CN116381075B - 一种基于gc-ms检测d5中c0的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于GC‑MS检测D5中C0的方法，以氰丙基苯基‑二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，通过气相色谱检测，采用氦气为载气，恒流进样，程序升温，质谱条件为选用EI离子源，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，溶剂延迟时间3min，扫描模式为单离子监测模式SIM进行检测，该方法能有效测定D5中C0的含量，操作简便，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。本方法为自建GC‑MS方法，操作简便，能有效测定D5中C0的含量，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，具体为一种基于GC-MS检测D5中C0的方法。
背景技术
(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的分子式为C15H26O6，分子量为302.37，CAS号为154026-95-6，结构式见式Ⅰ，是瑞舒伐他汀钙的其中一个起始物料。该化合物具有潜在的杂质(S)-4-氯-3-羟基丁腈，该杂质具有警示结构，判断为基因毒性杂质。基因毒性杂质的存在会增加服药病人患癌的风险，或者毒副作用。按照CDE的审评原则以及ICHM7等指导原则的要求，应对物料中基因毒性杂质进行检测并严格控制。经过文献专利查询，包括ChP、USP、EP，均无收载检测D5中C0的方法，因此，目前亟待需要开发一个快速、准确、灵敏地检测D5中基因毒性杂质C0的方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种基于GC-MS检测D5中C0的方法，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于GC-MS检测D5中C0的方法，将D5配制成供试品溶液按照中国药典2020年版四部通则0431公布的GC-MS法进行检测，其中，两种物质的具体结构式如下：
式Ⅰ：(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(D5)
式Ⅱ：(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)
具体的方法：是以氰丙基苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，通过气相色谱检测，采用氦气为载气，恒流进样，程序升温，质谱条件为选用EI离子源，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，溶剂延迟时间3min，扫描模式为单离子监测模式SIM进行检测。
作为本发明的一种优选技术方案，所述气相色谱检测时，进样口温度为250℃，程序升温条件：初始柱温150℃，以10℃/min升至200℃，后运行230℃，维持5min。
作为本发明的一种优选技术方案，所述气相色谱检测时，色谱柱的分流比为5:1；柱流速为1.0ml/min。
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法的进样方式为直接进样，由于C0作为基因毒性杂质控制限度低，且存在沸点高特点，采用直接进样可以获得较高的灵敏度。
作为本发明的一种优选技术方案，所述方法的进样体积为1(μL)。
作为本发明的一种优选技术方案，质谱检测时扫描离子：70定量离子，79定性离子。
作为本发明的一种优选技术方案，在采用供试品溶液进行GC-MS检测之前还包括C0储备液和对照溶液的配制：
储备液1的配制：精密称取C0对照品适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为375μg/ml的储备液1；
储备液2的配制：精密量取储备液1适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为7.5μg/ml的储备液2；
对照溶液的配制：精密量取储备液2适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为0.75μg/ml的对照溶液。
作为本发明的一种优选技术方案，所述固定液是由6％氰丙基苯基和94％的二甲基聚硅氧烷组成。
本发明的有益效果是：该方法能有效测定D5中C0的含量，操作简便，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。
本方法为自建GC-MS方法，操作简便，能有效测定D5中C0的含量，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。
附图说明
图1为本发明(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)线性回归方程；
图2为本发明(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)的对照品定位图谱；
图3为本发明(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)的检测限图谱；
图4为本发明(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)的定量限图谱。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例：一种基于GC-MS检测D5中C0的方法，包括如下步骤：
一：仪器与试剂；
仪器：本实施例所采用的GC-MS设备为：Agilent7890B(气相)+5977B(质谱)气相质谱联用色谱仪；
色谱柱为：以6％氰丙基苯基和94％的二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(DB-624UI，30m×250mm×1.4μm或性能相当)
1、(S)-4氯-3-羟基丁腈(C0)储备液及对照溶液配制：
储备液1的配制：精密称取C0对照品37.5mg，置100ml容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为375μg/ml的储备液1；
储备液2的配制：精密量取1ml储备液1至50ml容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为7.5μg/ml的储备液2；
对照溶液的配制：精密量取1ml储备液2至10ml容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为0.75μg/ml的对照溶液。
2、供试品溶液配制：
取供试品D5约200mg，置10ml容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度，摇匀。供试品浓度为20mg/ml。
二、色谱系统的建立；
色谱条件为：以6％氰丙基苯基和94％的二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(DB-624UI，30m×250mm×1.4μm或性能相当)，载气为氦气，进样口温度为250℃，程序升温条件为：初始柱温150℃，以10℃/min升至200℃，后运行230℃，维持5min；分流比为5:1；柱流速为1.0ml/min；直接进样，体积为1μL。
质谱条件为：选用EI离子源，离子源温度：230℃；四级杆温度：150℃；溶剂延迟时间：3min；
扫描模式：使用单离子监测模式SIM进行检测；扫描离子：70(定量离子)、79(定性离子)。
检测分析；按照GC-MS法(中国药典2020年版四部通则0431)测定。
三、系统适用性实验；
1、精密度；
取C0对照溶液(0.75μg/ml)，在如上检测条件下进行6次重复性进样试验，得到的C0色谱峰面积及保留时间如下表1所示。
表1C0色谱峰面积及保留时间
| 序号 | 峰面积 | 保留时间/min |
| 对照1 | 39040 | 5.509 |
| 对照2 | 38435 | 5.509 |
| 对照3 | 42325 | 5.509 |
| 对照4 | 41313 | 5.509 |
| 对照5 | 41220 | 5.509 |
| 对照6 | 43880 | 5.507 |
| 平均值 | 41036 | 5.509 |
| RSD％ | 5.0％ | 0.02％ |
由表1数据可以看出，采用本发明的方法得到的C0峰面积和保留时间的RSD分别为5.0％和0.02％，均小于10％，表明本方法精密度良好。
2、线性；
取上述对照品储备液2稀释成不同浓度的线性溶液，经质谱检测测定，以C0响应值的峰面积(Y)为纵坐标，C0相对应的浓度(X，μg/ml)为横坐标制定线性曲线，如图1所示，线性回归方程为Y＝46.1440x–687.8523，C0的线性范围为72.9804-2189.4108μg/ml，相关系数R2＝0.9969，不同浓度对应的线性面积如下表2所示。
表2：不同浓度对应的线性面积
| 浓度(μg/ml) | 峰面积 |
| 72.9804 | 2602 |
| 364.9018 | 16040 |
| 729.8036 | 34437 |
| 1094.7054 | 50734 |
| 1459.6072 | 62906 |
| 2189.4108 | 101930 |
3、检测限与定量限；
在本发明中的色谱条件下，对C0的对照品溶液检测限及定量限进样检测，进行分析，计算的C0的假案测线LOD为21.8941μg/ml，对应的信噪比S/N＝5.1(≥3)；定量限LOQ为72.9804μg/ml，对应的信噪比S/N＝10.3(≥10)。如图3所示，为C0检测限检测图谱。如图4所示，为C0定量限检测图谱。
即本发明提供的方法C0具有较低的检测限及定量限，信噪比低。
4、回收率；
在D5样品中分别加入不同含量的C0溶液，按上述检测方法进行检测，进行加标回收实验验证方法的有效性。如图2所示，为对照品溶液定位图谱。各样品的平均回收率统计如下表3.
表3各样品的平均回收率
结果表明，杂质C0定量限浓度回收率为74.1％(70％-130％)，相对标准偏差为5.8％(≤20％)；其他各样品中C0的回收率在84.48％-92.90％之间(80％-120％)，相对标准偏差为3.3％(≤20％)，该方法具有良好的准确性。
5、重复性；
平行配制6份加样供试液，按上述检测方法进行检测，进行重复实验，验证方法的精密度。重复性6份样品结果统计如下表4。
表4重复性6份样品结果
结果表明，重复性6份样品中C0的平均回收率为89.1％(80％-120％)，相对标准偏差为0.6％(≤20％)，该方法具有良好的精密度。
6、稳定性；
为了进一步考察对照及供试品溶液放置过程中的稳定性，对照及加标供试液(100％加标)在配制后第0、2、5、9小时后分别进样，对照品溶液中C0的峰面积与初始峰面积的相对偏差在3.2％-10.1％之间(≤20％)，加标供试品溶液中C0的含量与初始含量的相对偏差在0.4％-10.3％之间(≤20％)。因此，对照及加标供试配制后9小时之内的溶液较稳定，可满足实验需要。溶液稳定性结果见表5。
表5溶液稳定性
该方法能有效测定D5中C0的含量，操作简便，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。
本方法为自建GC-MS方法，操作简便，能有效测定D5中C0的含量，且灵敏度高、专属性和重复性好，检测中溶剂峰和主峰D5不干扰测定，检查结果准确可靠。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种基于GC-MS检测D5中C0的方法，其特征在于：将D5配制成供试品溶液按照中国药典2020年版四部通则0431公布的GC-MS法进行检测，其中，两种物质的具体结构式如下：D5如式Ⅰ；C0如式Ⅱ；
式Ⅰ：(4R-cis)-6-[(乙酰氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯
式Ⅱ：(S)-4氯-3-羟基丁腈
具体的方法：以氰丙基苯基-二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱，通过气相色谱检测，采用氦气为载气，恒流进样，程序升温，质谱条件为选用EI离子源，离子源温度230℃，四极杆温度150℃，溶剂延迟时间3min，扫描模式为单离子监测模式SIM进行检测；
所述气相色谱检测时，进样口温度为250℃，程序升温条件：初始柱温150℃，以10℃/min升至200℃，后运行230℃，维持5min；
所述气相色谱检测时，色谱柱的分流比为5:1；柱流速为1.0ml/min；
恒流进样的进样方式为直接进样；进样体积为1μL；
质谱检测时扫描离子：70定量离子，79定性离子；
在采用供试品溶液进行GC-MS检测之前还包括C0储备液和对照溶液的配制：
储备液1的配制：精密称取C0对照品适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为375μg/ml的储备液1；
储备液2的配制：精密量取储备液1适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为7.5μg/ml的储备液2；
对照溶液的配制：精密量取储备液2适量置容量瓶中，加二氯甲烷定容至刻度得浓度为0.75μg/ml的对照溶液；
所述固定液是由6％氰丙基苯基和94％的二甲基聚硅氧烷组成。
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| 高效液相色谱法测定瑞舒伐他汀钙片有关物质;张得胜;庄波阳;王凌;;海峡药学(第10期);29-32 * |
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