂质为反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮和顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮;
所述对照品溶液中杂质B和杂质C的浓度均为100 ng/ml~300ng/ml,优选200ng/ml~250ng/ml;所述灵敏度溶液中杂质B和杂质C的浓度均为40ng/ml~80ng/ml,优选55ng/ml~65ng/ml;所述供试品溶液浓度为2 mg/ml~15mg/ml,优选5 mg/ml~8mg/ml。
所述的对照品溶液的配制方法为:精密量取对照品混合储备液适量于量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀;
灵敏度溶液:精密量取对照品混合储备液适量置量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
所述的对照品混合储备液得配制方法为:分别精密量取杂质B储备液适量、杂质C储备液适量,置同一量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀;
所述的杂质B储备液的配制方法为:取杂质B对照品适量,精密称定,置量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
所述的杂质C储备液的配制方法为:取杂质C对照品适量,精密称定,置量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
所述的供试品溶液:取供试品适量,精密称定,置量瓶中,加稀释液超声溶解并稀释至刻度。
所述的的空白溶液和稀释液均为卤代烷烃,所述的卤代烷烃优选二氯甲烷。
其中所采用的卤代烷烃为AR及以上,杂质B对照品及杂质C对照品外购得到,为AR级及以上。所述的以(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱为Agilent HP-5MS, 30 mx 0.25 mm, 0.25 μm ,或效能相当的色谱柱。
所述的程序升温为柱温初始温度为80℃,保持3分钟,以每分钟15℃的速率升温至200℃,保持5min;进样口温度:150℃;载气:He;分流模式:分流,载气流速:1mL/min,分流比:10:1,进样量:2µL;
更优选的,本发明所述的检测方法,包括以下步骤:
溶液配制:分别配制对照品溶液、灵敏度溶液和供试品溶液;所述的对照品溶液配制方法为:精密量取对照品混合储备450µL置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。所述的灵敏度溶液配制方法为:精密量取对照品混合储备液600µL置100m量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。所述的供试品溶液配制方法为:取供试品约120mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液超声溶解并稀释至刻度。其中所述的供试品为含有或可能含有杂质B和杂质C或其中任何一种;所述的供试样品为4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯、普卢利沙星、仑氨西林或仑氨西林药学上可接受的盐,其中所述的仑氨西林药学上可接受的盐优选仑氨西林盐酸盐;
所述的对照品混合储备液的配制方法为:分别精密量取杂质B储备液1.0mL、杂质C储备液1.0mL,置同一100mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀;
所述的杂质B储备液的配制方法为:取杂质B对照品约20mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
所述的杂质C储备液的配制方法为:取杂质C对照品约20mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
进样:待GC-MS/MS仪器系统稳定后,进空白溶液1针(必要时进多针),灵敏度溶液1针,对照品溶液6针,供试品溶液1针,记录谱图;
其中,
所述的检测方法采用的色谱条件为:色谱柱为Agilent HP-5MS, 30 m x 0.25mm, 0.25 μm ,采用程序升温;柱温初始温度为80℃,保持3分钟,以每分钟15℃的速率升温至200℃,保持5min;进样口温度:150℃;载气:He;分流模式:分流,载气流速:1mL/min,分流比:10:1,进样量:2µL;
所述的检测方法的质谱条件为如表1所示。
其中灵敏度溶液中杂质B、杂质C的S/N均应不小于10;6针对照品溶液中杂质B、杂质C峰面积RSD均应不大于10.0%。
所述的的空白溶液和稀释液均为二氯甲烷,为AR及以上级别,,杂质B对照品及杂质C对照品外购得到,为AR级及以上。
所采用的仪器为气相色谱仪、自动进样器、Agilent GC\MS QQQ 7000D配备EI离子源、电子分析天平。
根据以下公式计算杂质B和杂质C在供试样品中的含量,
结果(ppm)=(Ru/Rs) ×(Cs/Cu)
其中:Ru:Ru:供试品溶液图谱中杂质B或杂质C峰面积;Rs:6针对照品溶液图谱中杂质B或杂质C峰的平均峰面积;Cs:对照品溶液中杂质B或杂质C峰的浓度(ng/ml);Cu:供试品溶液中的供试样品浓度(mg/ml)。
所述的检测方法采用奥美沙坦酯为供试品进行方法学验证,验证结果表明,符合相关要求,其测试结果如下:
本发明所述的GC-MS为气相色谱-质谱,GC-MS/MS为气相色谱-串联质谱。
本发明所提供的用于检测供试品中杂质B和杂质C的含量的方法,具有灵敏度高,定量限低,根据相关指导原则,按照从严控制杂质含量,杂质B和杂质C在奥美沙坦酯中的限度为37.5ppm,所述的检测方法采用奥美沙坦酯为供试品进行经系统适用性、专属性、精密度、定量限、LOQ精密度、检出限等项目验证,均符合相关要求,本发明所提供的方法可用于杂质B和杂质C在奥美沙坦酯中含量的检测,所述的方法也可用于4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、阿齐沙坦酯、普卢利沙星、仑氨西林或仑氨西林药学上可接受的盐中杂质B和杂质C含量的检测,对于仑氨西林药学上可接受的盐可经处理得到游离的仑氨西林,进而采用本方法进行检测。
附图说明
图1 实施例2中对照品溶液-1谱图
图2 实施例3中杂质B定位溶液谱图
图3实施例4中Precision-1谱图
图4实施例5中LOQ-1谱图
图5实施例5中LOD谱图
图6实施例6中线性溶液-100%-1谱图
图7实施例6中杂质B线性关系图
图8 实施例6中杂质C线性关系图
图9实施例7中准确度-100%限度溶液-1谱图
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
本发明实施例所采用的仪器、色谱柱、试剂、对照品、供试品等信息如表3、表4、表5所示。
实施例1 检测方法
仪器条件及试剂
仪器:气相色谱仪、自动进样器、Agilent GC\MS QQQ 7000D配备EI离子源、电子分析天平
色谱柱:以(5%-苯基)-甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱(如:Agilent HP-5MS, 30m x 0.25 mm, 0.25 μm ,或效能相当的色谱柱)
柱温:初始温度为80℃,保持3分钟,以每分钟15℃的速率升温至200℃,保持5min;
进样口温度:150℃载气:He
分流模式:分流载气流速:1mL/min
分流比:10:1 GC运行时间:16 min
进样量:2µL
质谱条件:
试剂及对照品
二氯甲烷:AR及以上
反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(杂质B):外购或公司自制
顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(杂质C):外购或公司自制
溶液配制
稀释液:二氯甲烷
空白溶液:稀释液
杂质B储备液:取杂质B对照品约20mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
杂质C储备液:取杂质C对照品约20mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
对照品混合储备液:分别精密量取杂质B储备液1.0mL、杂质C储备液1.0mL,置同一100mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
对照品溶液:精密量取对照品混合储备液450µL置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
灵敏度溶液:精密量取对照品混合储备液600µL置100m量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀。
供试品溶液:取奥美沙坦酯约120mg,精密称定,置20mL量瓶中,加稀释液超声溶解并稀释至刻度。
步骤
待系统稳定后,进空白溶液1针(必要时进多针),灵敏度溶液1针,对照品溶液6针,供试品溶液1针,记录谱图。
要求:
1)灵敏度溶液中杂质B、杂质C的S/N均应不小于10;
2)6针对照品溶液中杂质B、杂质C峰面积RSD均应不大于10.0%。
计算结果(ppm)=(Ru/Rs) ×(Cs/Cu)
其中:Ru:供试品溶液图谱中各组分峰面积;
Rs:6针对照品溶液图谱中各组分的平均峰面积;
Cs:对照品溶液中各组分的浓度(ng/ml);
Cu:供试品溶液中的奥美沙坦酯浓度(mg/ml)。
实施例2 系统适用性
系统适用性是通过灵敏度溶液中杂质B、杂质C的S/N和6针对照品溶液中杂质B、杂质C峰面积的RSD而实现的,要求灵敏度溶液中杂质B、杂质C的S/N均应不小于10;6针对照品溶液中杂质B、杂质C峰面积RSD均应不大于10.0%;为确认序列运行过程中的系统适用性,在验证过程中每隔约8小时或序列的最后,进1针对照品溶液,要求后连续6针对照品溶液中杂质B、杂质C峰面积RSD均应不大于10.0%;如超出该范围,应作评估调查。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
按照实施例1杂质B储备液、杂质C储备液、对照品混合储备液、对照品溶液、灵敏度溶液配制方法,分别配制杂质B储备液中杂质B浓度1043.3100µg/mL、杂质C储备液中杂质C浓度1054.2025µg/mL、对照品混合储备液中杂质B浓度和杂质C浓度分别为10.4331µg/mL、10.5420µg/mL,对照品溶液中杂质B浓度和杂质C浓度分别为234.7447ng/mL、237.1956ng/mL,灵敏度溶液中杂质B浓度和杂质C浓度分别为62.5986ng/mL、63.2521ng/mL。
按照实施例1条件进样,测试结果见表6、表7。
实施例3 专属性
专属性是通过测定空白溶液对杂质B、杂质C检测有无干扰,选择性溶液中杂质B、杂质C与相邻峰的分离度而实现的;要求空白溶液对检测无干扰,选择性溶液中杂质B、杂质C与相邻杂质峰间的分离度均应不小于1.5。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
杂质B储备液:引用实施例2杂质B储备液;
杂质C储备液:引用实施例2杂质C储备液;
对照品混合储备液:引用实施例2项下对照品混合储备液;
杂质B定位溶液:精密量取杂质B储备液1.0mL置于100ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀;精密量取稀释后溶液450ml置于20ml容量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,浓度234.7447 ng/mL;
杂质C定位溶液:参考杂质B定位溶液配制,得到杂质C浓度为237.1956 ng/mL的杂质C定位溶液;
对照品溶液:引用实施例2项下对照品溶液;
供试品溶液(奥美沙坦酯定位溶液):精密称定奥美沙坦酯124.37mg,置20mL量瓶中,加稀释液稀释至刻度,摇匀,浓度6.2185 mg/mL;
选择性溶液配制:精密称定奥美沙坦酯125.59mg,精密量取对照品混合储备液450µL置于同一20mL量瓶中,加稀释液超声溶解并稀释至刻度,奥美沙坦酯浓度6.2795mg/mL,杂质B浓度234.7447ng/mL,杂质C浓度237.1956ng/mL。
按照实施例1条件进样,测试结果见表8。
备注:选择性溶液结果引用实施例4第一针供试品(加标)溶液结果。
实施例4 精密度-重复性
重复性是通过测定6份供试品溶液(加标)中的杂质B、杂质C的测定结果的RSD而实现的,要求6份供试品溶液(加标)中杂质B、杂质C测定结果的RSD均应不大于10.0%。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
杂质B储备液:引用实施例2杂质B储备液;
杂质C储备液:引用实施例2杂质C储备液;
对照品混合储备液:引用实施例2对照品混合储备液;
精密度-供试品溶液(加标)配制:参考实施例3选择性溶液配制方法,配制Precision-1、Precision-2、Precision-3、Precision-4、Precision-5、Precision-6,奥美沙坦酯的浓度分别为6.2795mg/mL、6.1615mg/mL、6.2615mg/mL、6.2895mg/mL、6.3000mg/mL、6.1825mg/mL,杂质B的浓度均为234.7447ng/mL,杂质C的浓度均为237.1956ng/mL。
按照实施例1条件进样,测试结果见表9。
实施例5 定量限和检测限
检测限是通过检测其响应信号与噪声之比不小于3:1而得到;定量限是通过检测其响应信号与噪声之比不小于10:1而得到的。在LOQ浓度水平,重复考察6份定量限溶液,要求6份LOQ溶液中,杂质B、杂质C的单位浓度峰面积的RSD应不大于10.0%;LOQ杂质B应不大于18.75ppm,LOQ杂质C应不大于18.75ppm;LOQ溶液中杂质B、杂质C的S/N均应不小于10;LOD溶液中杂质B、杂质C的S/N不小于3,且LOD小于LOQ。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
杂质B储备液:引用实施例2杂质B储备液;
杂质C储备液:引用实施例2杂质C储备液;
对照品混合储备液:引用实施例2对照品混合储备液;
定量限溶液配制:精密量取对照品混合储备液600µL,置于100mL量瓶中,配制LOQ-1、LOQ-2、LOQ-3、LOQ-4、LOQ-5、LOQ-6,杂质B浓度均为62.5986 ng/mL,杂质C浓度均为63.2521 ng/mL。
检测限溶液配制:精密量取LOQ-1溶液5.0mL,置于10mL量瓶中,杂质B浓度31.2993ng/mL、杂质C浓度31.6261ng/mL。
按照实施例1条件进样,测试结果见表10、表11、表12。
实施例6 线性和范围
在LOQ浓度~150%限度浓度(56.25ppm)范围内均匀的取6个点,以浓度为横坐标,以峰面积为纵坐标,绘制曲线。要求杂质B、杂质C在LOQ浓度~150%限度浓度(56.25ppm)范围内均应呈线性,相关系数R的平方(R2)均应不小于0.99,Y轴截距的绝对值应在100%浓度响应值的25%以内。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
杂质B储备液:引用实施例2杂质B储备液;
杂质C储备液:引用实施例2杂质C储备液;
对照品混合储备液:引用实施例2对照品混合储备液;
线性溶液-LOQ:引用实施例5 LOQ -1溶液、LOQ -2溶液、LOQ -3溶液。
线性溶液配制:分别精密量取对照品混合储备液225µL、360µL、450µL、540µL、675µL分别置于20mL容量瓶,加稀释液稀释至刻度,配制得到线性溶液-50%(杂质B浓度117.3724ng/mL、杂质C浓度118.5978 ng/mL)、线性溶液-80%(杂质B浓度187.7958 ng/mL、杂质C浓度189.7564 ng/mL)、线性溶液-100%(杂质B浓度234.7447 ng/mL、杂质C浓度237.1956 ng/mL)、线性溶液-120%(杂质B浓度281.6937 ng/mL、杂质C浓度284.6347 ng/mL)、线性溶液-150%(杂质B浓度352.1171 ng/mL、杂质C浓度355.7933 ng/mL);
按照实施例1条件进样,测试结果见表13、表14。
实施例7 准确度
准确度系指采用该方法测定浓度与真实浓度接近的程度,是通过测定供试品溶液中加入不同浓度的杂质标准液的回收率而实现的,要求3份LOQ浓度、3份100%限度浓度、3份150%限度浓度下的准确度溶液中杂质B、杂质C的回收率均应在70.0%~130.0%之间,且各浓度下准确度溶液中杂质B、杂质C的回收率的RSD均应不大于20.0%。
溶液配制
稀释液:二氯甲烷;
空白溶液:稀释液;
供试品溶液:引用实施例3供试品溶液(奥美沙坦酯定位溶液);
按照实施例1杂质B储备液、杂质C储备液、对照品混合储备液、对照品溶液、灵敏度溶液配制方法,分别配制杂质B储备液中杂质B浓度981.5580µg/mL、杂质C储备液中杂质C浓度988.0350µg/mL、对照品混合储备液中杂质B浓度和杂质C浓度分别为9.8156µg/mL、9.8804µg/mL;
准确度LOQ浓度溶液配制:准确度LOQ浓度溶液-1,精密称定奥美沙坦酯119.88mg,精密量取对照品混合储备液120μL置于同一20mL量瓶中,奥美沙坦酯浓度5.9940mg/mL,杂质B浓度58.8935ng/mL,杂质C浓度59.2821ng/mL。参考准确度LOQ浓度溶液-1的配制方法,配制准确度LOQ浓度溶液-2(奥美沙坦酯浓度6.0385mg/mL,杂质B浓度58.8935ng/mL,杂质C浓度59.2821ng/mL)、准确度LOQ浓度溶液-3(6.0900mg/mL,杂质B浓度58.8935ng/mL,杂质C浓度59.2821ng/mL);
准确度-100%限度溶液-1配制:精密称定奥美沙坦酯119.77mg,精密量取对照品混合储备液450µL置于同一20mL量瓶中,奥美沙坦酯浓度5.9885mg/mL,杂质B浓度220.8506ng/mL,杂质C浓度222.3079ng/mL。参考准确度-100%限度溶液-1的配制方法,配制准确度-100%限度溶液-2(奥美沙坦酯浓度6.0310mg/mL,杂质B浓度220.8506ng/mL,杂质C浓度222.3079ng/mL)、准确度-100%限度溶液-3(5.8930mg/mL,杂质B浓度220.8506ng/mL,杂质C浓度222.3079ng/mL);准确度-150%限度溶液-1(5.8295mg/mL,杂质B浓度331.2758ng/mL,杂质C浓度333.4618ng/mL),准确度-150%限度溶液-2(5.8980mg/mL,杂质B浓度331.2758ng/mL,杂质C浓度333.4618ng/mL),准确度-150%限度溶液-3(5.9735mg/mL,杂质B浓度331.2758ng/mL,杂质C浓度333.4618ng/mL);
按照实施例1条件进样,测试结果见表15、表16。
备注: 1)供试品溶液引用实施例3供试品溶液(奥美沙坦酯定位溶液);对照品溶液引用实施例2对照品溶液;
2)准确度溶液测得浓度=准确度溶液测得峰面积/6针对照品溶液平均峰面积×对照品溶液浓度;
3)样品带入浓度=测试溶液测得浓度×样品取样量÷测试溶液中样品取样量,样品中杂质B测得结果小于LOD时,不参与计算;
4)回收率(%)=扣除本底后测得浓度/投入浓度×100%。
Claims (3)
1.一种奥美沙坦酯中1,3-二氧杂环戊烷类杂质含量的检测方法,所述杂质为杂质B和杂质C,所述杂质B为反式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮,所述杂质C为顺式-4,5-二氯-4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮,所述检测方法采用GC-MS/MS进行检测,其中,所述的检测方法采用的色谱条件为:色谱柱为5%-苯基-甲基聚硅氧烷固定液的毛细管柱;采用程序升温;所述的程序升温为柱温初始温度为80℃,保持3分钟,以每分钟15℃的速率升温至200℃,保持5min。
2.根据权利要求1所述的方法,所述的方法包括如下步骤:
1)溶液配制:分别配制对照品溶液、灵敏度溶液和供试品溶液;所述的对照品溶液和灵敏度溶液均为杂质B和杂质C的溶液;
2)进样:待GC-MS/MS仪器系统稳定后,进空白溶液1针,灵敏度溶液1针,对照品溶液6针,供试品溶液1针,记录谱图。
3.根据权利要求2所述的方法,所述对照品溶液中杂质B和杂质C的浓度均为100ng/ml~300ng/ml;所述灵敏度溶液中杂质B和杂质C的浓度均为40ng/ml~80ng/ml;所述供试品溶液浓度为2mg/ml~15mg/ml。
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