WO2020239054A1 - 测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃含量的方法 - Google Patents

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WO2020239054A1
WO2020239054A1 PCT/CN2020/093147 CN2020093147W WO2020239054A1 WO 2020239054 A1 WO2020239054 A1 WO 2020239054A1 CN 2020093147 W CN2020093147 W CN 2020093147W WO 2020239054 A1 WO2020239054 A1 WO 2020239054A1
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chloral hydrate
gas chromatography
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云琦
袁子惠
吴小青
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    • G01N30/64—Electrical detectors
    • G01N30/70—Electron capture detectors

Definitions

  • This application relates to a method for detecting the content of impurities in medicines, in particular to a method for determining the content of chloralkanes in chloral hydrate or its preparations by gas chromatography.
  • Trichloromethane (CAS number: 67-66-3) has liver and kidney toxicity and potential carcinogenicity, and its content in medicines needs to be controlled.
  • Carbon tetrachloride (CAS number: 56-23-5) and dichloromethane (CAS number: 75-09-2) belong to the first and second types of residual solvents respectively, and the amount of them in the medicine needs to be controlled. .
  • the common method for determining the content of chlorinated alkanes is headspace gas chromatography.
  • Headspace gas chromatography has low detection sensitivity, poor specificity, and poor reproducibility.
  • the present invention provides a method for determining the content of chloralkanes in chloral hydrate or its preparations by gas chromatography, which comprises the following steps:
  • the first step accurately weigh the chlorinated alkane reference substance and dissolve it in an organic solvent to obtain a reference substance solution;
  • the second step dissolve or dilute the test sample chloral hydrate or its preparation with water or an inorganic salt solution, add an organic solvent for extraction, and take the organic layer as the test solution;
  • the third step Detect the reference solution and the test solution separately by gas chromatography, and calculate the content of chlorinated alkanes.
  • the chloral hydrate or its preparation is appropriately processed to obtain the test solution and then the gas chromatography detection is performed to avoid the degradation of the chloral hydrate in the gas chromatograph and interfere with the detection result.
  • the method of the invention is easy to operate, has high sensitivity, high accuracy, and strong specificity, and meets the requirements of quantitative detection methodology.
  • Figure 1 The spectrum obtained in the specific verification of the chloroform detection method.
  • Figure 2 The spectrum obtained from the chloroform detection of acid-degraded samples.
  • Figure 3 The spectrum obtained from the detection of chloroform on alkaline degradation samples.
  • Figure 4 The spectrum obtained from the detection of chloroform on oxidative degradation samples.
  • Figure 5 The spectrum obtained from the detection of chloroform on high-temperature degradation samples.
  • Figure 6 Standard curve diagram in the detection method of chloroform.
  • Figure 7 The spectrum obtained during the specificity verification of the carbon tetrachloride detection method.
  • Figure 8 Standard curve diagram of carbon tetrachloride detection method.
  • Figure 10 Standard curve diagram in the methylene chloride detection method.
  • the present invention provides a method for determining the content of chloralkanes in chloral hydrate or its preparations by gas chromatography, which includes the following steps:
  • the first step accurately weigh the chlorinated alkane reference substance and dissolve it in an organic solvent to obtain a reference substance solution;
  • Step 2 Dissolve or dilute the test sample chloral hydrate or its preparation with water or an inorganic salt solution, add an organic solvent for extraction, and take the organic layer as the test solution;
  • the third step Detect the reference solution and the test solution separately by gas chromatography, and calculate the content of chlorinated alkanes.
  • the chlorinated alkane is chloroform, carbon tetrachloride or dichloromethane.
  • the organic solvent is selected to obtain an organic solvent that selectively extracts chlorinated alkanes and eliminates the interference of chloral hydrate.
  • the organic solvent is a C 5-15 alkane, preferably n-hexane.
  • the sample to be tested is chloral hydrate, an aqueous solution of chloral hydrate or a non-aqueous chloral hydrate formulation [for example, a chloral hydrate enema with a polymer (such as polyethylene glycol 400) as a solvent] .
  • the sample to be tested when the sample to be tested is chloral hydrate or its non-aqueous preparation, the sample to be tested is dissolved or diluted with water or an aqueous inorganic salt solution before adding an organic solvent for extraction.
  • an additional inorganic salt is added in the second step of the method of the present invention, and then an organic solvent is added for extraction.
  • the inorganic salt is sodium chloride
  • the aqueous inorganic salt solution is a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the capillary column with 6% cyanopropyl phenyl-94% methyl polysiloxane as the stationary liquid is used in the gas chromatography.
  • the gas chromatography method uses an ECD detector.
  • the gas chromatography is temperature programmed chromatography.
  • the inlet temperature of the gas chromatography is 198-202°C, preferably 200°C.
  • the starting column temperature of the gas chromatography is 38-42°C, preferably 40°C.
  • the temperature increase program of the gas chromatography is as follows:
  • the initial temperature is 40°C, maintained for 2 minutes, heated to 180°C at 10°C/min, and then heated to 220°C at 30°C/min, maintained for 3 minutes.
  • the detector temperature of the gas chromatography is 248-252°C, preferably 250°C;
  • the carrier gas of the gas chromatography is nitrogen.
  • the content of chloroalkanes is calculated by the following formula:
  • a X represents the peak area of the test solution
  • c R represents the concentration of the reference solution, ⁇ g/ml
  • V represents the volume of the test solution, ml
  • AR represents the peak area of the reference solution
  • W represents the amount of chloral hydrate in the sample to be tested, g.
  • Example 1 Trichloromethane, carbon tetrachloride and methylene chloride detection methods
  • Reagents reference substance chloroform, content of 98.1%, purchased from SIGMA-ALDRICH company, reference substance carbon tetrachloride content of 99.5%, concentration of 1002 ⁇ g/ml (in methanol), purchased from BePure company; reference substance two Chloromethyl, the content is 99.9%, purchased from Dr. Ehrenstorfer GmbH; n-hexane is mass spectrometry grade, the rest anhydrous sodium sulfate, sodium chloride, etc. are analytically pure, and the water is homemade ultrapure water.
  • Chromatographic column 6% cyanopropyl phenyl-94% methyl polysiloxane as a fixed liquid capillary column (30m ⁇ 0.53mm ⁇ 3 ⁇ m);
  • Heating program the initial temperature is 40°C, maintain for 2min, increase to 180°C at 10°C/min, then increase to 220°C at 30°C/min, maintain for 3min;
  • Inlet temperature 200°C;
  • ECD detector temperature 250°C
  • Carrier gas nitrogen (purity>99.999%).
  • Chloral hydrate concentrate (74.48%, w/w), obtained from Xinjiang Tefeng Pharmaceutical Co., Ltd.;
  • Trichloromethane reference substance with a content of 99.7%, obtained from SIGMA-ALDRICH;
  • Hexane is chromatographically pure, sodium chloride, anhydrous sodium sulfate, sodium hydroxide, hydrochloric acid and 30% hydrogen peroxide are all analytically pure, and water is ultrapure water.
  • Heating program the initial temperature is 40°C, maintain for 2min, increase to 180°C at 10°C/min, then increase to 220°C at 30°C/mim, maintain for 3min;
  • Inlet temperature 200°C;
  • ECD detector temperature 250°C
  • Carrier gas nitrogen (purity>99.999%).
  • chloral hydrate concentrated solution Take about 1g of chloral hydrate concentrated solution, accurately weigh it, place it in a 10ml measuring flask, add water to dilute to the mark, shake well to obtain chloral hydrate diluent.
  • Accurately measure 0.5ml chloral hydrate diluent put it in a 10ml centrifuge tube with stopper, add 0.5g sodium chloride and 5ml n-hexane, shake to extract, stand still for layering, take the n-hexane layer, and spread it with anhydrous sulfuric acid Filter through the sodium filter and take the filtrate as the test solution.
  • composition of the chloral hydrate concentrate weigh out all the auxiliary materials except chloral hydrate, stir to dissolve, and get ready.
  • the compulsory degradation test is to prepare a degradation sample solution under acid, alkali, oxidation or high temperature conditions, and measure it according to the above chromatographic conditions to investigate the impurity separation and detection capabilities of the method.
  • Chloral hydrate concentrate was obtained from Nanjing Tefeng Pharmaceutical Co., Ltd.;
  • N-hexane is mass spectrometry grade
  • sodium chloride and anhydrous sodium sulfate are both analytically pure
  • water is ultrapure water.
  • Heating program the initial temperature is 40°C, maintain for 2min, increase to 180°C at 10°C/min, then increase to 220°C at 30°C/mim, maintain for 3min;
  • Inlet temperature 200°C;
  • ECD detector temperature 250°C
  • Carrier gas nitrogen (purity>99.999%).
  • composition of the chloral hydrate concentrate weigh out all the auxiliary materials except chloral hydrate, stir to dissolve, and get ready.
  • Chloral hydrate concentrate was obtained from Nanjing Tefeng Pharmaceutical Co., Ltd.;
  • n-hexane is mass spectrometry grade, the remaining sodium chloride and anhydrous sodium sulfate are analytically pure, and the water is ultrapure water.
  • Heating program the initial temperature is 40°C, maintain for 2min, increase to 180°C at 10°C/min, then increase to 220°C at 30°C/mim, maintain for 3min;
  • Inlet temperature 200°C;
  • ECD detector temperature 250°C
  • Carrier gas nitrogen (purity>99.999%).
  • composition of the chloral hydrate concentrate weigh out all the auxiliary materials except chloral hydrate, stir to dissolve, and get ready.

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Abstract

采用气相色谱法测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃的含量的方法，包括以下步骤：第一步：精密称取氯代烷烃对照品，将其在有机溶剂中溶解，得到对照品溶液；第二步：将待测水合氯醛或其制剂用水或无机盐水溶液溶解或稀释，加入有机溶剂进行萃取，取有机层作为测试溶液；以及第三步：采用气相色谱法分别检测对照品溶液和测试溶液，并计算氯代烷烃的含量。

Description

测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃含量的方法 发明领域
本申请涉及药品中杂质含量的检测方法，具体涉及通过气相色谱法测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃的含量的方法。
发明背景
三氯甲烷(CAS号：67-66-3)有肝肾毒性和潜在的致癌性，其在药品中的含量需要加以控制。《中国药典》2015年版和ICH Q3C规定原料药中三氯甲烷限量为60ppm。
四氯化碳(CAS号：56-23-5)和二氯甲烷(CAS号：75-09-2)分别属于第一类和第二类残留溶剂，其在药品中的量也需要加以控制。
氯代烷烃含量测定的常用方法为顶空气相色谱法。顶空气相色谱法检测灵敏度较低、专属性差、重现性差。
在现有水合氯醛及其制剂质量标准(包括《中国药典》、《美国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》等标准)中均未收载水合氯醛制剂中氯代烷烃含量的检测方法。
发明概述
本发明提供通过气相色谱法测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃的含量的方法，其包括以下步骤：
第一步：精密称取氯代烷烃对照品，将其在有机溶剂中溶解，得到对照品溶液；
第二步：将待测样品水合氯醛或其制剂任选地用水或无机盐水溶液溶解或稀释，加入有机溶剂进行萃取，取有机层作为测试溶液；以及
第三步：通过气相色谱法分别检测对照品溶液和测试溶液，并计算氯代烷烃的含量。
在本发明的方法中，通过对水合氯醛或其制剂进行适当的处理获得测试溶液后再进行气相色谱法检测，最大限度地避免水合氯醛在气相色谱仪中发生降解并干扰检测结果。本发明的方法便于操作、灵敏度高、准确度高、专属性强，满足定量检测方法学的各项要求。
附图简要说明
图1：针对三氯甲烷检测方法进行专属性验证中所获得的图谱。
图2：对酸降解样品进行三氯甲烷检测所获得的图谱。
图3：对碱降解样品进行三氯甲烷检测所获得的图谱。
图4：对氧化降解样品进行三氯甲烷检测所获得的图谱。
图5：对高温降解样品进行三氯甲烷检测所获得的图谱。
图6：三氯甲烷检测方法中的标准曲线图。
图7：针对四氯化碳检测方法进行专属性验证中所获得的图谱。
图8：四氯化碳检测方法中的标准曲线图。
图9：针对二氯甲烷检测方法进行专属性验证中所获得的图谱。
图10：二氯甲烷检测方法中的标准曲线图。
发明详述
在一些实施方案中，本发明提供通过气相色谱法测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃的含量的方法，其包括以下步骤：
第一步：精密称取氯代烷烃对照品，将其在有机溶剂中溶解，得到对照品溶液；
第二步：将待测样品水合氯醛或其制剂任选地用水或无机盐水溶液溶解或稀释，加入有机溶剂进行萃取，取有机层作为测试溶液；以及
第三步：通过气相色谱法分别检测对照品溶液和测试溶液，并计算氯代烷烃的含量。
在优选实施方案中，所述氯代烷烃为三氯甲烷、四氯化碳或二氯甲烷。
在优选的实施方案中，对有机溶剂进行选择，从而获得选择性提取氯代烷烃，消除水合氯醛干扰的有机溶剂。
在优选的实施方案中，所述有机溶剂为C 5-15烷烃，优选为正己烷。
在优选的实施方案中，所述待测样品为水合氯醛、水合氯醛水溶液或者水合氯醛非水性制剂[例如以聚合物(如聚乙二醇400)为溶剂的水合氯醛灌肠剂]。
在一些实施方案中，当待测样品为水合氯醛或其非水性制剂时，在加入有机溶剂进行萃取前，将所述待测样品用水或无机盐水溶液溶解或稀释。
在优选的实施方案中，在本发明方法的第二步中加入额外的无机盐，然后再加入有机溶剂进行萃取。
在优选的实施方案中，所述无机盐为氯化钠，所述无机盐水溶液为饱和氯化钠水溶液。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法中使用6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法使用ECD检测器。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法为程序升温色谱法。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法的进样口温度为198-202℃，优选为200℃。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法的起始柱温为38-42℃，优选为40℃。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法的升温程序如下：
起始温度为40℃，维持2min，以10℃/min升温至180℃，再以30℃ /min升温至220℃，维持3min。
在优选的实施方案中，所述气相色谱法的检测器温度为248-252℃，优选为250℃；并且
在优选的实施方案中，所述气相色谱法的载气为氮气。
在优选的实施方案中，通过以下公式计算氯代烷烃的含量：
Figure PCTCN2020093147-appb-000001
其中：
A X表示测试溶液的峰面积；
c R表示对照品溶液的浓度，μg/ml；
V表示测试溶液体积，ml；
A R表示对照品溶液的峰面积；
W表示待测样品中水合氯醛的量，g。
实施例
以下结合实施例和实验例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
实施例1三氯甲烷、四氯化碳及二氯甲烷检测方法
1.1仪器与试药
仪器：气相色谱仪，GC-2014，日本岛津公司；电子分析天平，CPA225D，赛多利斯科学仪器有限公司等。
试剂：对照品三氯甲烷，含量为98.1％，购自SIGMA-ALDRICH公司，对照品四氯化碳含量为99.5％，浓度为1002μg/ml(在甲醇中)，购自BePure公司；对照品二氯甲烷，含量为99.9％，购自Dr.Ehrenstorfer GmbH公司；正己烷为质谱级，其余无水硫酸钠、氯化钠等为分析纯，水为自制超纯水。
1.2色谱条件
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(30m×0.53mm×3μm)；
升温程序：起始温度为40℃，维持2min，以10℃/min升温至180℃，再以30℃/min升温至220℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
ECD检测器温度：250℃；
柱流速：2.0ml/min；
分流比：30∶1；
进样量：2μl；
载气：氮气(纯度＞99.999％)。
1.3溶液制备
(1)对照品溶液制备
精密称取三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳对照品，分别25.07mg、51.41mg、50.89mg，用正己烷溶解并定量稀释制成每1ml中含三氯甲烷2.951μg、四氯化碳6.407μg、二氯甲烷1.017μg的溶液，作为对照品溶液。
(2)测试溶液制备
由待测样品水合氯醛口服溶液(10％，w/v)中精密量取0.5ml，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、正己烷5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器滤过，取滤液作为测试溶液。
1.4测定法
精密量取对照品溶液和测试溶液各2μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，即得。
1.5计算
表1待测样品中各氯代烷烃含量检测结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000002
实施例2三氯甲烷检测方法验证
概述
对三氯甲烷的检测方法进行了验证，并将验证结果在表2中总结。
表2三氯甲烷检测方法验证总结
Figure PCTCN2020093147-appb-000003
Figure PCTCN2020093147-appb-000004
具体描述
2.1仪器与试剂
2.1.1仪器
表3仪器设备
序号 仪器名称 型号 生产商
1 气相色谱仪 GC-2014 日本岛津公司
2 气相色谱仪 7890B 美国安捷伦公司
3 电子天平 CPA225D 赛多利斯科学仪器有限公司
4 电子天平 BSA224S 赛多利斯科学仪器有限公司
5 电热恒温水浴锅 DZKW-S-4 北京市光明医疗仪器有限公司
2.1.2试剂
水合氯醛浓缩液(74.48％，w/w)，获自新疆特丰药业股份有限公司；
三氯甲烷对照品，含量为99.7％，获自SIGMA-ALDRICH；
正己烷为色谱纯，氯化钠、无水硫酸钠、氢氧化钠、盐酸和30％过氧化氢均为分析纯，水为超纯水。
2.2色谱条件
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定相(DB-624UI/InertCap 624)；
升温程序：起始温度为40℃，维持2min，以10℃/min升温至180℃，再以30℃/mim升温至220℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
ECD检测器温度：250℃；
柱流量：2.0ml/min；
分流比：30∶1；
进样量：2μl；
载气：氮气(纯度＞99.999％)。
2.3溶液制备
2.3.1对照品储备液制备
取三氯甲烷对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。
2.3.2对照品溶液制备
精密量取对照品储备液5ml，置100ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置50ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
2.3.3测试溶液制备
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，得到水合氯醛稀释液。精密量取0.5ml水合氯醛稀释液，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、正己烷5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器滤过，取滤液作为测试溶液。
2.3.4辅料溶液制备
依照水合氯醛浓缩液组成，称取除水合氯醛外的所有辅料，搅拌溶解，即得。
2.3.5阴性溶液制备
取辅料溶液，按测试溶液同法制备，即得阴性溶液。
2.4系统适用性
取对照品溶液，依上述色谱条件，使用气相色谱仪GC-2014测定6次，结果见表4。
表4系统适用性试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000005
结果表明，6次测试的三氯甲烷峰面积RSD＜5.0％，保留时间RSD＜1.0％，理论塔板数大于10000，拖尾因子小于1.5，表明系统适用性良好。
2.5专属性
2.5.1溶剂、辅料的影响
取溶剂、对照品溶液、阴性溶液和测试溶液，依上述色谱条件，使用气相色谱仪7890B测定，结果见图1。
由图1可见，三氯甲烷保留时间为约9.4min，溶剂、辅料不干扰检测。
2.5.2强制降解试验
强制降解试验是在酸、碱、氧化或高温条件下，制备降解样品溶液，依上述色谱条件测定，考察方法的杂质分离和检测能力。
2.5.2.1酸降解试验
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液2ml，具塞，90℃水浴2h，放冷，加1mol/L氢氧化钠溶液2ml，加水稀释至刻度，摇匀。依照2.3.3中对水合氯醛稀释液处理的方法进一步处理，得酸降解溶液，依上述色谱条件测定，结果见图2。
结果表明，在酸降解条件下，三氯甲烷含量升高，三氯甲烷峰与相邻峰分离良好。
2.5.2.2碱降解试验
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加0.5mol/L氢氧化钠溶液1ml，密闭5min，然后加0.5mol/L盐酸溶液1ml，加水稀释至刻度，摇匀。依照2.3.3中对水合氯醛稀释液处理的方法进一步处理，得碱降解溶液，依上述色谱条件测定，结果见图3。
结果表明，在碱降解条件下，三氯甲烷含量升高，三氯甲烷峰与相邻杂质峰分离良好。
2.5.2.3氧化降解溶液
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加入3％过氧化氢溶液(由30％过氧化氢溶液稀释而得)2ml，具塞，90℃水浴1h，放冷，加水稀释至刻度，摇匀。依照2.3.3中对水合氯醛稀释液处理的方法进一步处理，得氧化降解溶液，依上述色谱条件测定，结果见图4。
结果表明，在氧化降解条件下，三氯甲烷含量增加，三氯甲烷峰与相邻杂质峰分离良好。
2.5.2.4高温降解试验
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，具塞，置90℃水浴，避光加热5h，放冷，加水稀释至刻度，摇匀。依照2.3.3中对水合氯醛稀释液处理的方法进一步处理，得高温降解溶液，依上述色谱条件测定。结果见图5。
结果表明，本品高温条件下，三氯甲烷峰与相邻杂质峰分离良好。
2.5.3专属性试验结论
专属性试验结果表明，酸、碱、氧化及高温降解样品中三氯甲烷峰与相邻杂质峰分离度良好，不干扰测定。因此，方法专属性良好。
2.6检测限和定量限
取三氯甲烷对照品储备液，用正己烷稀释制备不同浓度的对照品溶液，依上述色谱条件测定，检测限要求S/N≥3，定量限要求S/N≥10，结果见表5。
表5检测限和定量限检测结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000006
Figure PCTCN2020093147-appb-000007
注：/无相关信息。
结果表明，三氯甲烷检测限浓度为0.013μg/ml；定量限浓度为0.053μg/ml，6份定量限浓度下测试的三氯甲烷峰面积RSD＜5.0％。
2.7线性和范围
取三氯甲烷对照品储备液，用正己烷定量稀释制成浓度分别为0.057、0.918、4.592、22.960、45.920μg/ml的溶液，作为系列标准曲线用溶液，分别依法测定，测定结果见表6。以浓度为横坐标(x)，峰面积为纵坐标(y)制图，得到图6。
表6线性测定结果
序号 浓度(μg/ml) 峰面积
1 0.057 169
2 0.918 2711
3 4.592 13509
4 22.960 71813
5 45.920 149268
有图6可见，三氯甲烷线性回归方程为y＝3248x-866.93，r＝0.9998，大于0.999，表明三氯甲烷在0.057～45.920μg/ml范围内线性良好。
2.8精密度
重复性：取水合氯醛浓缩液，依法制备6份测试溶液，测定。同一样品，不同人员用不同仪器设备，于不同日期依上述色谱条件测定。测定结果见表7。
表7精密度试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000008
Figure PCTCN2020093147-appb-000009
可见，6份样品三氯甲烷含量RSD为2.76％，此方法重复性良好。不同人员和不同设备测量的三氯甲烷含量RSD为4.53％，表明方法中间精密度良好。
2.9准确度
取对照品储备液5ml，置50ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，精密移取2、3或4ml，分别置50ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，得低浓度、中浓度和高浓度对照品储备液。
取其中三氯甲烷含量已根据本申请方法测定的水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g，加低浓度、中浓度或高浓度对照品储备液5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器过滤，取滤液，得三个不同浓度的样品溶液，依上述方法测定，计算回收率。以上操作重复3次，结果见表8。
表8准确度试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000010
结果表明，各浓度单一回收率和平均回收率在93.70％～104.67％，回收率的RSD＜5.0％，表明方法准确度良好。
2.10溶液稳定性
取测试溶液，室温放置，分别于0、2、4、6、8、12h取样，依法测定，结果见表9。
表9测试溶液稳定性考察结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000011
Figure PCTCN2020093147-appb-000012
由以上数据可见，各时间点与0h比较，含量无显著变化，RSD＜5.0％，表明测试溶液室温放置12h稳定。
2.11耐用性
取测试溶液，于不同进样口温度、柱温及检测器温度(见表10)，测定三氯甲烷含量，结果见表11。
表10色谱条件
色谱参数 原条件 考察条件
进样口温度(℃) 200 198和202
柱温(℃) 40 38和42
检测器温度(℃) 250 248和252
表11耐用性试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000013
注： *仅起始柱温不同，后续升温程序相同。
结果表明，在所考察的进样口温度、柱温及检测器温度条件变化下，测得的含量无显著变化，耐用性符合要求。
实施例3四氯化碳检测方法验证
概述
对四氯化碳的检测方法进行了验证，并将验证结果在表12中总结。
表12四氯化碳检测方法验证总结
Figure PCTCN2020093147-appb-000014
Figure PCTCN2020093147-appb-000015
具体描述
3.1仪器与试剂
3.1.1仪器设备
表13仪器设备
序号 仪器名称 型号 生产商
1 气相色谱仪 GC-2014 日本岛津公司
2 电子天平 CPA225D 赛多利斯科学仪器有限公司
3 电子天平 BSA224S 赛多利斯科学仪器有限公司
3.1.2试剂
水合氯醛浓缩液获自南京特丰药业股份有限公司；
对照品四氯化碳，含量为99.5％，浓度为1002μg/ml(在甲醇中)，获自BePure；
正己烷为质谱级，氯化钠、无水硫酸钠均为分析纯，水为超纯水。
3.2色谱条件
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定相(DB-624UI)；
升温程序：起始温度为40℃，维持2min，以10℃/min升温至180℃，再以30℃/mim升温至220℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
ECD检测器温度：250℃；
柱流量：2.0ml/min；
分流比：30∶1；
进样量：2μl；
载气：氮气(纯度＞99.999％)。
3.3溶液制备
3.3.1四氯化碳对照品溶液
取四氯化碳对照品约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。
3.3.2测试溶液制备
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、正己烷5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器过滤，取滤液作为测试溶液。
3.3.3辅料溶液制备
依照水合氯醛浓缩液组成，称取除水合氯醛外的所有辅料，搅拌溶解，即得。
3.3.4阴性溶液制备
取辅料溶液，按测试溶液同法制备，即得阴性溶液。
3.4系统适用性
取对照品溶液依上述色谱条件测定6次，结果见表14。
表14系统适用性试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000016
结果表明，6次测试的四氯化碳峰面积RSD＜5.0％，保留时间RSD＜1.0％，理论塔板数＞20000，对称因子小于1.5，系统适用性良好。
3.5专属性
3.5.1溶剂、辅料干扰试验
取溶剂、对照品溶液、阴性溶液和测试溶液，依上述色谱条件测定，结果见图7。
结果表明，四氯化碳保留时间为8.1min，溶剂、辅料不干扰检测。即方法专属性良好。
3.6检测限与定量限
取对照品溶液，用正己烷稀释制备不同浓度的四氯化碳对照品溶液，依法测定，以S/N≥3为检测限，以S/N≥10为定量限。结果见表15。
表15检测限和定量限检测结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000017
Figure PCTCN2020093147-appb-000018
注：/无相关信息。
结果表明，四氯化碳检测限浓度为0.0006μg/ml，定量限浓度为0.0013μg/ml，6份定量限浓度下测试的四氯化碳峰峰面积RSD＜5.0％。
3.7线性和范围
精密称取四氯化碳对照品适量，用正己烷定量稀释制成浓度分别为0.0935、0.1870、0.4985、0.9348、6.2318μg/ml的溶液，作为系列标准曲线用溶液，分别依法测定，测定结果见表16。以浓度为横坐标(x)，峰面积为纵坐标(y)制图，得到图8。
表16线性测定结果
序号 浓度(μg/ml) 峰面积
1 0.0935 115623
2 0.1870 261123
3 0.4985 823095
4 0.9348 1538369
5 6.2318 9912021
由图8可见，四氯甲烷线性回归方程为y＝1591781.51x+527.57，r＝0.9999，大于0.999，表明四氯甲烷在0.0935～6.2318μg/ml线性良好。
3.8重复性
取水合氯醛浓缩液，依法制备6份测试溶液，测定。结果见表17。
表17重复性试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000019
结果表明，6份样品四氯化碳含量RSD为4.74％，表明方法重复性良好。
3.9准确度
取其中四氯化碳含量已根据本申请方法测定的水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置 10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、加对照品溶液5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器过滤，取滤液依法测定，计算回收率。以上操作重复6次，结果见表18。
表18准确度试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000020
结果表明，四氯化碳单一回收率和平均回收率在100.70％～101.71％，回收率的RSD＜5.0％，表明方法准确度良好。
实施例4二氯甲烷检测方法验证
概述
对二氯甲烷的检测方法进行了验证，并将验证结果在表18中总结。
表19二氯甲烷检测方法验证总结
Figure PCTCN2020093147-appb-000021
具体描述
4.1仪器与试剂
4.1.1仪器设备
表20仪器设备
Figure PCTCN2020093147-appb-000022
4.1.2试剂
水合氯醛浓缩液获自南京特丰药业股份有限公司；
二氯甲烷对照品，含量为99.9％，获自Dr.Ehrenstorfer GmbH；
正己烷为质谱级，其余氯化钠、无水硫酸钠均为分析纯，水为超纯水。
4.2色谱条件
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定相(DB-624UI)；
升温程序：起始温度为40℃，维持2min，以10℃/min升温至180℃，再以30℃/mim升温至220℃，维持3min；
进样口温度：200℃；
ECD检测器温度：250℃；
柱流量：2.0ml/min；
分流比：30∶1；
进样量：2μl；
载气：氮气(纯度＞99.999％)。
4.3溶液制备
4.3.1二氯甲烷对照品溶液
取二氯甲烷对照品约40mg，精密称定，置50ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。
4.3.2测试溶液制备
取水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、正己烷5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器过滤，取滤液作为测试溶液。
4.3.3辅料溶液制备
依照水合氯醛浓缩液组成，称取除水合氯醛外的所有辅料，搅拌溶解，即得。
4.3.4阴性溶液制备
取辅料溶液，按测试溶液同法制备，即得阴性溶液。
4.4系统适用性
取对照品溶液，依上述色谱条件测定5次，结果见表21。
表21系统适用性试验结果
序号 保留时间(min) 峰面积 理论塔板数 对称因子
1 5.590 1193742 34389 1.053
2 5.589 1188893 34405 1.057
3 5.589 1186036 34277 1.051
4 5.589 1164791 37309 1.056
5 5.591 1164808 35114 1.030
6 5.590 1149116 34733 1.040
平均值 5.590 1174564 35038 1.048
RSD(％) 0.01 1.50 3.29 1.02
结果表明，6次测试的二氯甲烷峰面积RSD＜5.0％，保留时间RSD＜1.0％，理论塔板数＞20000，对称因子小于1.5，系统适用性良好。
4.5专属性
4.5.1溶剂、辅料的影响
取溶剂、对照品溶液、阴性溶液和测试溶液，依上述色谱条件测定，结果见图9。
由图9可见，二氯甲烷保留时间为5.5min，溶剂、辅料不干扰检测。即方法专属性良好。
4.6检测限与定量限
取对照品溶液，用正己烷稀释制备不同浓度的二氯甲烷对照品溶液，依法测定，以S/N≥3为检测限。以S/N≥10为定量限。结果见表22。
表22检测限和定量限检测结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000023
结果表明，二氯甲烷检测限为0.085μg/ml，S/N为4.4；定量限浓度为0.169μg/ml，6份定量限浓度下测试的二氯甲烷峰面积RSD＜5.0％。
4.7线性和范围
取二氯甲烷对照品溶液，用正己烷定量稀释制成浓度分别为0.1030、0.2060、0.4945、0.9890、2.0604μg/ml的溶液，作为系列标准曲线用溶液，分别依法测定，测定结果见表23。以浓度为横坐标(x)，峰面积为纵坐标(y)制图，得到图10。
表23线性测定结果
序号 浓度(μg/ml) 峰面积
1 0.1030 1488
2 0.2060 2190
3 0.4945 4062
4 0.9890 6246
5 2.0604 12556
可见，二氯甲烷线性回归方程为y＝5567.4x+1018.1，r＝0.9989，大于0.99，表明二氯甲烷在0.1030～2.0604μg/ml线性良好。
4.8精密度
重复性：取水合氯醛浓缩液，依法制备6份测试溶液，测定。结果见表24。
表24精密度试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000024
结果表明，6份样品二氯甲烷含量RSD为3.38％，表明方法精密度符合要求。
4.9准确度
取其中二氯甲烷含量已根据本申请方法测定的水合氯醛浓缩液约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5ml，置10ml具塞离心管中，加氯化钠0.5g、加对照品溶液5ml，振摇提取，静置分层，取正己烷层，经铺有无水硫酸钠的滤器过滤，取滤液依法测定，计算回收率。以上操作重复6次，结果见表25。
表25准确度试验结果
Figure PCTCN2020093147-appb-000025
结果表明，二氯甲烷单一回收率和平均回收率在96.46％～99.73％，回收 率的RSD＜5.0％，表明方法准确度良好。
除本文中描述的那些实施方案外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims (10)

  1. 通过气相色谱法测定水合氯醛或其制剂中氯代烷烃的含量的方法，其包括以下步骤：
    第一步：精密称取氯代烷烃对照品，将其在有机溶剂中溶解，得到对照品溶液；
    第二步：将待测样品水合氯醛或其制剂任选地用水或无机盐水溶液溶解或稀释，加入有机溶剂进行萃取，取有机层作为测试溶液；以及
    第三步：通过气相色谱法分别检测对照品溶液和测试溶液，并计算氯代烷烃的含量。
  2. 权利要求1的方法，其中所述氯代烷烃为三氯甲烷、四氯化碳或二氯甲烷。
  3. 权利要求1或2的方法，其中所述有机溶剂为C 5-15烷烃，优选为正己烷。
  4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中当待测样品为水合氯醛或其非水性制剂时，在加入有机溶剂进行萃取前，将所述待测样品用水或无机盐水溶液溶解或稀释。
  5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中在第二步中加入额外的无机盐，然后再加入有机溶剂进行萃取。
  6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述无机盐为氯化钠，所述无机盐水溶液为饱和氯化钠水溶液。
  7. 权利要求1-6中任一项的方法，其中在所述气相色谱法中使用6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱。
  8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述气相色谱法使用ECD检测器。
  9. 权利要求1-8中任一项的方法，其中所述气相色谱法为程序升温色谱法。
  10. 权利要求1-9中任一项的方法，其中所述气相色谱法的条件如下：
    进样口温度：198-202℃，优选为200℃；
    起始柱温：38-42℃，优选为40℃；
    检测器温度：248-252℃，优选为250℃；并且
    载气为氮气。
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