KR20100131245A - 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물들과 이들의 제조방법 및 이들 중간체로부터 로수바스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 우수한 수율로 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제공하는 효과가 있다.
로수바스타틴, HMG-CoA 환원효소 저해제, 제조방법, 중간체

Description

로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법{New preparation of Rosuvastatin, the useful intermediates thereof and preparation of the same}
본 발명은 로수바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용되는 신규 중간체 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들 중간체로부터 약학적으로 가능한 로수바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 '스타틴(statin)'으로 불리는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 화합물에는 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있고, 제 2세대 화합물에는 합성의약인 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다.
이 중, 로수바스타틴 칼슘은 하기와 같은 구조식을 가지며, 상표명 CRESTORTM 로 시판되고 있다.
Figure 112009034264765-PAT00001
유럽특허 출원 공개 공보 EP 0521471에는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아니노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵크-6-엔산(로수바스타틴)과 이것의 나트륨염 및 헤미칼슘염 및 이들의 제조 방법이 개시되어 있다. 이 문헌에 의하면, 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 메틸 (3R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-5-옥소-6-트리페닐포스포라닐리덴 헥사노에이트를 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드와 축합시키고, 그 후 3-히드록시기의 탈보호, 5-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해하여 수득된다.
또한, WO 00/49014에는 하기 반응식 1에 나타낸바와 같이, 염기의 존재 하에 N-(5-((디페닐포스포릴)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (이하, ‘DPPO’ 라 함)를 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (이하, ‘BFA’라 함)와 반응시켜 BEM을 제조한후, 보호기를 제거하여 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하 는 방법이 기재되어 있다.
[반응식1]
Figure 112009034264765-PAT00002
WO 04/52867에는 1-시아노-(2S)-2[(tert-부틸디메틸실릴)옥시-4-옥소-5-트리페닐포스포라닐리덴펜탄올 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드와 축합시키고, 그 후 탈보호, 4-옥소기의 비대칭 환원 및 가수분해시켜 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
WO 07/007119에는 키랄 티타늄 촉매를 사용한 비대칭 알돌 반응을 기반으로 하는 로수바스타틴의 제조 방법이 기재되어있다.
또한, WO 07/125547에는 하기 반응식2에 나타낸 바와 같이, N-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일설포닐)메틸)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄설폰아미드(12)를 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디 옥산-4-일)아세테이트(BFA)와 반응시켜 BEM을 제조한 후, 그 후 보호기를 제거하여 로수바스타틴과 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112009034264765-PAT00003
그러나, 현재까지 알려진 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법은 그 수율 및 순도가 낮은 관계로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 대안적 방법들을 개발할 필요성이 지속적으로 제기되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 공지의 방법에 비하여 보다 친환경적이며, 공정이 단순하고, 경제적이며, 수율 및 순도가 높은 로수바스타틴 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법, 이 제조방법에 적용되는 신규 키랄 중간체 화합물 및 이 신규 키랄 중간체 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 염기의 존재하에, 하기 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물을 반응시켜 화학식 3 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식3 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112009034264765-PAT00004
[화학식2]
Figure 112009034264765-PAT00005
[화학식3]
Figure 112009034264765-PAT00006
상기 화학식1에서, R1 은
Figure 112009034264765-PAT00007
또는
Figure 112009034264765-PAT00008
이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 화학식 2의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나, 공지된 방법(예를 들어, US 37314)에 의해 제조한 것을 사용할 수 있다. 화학식 2번 화합물의 사용량은 화학식1 화합물에 비해 과량으로 존재할수도 있으나, 화학식 1 화합물 1당량 당 1.0~1.35 당량이 바람직하며, 1.05 ~ 1.15 당량인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화학식 3 화합물의 제조방법에서, 반응 온도는 0 내지 -90 oC가 바람직하며 -40 내지 -80oC가 더욱 바람직하다. 또한 반응 온도는 -90 내지 - 30 oC 에서 대략 2 내지 4시간 정도 유지시킨 후 서서히 0 oC 까지 승온 시키는 것이 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 화학식 3 화합물의 제조방법에서, 염기는 화학식 1 화합물의 설포 닐기와 보호되어 있는 히드록시기 사이의 탄소의 수소를 제거할 수 있는 염기를 의미하며, 예를 들어, 리튬(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드, 부틸리튬, 수소화나트륨과 같은 아미드 염기, 알킬 금속 및 금속 수소화물이 있다. 이 중, 리튬(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드가 바람직하며, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS)가 보다 더 바람직하다. 여기서 화학식 1 화합물 1 당량 당 염기의 사용량은 1.0 ~ 1.2 당량, 예컨대 1.05 ~ 1.12 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 3 화합물의 제조방법에서 반응 조건은 무수의 조건에서 이루어지는 것이 바람직하며, 질소 또는 아르곤 기체하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응용매는 에테르 용매 또는 방향족 용매 또는 이들의 혼합물이 바람직하며, THF(테트라히드로푸란) 또는 THF및 톨루엔의 혼합용매가 보다 더 바람직하다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009034264765-PAT00009
상기 화학식1에서, R1 은
Figure 112009034264765-PAT00010
또는
Figure 112009034264765-PAT00011
이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 3의 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112009034264765-PAT00012
본 발명은 또한, (1) 산 존재하에 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 디히드록시 보호기를 제거시키는 단계: (2) 염기 존재 하에서 단계 (1)의 생성물의 α,α-디메틸페닐에틸 에스테르기를 분해시키고, 산 존재하에 중화 반응시켜 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6- 엔산을 제조하는 단계; 및 (3) 단계(2)의 생성물을 알킬아민 및 약제학적으로 허용되는 허용가능한 염을 제공하는 반응물과 차례로 반응시켜 화학식 4 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112009034264765-PAT00013
상기 식에서, R2 는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
본 발명에서, 약학적으로 허용 가능한 양이온이란 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 및 암모늄 이온을 의미한다. 구체적으로는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있으며 칼슘이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 본 발명의 화학식 3 화합물의 제조방법에 따라 제조된 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (1)에서, 산(acid)은 통상의 히드록시 보호기를 제거하는 데 사용하는 산을 의미하며, 예를 들어, 염산, 황산, 메탄술포닐 산, 트리플루오로 메탄 술포닐 산, 트리플루오로 아세트산 등이 있으며, 염산이 바람직하다. 또한, 산의 사용량은 1가 , 2가 또는 3가 산에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 1가 산인 염산의 경우 출발물질인 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 1 당량당 0.02~0.05 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (2)에서, 염기(base)는 통상의 에스테르기를 알콜과 산으로 분해시키는 데 사용하는 염기를 의미하며, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등이 있으며, 바람직하게는 수산화나트륨이다. 또한, 염기의 사용량은 1가 , 2가 또는 3가 염기에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어, 1가 염기인 수산화나트륨의 경우 단계(1)의 생성물의 1당량 당 2 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (2)에서, 산 (acid)은 염산, 황산, 트리플루오로 아세트산, 인산 등이 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (3)에서, 알킬아민은 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민, tert-부틸아민 등이 있으며, 바람직하게는 메틸아민이다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (3)에서, 약제학적으로 허용되는 허용가능한 염을 제공하는 반응물은 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 등을 의미하며, 염화칼슘이 바람직하다. 본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법 중 단계 (3)은 상기 열거된 반응물로 한정되는 것이 아니며, 공지된 방법인, WO 00/49014, KR 10-0648160, WO 2007/125574 등에 기재된 방법에 의해서도 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법에서, 단계 (2)에서 산을 첨가하여 로수바스타틴을 제조하고, 단계(3)을 통한 화학식 4 화합물(로수바스타틴 양이온염)을 제조하는 단계는 화학식 4 화합물의 순도를 향상시키기 위한 방법이므로, 생략될 수도 있다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법에서, 반응용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 유기용매 혹은 물과 상기 용매들의 혼합용매가 바람직하다.
본 발명의 화학식 4 화합물의 제조방법에서, 반응온도는 반응속도 및 부반응의 진행을 고려하여 통상의 기술자가 임의로 선택할 수 있으며, 예를 들어 0 내지 50℃가 바람직하며, 실온이 보다 더 바람직하다.
본 발명에 따른 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제조하는 방법을 반응식으로 나타내면 [반응식 3]과 같다.
[반응식 3]
Figure 112009034264765-PAT00014
또한 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 로수바스타틴 헤미 칼슘염을 제조하는데 있어서 본 발명의 출발물질로 사용되었던 화학식1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(1) 화학식 5 화합물과 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 아세테이트를 강염기 존재하에에서 반응시켜 화학식 7 화합물을 제조하는 단계;
(2) 단계(1)에서 제조된 화학식 7 화합물에 화학식 7 화합물의 히드록시기와 syn addition하여 입체선택적으로 환원시키는 환원제를 처리하여 화학식 8 화합물을 제조하는 단계;
(3) 화학식 8 화합물을 산 촉매하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 화학식 9 화합물을 제조하는 단계;
(4) 화학식 9 화합물와 화학식 10 화합물을 반응시켜 화학식 11 화합물을 제조하는 단계; 및
(5) 화학식 11 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식1 화합물 제조방법.
[화학식 5]
Figure 112009034264765-PAT00015
[화학식 7]
Figure 112009034264765-PAT00016
[화학식 8]
Figure 112009034264765-PAT00017
[화학식 9]
Figure 112009034264765-PAT00018
[화학식 10]
Figure 112009034264765-PAT00019
[화학식 11]
Figure 112009034264765-PAT00020
[화학식 1]
Figure 112009034264765-PAT00021
상기 식에서, X 는 할로겐(요오도, 브로모, 크로로)이고; R3 는 C1-C4 알킬이며; M 은 알칼리 금속, 또는 토금속 중에서 선택된 것이고; R1 은
Figure 112009034264765-PAT00022
또는
Figure 112009034264765-PAT00023
이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 아세테이트 및 화학식 5 화합물은 시중에서 판매되는 것을 구입하거나, 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 단계(1)에서, 화학식 5 화합물과 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 아세테이트의 몰비는 가장 바람직하게는 1:4에서 1:3.5 이다. 또한 단계(1)의 강염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드. 리튬디이소프로필아미드, 부틸리튬 중에서 선택되며, 이 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드가 바람직하고, 리튬비 스(트리메틸실릴)아미드가 보다 더 바람직하다. 여기서 화학식 5 화합물 1 당량 당 염기의 사용량은 1.0 ~ 1.2 당량, 예컨대 1.05 ~ 1.12 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 -90 oC가 바람직하며 -40 내지 -80oC가 더욱 바람직하다. 또한 반응 온도는 -90 내지 - 30 oC 에서 대략 2 내지 4시간 정도 유지시킨 후 서서히 0 oC 까지 승온 시키는 것이 더욱 더 바람직하다. 반응에 사용되는 용매는 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면 에테르성 또는 방향족 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 특히 바람직한 용매의 예로는 THF 및 THF 와 톨루엔의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식1 화합물의 제조방법에서, 단계(2)의 메톡시에틸보란과 함께 사용하는 환원제는 메탈보로히드리드로서 예를 들어 나트륨보로히드리드, 칼륨보로히드리드 또는 리튬보로히드리드 중 에서 선택되어지며, 메톡시에틸보란 및 나트륨보로히드리드 혼합물인 것이 바람직하다. 환원제의 사용량은 단계(1)의 생성물:나트륨보로히드리드: 메톡시에틸보란= 1: 2: 2 몰비인 것이 바람직하며, 반응용매는 에틸에테르, 디-n-부틸에테르, 테트라히드로푸란 중 에서 선택되어지는 단독용매, 또는 이들과 메탄올 혹은 에탄올 중에서 선택되어 지는 용매와의 혼합물을 사용할 수 있으며, 이 중 테트라히드로푸란 및 메탄올 혼합용매가 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 -90 oC가 바람직하며 -40 내지 -80oC가 더욱 바람직하다. 또한 반응 온도는 -90 내지 - 30 oC 에서 대략 2 내지 4시간 정도 유지시킨 후 서서히 0 oC 까지 승온시키는 것이 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 단계(3)의 산촉매는 예를 들어, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, p-톨루엔술폰산의 피리딘 염 중에서 선택된 것일 수 있으며, 메탄설폰산이 바람직하다. 산 촉매량의 단계(2)의 생성물의 1 당량당 0.02-0.05 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 단계(3)의 2,2-디메톡시프로판의 사용량은 단계(2)의 생성물의 1 당량당 3당량 내지 5 당량이 바람직하며, 반응 용매는 예를 들어, 아세톤, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란등 을 사용할 수 있으며, 아세톤이 바람직하다. 반응 온도는 20 ~ 30 oC와 같은 실온이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 단계(4)에 기재된 화학식 10 화합물은 판매되는 화학식이 “R1-SH”인 티올 화합물을 유기용매하에서 나트륨메톡사이드와 O℃에서 반응시키는 것과 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 메탄올에서 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올과 나트륨메톡사이드를 1 : 1.1 몰비로 O℃에서 반응시켜 소듐 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올에이트를 제조한다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 단계(4)의 반응 온도는 0 내지 120 oC이 바람직하며, 80 ~ 120 oC가 더욱 바람직하다. 반응 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA) 혹은 톨루엔과 같은 용매 또는 이들의 혼합용매가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법에서, 단계(5)의 산화제는 30% 과산화수소 및 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트의 혼합물, 또는 메타클로로퍼벤조일 산 및 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트의 혼합물을 사용할 수 있으며, 30% 과산화수소 및 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트의 혼합물인 것이 바람직하다. 반응 용매는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올을 사용할 수 있으며, 이 중 디클로로메탄이 바람직하다. 반응온도는 -40 ℃에서 50℃ 사이이며, -10 ℃에서 25℃ 사이가 바람직하다.
본 발명은 또한, 화학식 1 화합물을 제조하는데 사용되는 신규한 중간체인 화학식 7 화합물, 화학식 8 화합물, 화학식 9 화합물, 화학식 11 화합물을 제공하다:
[화학식 7]
Figure 112009034264765-PAT00024
[화학식 8]
Figure 112009034264765-PAT00025
[화학식 9]
Figure 112009034264765-PAT00026
[화학식 11]
Figure 112009034264765-PAT00027
상기 식에서, X는 할로겐(클로로, 브로모, 요오도)이며, R1 은
Figure 112009034264765-PAT00028
또는
Figure 112009034264765-PAT00029
이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 나타내면 [반응식 4]와 같다.
[반응식 4]
Figure 112009034264765-PAT00030
본 발명의 신규한 중간체를 이용한 로수바스타틴 제조방법은 공정이 단순하고, 경제적이며, 수율 및 순도가 높다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하나, 이것으로 본 발명이 제한하는 것은 아니다.
또한, 이하 본 발명에서 사용한 시약 및 용매는 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사로부터 구입하여 사용하였다.
하기에서 측정된, 1H-NMR은 Bruker DPX 400을 이용하여 측정하였다.
< 실시예 1> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 6- 클로로 -5-히드록시-3- 옥소헥사노에 이트의 제조(7a)
Figure 112009034264765-PAT00031
(7a)
주반응부에 테트라히드로푸란 (1400 ml) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (190.8 g)를 용해시키고 -75 냉각한 후 질소 충전하였다. 부반응부에 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 아세테이트 (219.2 g)를 넣고 테트라히드로푸란 (300 ml)을 투입하여 용해시킨 다음 주반응부에 40분간 천천히 적가하고 1시간 동안 교반시켰다. (S)-에틸 4-클로로-3-히드록시부타노에이트 (50 g)를 테트라히드로푸란 (50 ml)에 첨가한 후, 이 용액을 주반응부에 20분간 천천히 적가한 후 5시간 교반하였다. 이 후, 아세트산 (124 ml)을 천천히 적가하고 0℃로 천천히 온도를 상승시켰다. 에틸아세테이트 (1500 ml)와 정제수 (1500 ml)를 투입하고 10분 교반한 후 유기층을 분리 하였다. 분리 한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 (1500 ml x 2회), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1500 ml), 정제수 (1500 ml) 순으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켜 표제의 조화합물(299.0 g)을 얻었다. 조화합물의 일부를 실리카겔 컬럼 정제하여(에틸아세테이트:n-헥산 = 3:7(v/v)) 하기와 같은 NMR 데이터를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)
< 실시예 2> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 6- 브로모 -5-히드록시-3- 옥소헥사노에이트의 제조(7b)
Figure 112009034264765-PAT00032
(7b)
상기 실시예 1에서, (S)-에틸 4-클로로-3-히드록시부타노에이트 (50 g) 대신에 (S)-에틸 4-브로모-3-히드록시부타노에이트 (50 g)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예1과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 조화합물을 수득하였다(290.0 g). 조화합물의 일부를 실리카겔 컬럼 정제 하여(에틸아세테이트:n-헥산 = 3:7(v/v)) 하기와 같은 NMR 데이타를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)
< 실시예 3> (3R,5S)-2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 6- 클로로 -3,5-디히드록시- 헥 사노에이트의 제조(8a)
Figure 112009034264765-PAT00033
(8a)
테트라히드로푸란 (2000 ml) 및 메탄올 (1000 ml)의 혼합용매에 실시예 1에서 제조한 조화합물 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(7a, 298 g)을 용해시킨 후 -75℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 이 용액에 메톡시디에틸보란 (78.8 ml)을 20분간 천천히 적가하고 40분간 교반시켰다. 이후, 나트륨보로히드리드 (25.0 g)를 5번에 나누어 첨가하고 5시간 교반한 후 아세트산 (96 ml)을 천천히 적가하고 실온으로 상승시킨 후 방치하였다. 반응부에 에틸아세테이트 (1800 ml)와 3% 과산화수소 수용액 (1500 ml)을 투입하고 30분 교반한 후 추출하였다. 물층을 에틸아세테이트 (1000 ml)로 역추출하고 유기층을 모아 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1500 ml)로 3회 씻어주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켜 표제의 조화합물을 수득하였다(13.6 g). 조화합물의 일부를 실리카겔 컬럼 정제 하여(에틸아세테이트:n-헥산 = 3:7(v/v)) 하기의 NMR 데이타를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)
< 실시예 4> (3R,5S)-2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 6- 브로모 -3,5-디히드록시- 헥사노에이트의 제조(8b)
Figure 112009034264765-PAT00034
(8b)
상기 실시예 3의 제조방법에서 (2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-클로로-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트(7a, 80.0 g) 대신에 실시예2에서 제조한 조화합물 (2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-브로모-5-히드록시-3-옥소헥사노에이트 (7b, 80.0 g)을 이용한 것을 제외하고 상기 실시예3의 제조방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물을 크루드하게 수득하였다(12.0g). 이 중, 일부를 실리카겔 컬럼 정제 하여 (에틸아세테이트:n-헥산 = 3:7(v/v)) 하기의 NMR 데이타를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.07(m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.45 (d, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 6H)
< 실시예 5> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 2-((4R,6S)-6-( 클로로메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
Figure 112009034264765-PAT00035
아세톤 (210 ml)에 실시예3에서 제조한 조화합물 (3R,5S)-2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-클로로-3,5-디히드록시-헥사노에이트 (21.1 g)을 용해시키고 2,2-디메톡시프로판 (65.6 ml)과 메탄설폰산 (0.2 ml)을 적가한 후 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 에틸아세테이트 (320 ml)로 묽히고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (320 ml), 포화 염화나트륨 수용액 (320 ml), 정제수 (320 ml) 순으로 씻어주었다. 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켜 표제의 화합물을 크루드하게 수득하였다.(23.7 g)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.18 (m, 5H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.52 - 2.34 (dd, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 12H)
< 실시예 6> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 2-((4R,6S)-6-( 브로모메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조
Figure 112009034264765-PAT00036
상기 실시예 5의 제조방법에서 사용한 실시예3에서 제조한 조화합물 (3R,5S)-2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-클로로-3,5-디히드록시-헥사노에이트 (21.1 g) 대신에 실시예4에서 제조한 조화합물 (3R,5S)-2-메틸-1-페닐프로판-2-일 6-브로모-3,5-디히드록시-헥사노에이트 (21.0 g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5의 제조방법과 동일한 방법을 사용하여 표제의 조화합물을 수득하였다(22.5 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 5H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.53 - 2.37 (dd, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 12H)
< 실시예 7> 쇼듐 1- 페닐 -1H- 테트라졸 -5- 티올에이트의 제조(10a)
Figure 112009034264765-PAT00037
(10a)
메탄올 (200 ml) 중 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (30.0 g)을 용해시킨 후 0℃에서 나트륨메톡사이드 (10.0 g)을 투입하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후 용매를 (50 ml) 남기고 농축 후 디이소프로필에테르 (400 ml)를 주입 후 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 후 디이소프로필에테르 (400 ml)로 세척하여 표제의 화합물 (30.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H)
< 실시예 8> 쇼듐 1- tert -부틸 테트라졸 -5- 티올에이트의 제조(10b)
Figure 112009034264765-PAT00038
(10b)
상기 실시예 7에서 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 대신에 1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-티올 (15.8 g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예7과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 화합물 (16.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 (s, 9H)
< 실시예 9> 소듐 1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 티올레이트의 제조(10c)
Figure 112009034264765-PAT00039
(10c)
상기 실시예 7에서, 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (30.0 g) 대신에 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올 (16.4 g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예7과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (17.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H)
< 실시예 10> 소듐 벤조[d]티아졸 -2- 티올레이트의 제조(10d)
Figure 112009034264765-PAT00040
(10d)
상기 실시예 7에서, 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올 (30.0 g) 대신에, 벤조[d]티아졸-2-티올 (16.3 g)을 이용한 것을 제외하고 실시예7과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (16.6 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H)
<실시예 11> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-페닐 -1H-테 트 라졸-5- 일티오 ) 메틸 )-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(11a)
Figure 112009034264765-PAT00041
(11a)
디메틸포름아미드 (150 ml) 중 실시예 5에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (30 g)를 용해 시킨 후 실시예 7에서 제조한 소듐 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올에이트 (33.9 g)를 투입하였다. 반응액을 90℃로 승온 시킨 후 24시간 교반시켰다. 반응액을 실온으로 낮추고 디이소프로필에테르 (600 ml)와 정제수 (600 ml)를 가하여 유기층을 분리한 후 정제수 (600 ml), 10% 탄산수소나트륨 수용액 (600 ml), 포화 염화 암모늄 수용액 (600 ml) 와 포화 염화나트륨 수용액 (600 ml)으로 씻어준 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 표제의 화합물 (40.8 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.52 (m, 5H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 13H)
<실시예 12> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((1-tert-부틸-1H-테트라졸-5- 일티오 ) 메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(11b)
Figure 112009034264765-PAT00042
(11b)
상기 실시예 11에서, 소듐 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올에이트 대신에 실시예8 에서 제조한 쇼듐 1-tert-부틸 테트라졸-5-티올에이트(3.6 g)을 사용하고, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 30g 대신 3.5 g사용한 것을 제외하고는 실시예11과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물(4.6 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.22 (m, 5H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 22H)
< 실시예 13> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -2- 일티오 ) 메틸 )-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(11c)
Figure 112009034264765-PAT00043
(11c)
상기 실시예 11에서 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 30g 대신에 3.5 g을 사용하고, 소듐 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올에이트 대신에 실시예9에서 제조한 소듐 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올레이트(3.7 g) 을 사용한 것을 제외하고는 실시예11과 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (4.7 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.21 (m, 9H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (dd, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 13H)
<실시예 14> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오) 메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(11d)
Figure 112009034264765-PAT00044
(11d)
상기 실시예 11에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-(클로로메틸) -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 30g 대신에 3.5 g 사용하고, 소듐 1-페닐-1H-테트라졸-5-티올에이트 대신에 실시예10에서 제조한 소듐 벤조[d]티아졸-2-티올레이트 (3.8 g) 을 이용한 것을 제외하고는 실시예11의 제조방법과 동일하게 수행하여 표제의 화합물 (4.6 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.60 - 7.21 (m, 7H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 2.94 (dd, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.23 (m, 13H)
<실시예 15> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-페닐 -1H-테 트 라졸-5- 일설포닐 ) 메틸 )-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(1a)
Figure 112009034264765-PAT00045
(1a)
디이소프로필알콜 (200 ml) 중 실시예 11에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S) -2,2-디메틸-6-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (19.6 g)를 용해시킨 후 0℃에서 30% 과산화수소 (44.8 ml)와 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트 (4.8 g)의 혼합 용액을 주입하였다. 반응액을 실온으로 올린 후 30시간 동안 교반 후 반응액에 에틸아세테이트 (400 ml)와 정제수 (400 ml)를 가하여 유기층을 분리한 후 10% 티오황산나트륨 (200 ml) 주입 후 30분간 교반하였다. 유기층을 분리 후 포화 염화나트륨 수용액 (300 ml)으로 씻어준 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 표제의 화합물 (20.3 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.68 - 1.38 (m, 8H), 1.30 - 1.15 (m, 6H)
<실시예 16> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((1-tert-부틸-1H-테트라졸-5- 일술포닐 ) 메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(1b)
Figure 112009034264765-PAT00046
(1b)
상기 실시예 15의 제조방법에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S) -2,2-디메틸-6-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (19.6 g) 대신에 실시예 12에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((1-tert-부틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (3.5 g) 을 이용한 것을 제외하고는 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (3..6 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.22 (m, 5H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 2.98 (dd, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.45 - 1.21 (m, 22H)
<실시예 17> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일술포닐)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(1c)
Figure 112009034264765-PAT00047
(1c)
상기 실시예 15의 제조방법에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S) -2,2-디메틸-6-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(19.6 g) 대신에 실시예 13에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (4.8 g) 을 이용한 것을 제외하고는 실시예15와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (5.1 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.19 (m, 9H), 4.42 - 4.38 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (dd, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.24 - 2.28 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 13H)
<실시예 18> 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((벤조[d]티아졸-2-일술포닐) 메틸 )-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(1d)
Figure 112009034264765-PAT00048
(1d)
상기 실시예 15에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S) -2,2-디메틸-6-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (19.6 g) 대신 실시예 14에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((벤조[d]티아졸-2-일티오)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (4.8 g) 을 이용한 것을 제외하고는 실시예15와 동일한 방법으로 수행하여 표제의 화합물 (5.0 g)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 1H), 7.60 - 7.21 (m, 7H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (dd, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 13H)
< 실시예 19> 2- 메틸 -1- 페닐프로판 -2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4- 플루오로페닐 )-6-이소프로필-2-(N- 메틸메틸술폰아미도 )피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조(3)
Figure 112009034264765-PAT00049
(3)
테트라히드로푸란 60ml에 상기 실시예15에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-2,2-디메틸-6-((1-페닐-1H-테트라졸-5-일설포닐)메틸)-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (25.75 g)와 N-(4-(4-플루오로페닐)-5-포르밀-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (15.55 g)를 용해시킨 후 아르곤 분위기 하에서 -78℃ 냉각한 후 리륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 0.5 M 용액 120 ) 10분간 주입 후 동일온도에서 2시간 교반 후 4시간 동안 0℃ 로 승온하며 교반시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 (250 ml) 주입 후 10분간 교반시키고, 이에 에틸아세테이트 (500 ml)를 가하여 유기층을 분리한 후, 유기층을 정제수 (250 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (250 ml,) 포화 염화나트륨 수용액 (250 ml)으로 차례대로 씻어준 뒤 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켰다. 농축 후 생성된 고체를 이소프로필 에테르로 교반 후 고체를 여과하여 수집하였다. 이 고체를 진공오븐에서 하룻밤 건조시켜 (50 oC, 200 mbar) 표제의 화합물 (26.06 g, 90%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 7H), 6.52 - 6.48 (dd, 1H), 5.48 - 5.43 (dd, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (dd, 2H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 14H), 1.28 - 1.10 (m, 7H)
<실시예 20> (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5- 디히드록시헵트 -6- 엔산 헤미칼슘염의 제조( 로수 바스타틴 헤미 칼슘염)
Figure 112009034264765-PAT00050
테트라히드로푸란 (80 ml)에 상기 실시예 19에서 제조한 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (15.38 g)을 용해시킨 후 0.1 M 염산 수용액 (19.21 ml)을 주입하여 40℃ 가열하며 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 낮춘 후 0.5 M 수산화나트륨 수용액 (81 ml)을 5분 동안 주입하고 4시간 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸아세테이트 (250 ml)와 정제수 (250 ml)를 가한 후, 유기층을 분리한 후 포화 염화나트륨 (150 ml)로 씻어준 뒤 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 (E)-7-[4-(4-플루오로 페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 나트륨염을 얻었다.
아세토니트릴 (100 ml) 중 상기 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 나트륨염을 용해시킨 후 0℃ 에서 정제수 (190 ml)와 1.0 M 염산 수용액 (81 ml)을 주입 후 1시간동안 교반하였다. 반응액에 디이소프로필에테르 (250 ml)를 주입하여 유기층을 분리 후 0℃ 에서 아세토니트릴 (81 ml)와 40% 메틸 아민 수용액 (7.3 ml)을 주입하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃ 에서 1시간 교반 시킨 후 석출된 고체를 여과하였고 고체를 아세토니트릴 (100 ml)로 세척 한 후 50 oC에서 4 시간 감압 건조하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 메틸아민 염 (10.25 g)을 얻었다. 고체에 정제수 (60 ml) 주입 후 2 M 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 주입하여 1시간 교반한 후 반응 용매를 감압 증류하였다. 추가로 정제수 (100 ml)를 주입 후 다시 감압 증류 하였다. 생성된 오일에 정제수 (60 ml) 주입 후 무수 염화칼슘 (3.0 g)을 정제수 (10 ml)에 녹여 주입한 후 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 정제수 (100 ml)로 여과한 고체를 세척하여 표제의 화합물 (8.5g, 77%)을 얻었다.[a]D 20는 1% 메탄올에서 +7.2 였고, 키랄순도는 99.9% ee 임을 하기의 키랄컬럼을 사용한 HPLC 방법으로 확인하였다.
키랄 HPLC 방법
컬럼: Chiracel OJ-R[Cellulose tris(4-methylbenzoate)] (4.6 mm x 50 mm, 5㎛)
이동상: 아세토니트릴, 0.1% 트리플루오로아세틱산의 혼액 (250 : 750)
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 242 nm)
유속: 0.5 mL/분
컬럼온도: 35 oC
주입량: 10 ㎕
분석시간: 75분
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.27 (t, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 1H), 1.21 - 1.17 (m, 6H).
<비교예 1> WO 00/49014에 기재된 N-(5-((디페닐포스포릴)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (DPPO) 로부터 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조
테트라히드로푸란 (240 ml) 중 N-(5-((디페닐포스포릴)메틸)-4-(4-플루오로 페닐)-6- 이소프로필피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (20 g)을 40 oC에서 용해시킨 후, 진공 및 아르곤을 5회 반복 적용하여 비활성화시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃ 로 냉각한 후 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액 39 )를 10분간 주입하였다. 적하 깔때기를 테트라히드로 푸란 (10 ml)으로 헹구고, 1시간동안 교반 후 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 (약 13.5% w/w 톨루엔 용액 84.5 ml)을 나누어 20분간 가하였다. 적하 깔때기를 톨루엔 (20 ml) 로 행구고 혼합물을 15분간 더 -78℃에서 교반한 후 약 1.5 시간에 걸쳐서 10 까지 승온 시키면서 교반하였다. 반응액에 20% 아세트산 수용액 (15 ml) 주입 후 10분간 교반 하였다.
혼합물을 대기압 (자캣 110 oC)에서 93 oC 로 증류함으로서 농축하여 총 증류액 (270 ml)를 수집하였다. 농축 혼합물을 40 oC 로 냉각시키고, 물 (40 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 5분 더 교반한 후 15분간 가라앉혔다. 하부 수성상을 버리고 7% (w/w) 탄산수소나트륨 수용액 (40 ml)을 첨가하고 혼합물을 5분간 교반한 후, 15분간 가라앉혔다. 하부 수성상을 버리고 물 (30 ml)를 첨가하고 혼합물을 5분간 더 교반한 후 15분간 가라 앉혔다. 수성상을 버렸다.
유기상을 톨루엔 (20 ml)을 함유한 증류 장치에 주입하고, 대기압 (자켓 125 ~ 130 oC)에서 116 oC 로 증류함으로서 증류액 86 ml를 수거하였다. 진공 처리하고, 추가로 17 ml 의 증류액을 111 oC 의 온도로 수거하였다. 진공을 해제하고 농 축 혼합물을 80 oC 로 냉각 시켰다. 가온한 MeOH (140 ml, 50 oC)를 빠르게 교반하면서 첨가하고, 20 oC 로 30분간 냉각시켰다. 이 현탁액을 2 oC 로 30분간 더 냉각 후, 고체를 여과 수집하고, 냉각 MeOH (60 ml, 2 oC) 로 세척하고 , 건조상태로 수집한 후, 진공오븐에서 하룻밤 건조시켜 (50 oC, 200 mbar) 목적화합물인 BEM (14.61g)를 얻었다. BEM (5.0 g)과 아세토니트릴 (35 ml)의 혼합물을 40 oC 비활성 대기 하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 0.02 M 염산 (9.5 ml)을 30 분간 첨가하고 온도를 35~42 oC 로 유지하였다. 혼합물을 40 oC에서 3시간동안 교반한 후, 25 oC 로 냉각시켰다. 1.0 M 수산화나트륨 용액 (9.5 ml)을 25 oC에서 교반하면서 첨가하고 혼합물을 1 시간 더 25 oC에서 교반하였다. 염화 나트륨 (4.7 g)을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 -5 oC 로 냉각 시켰다. 1 M 염산 (9.5 ml) 및 염화나트륨 (2.4 g) 의 충분한 용액을 -5 oC에서 첨가하여 pH 3.4~4.0을 얻었고 그 혼합물을 이 온도에서 5 분간 교반하였다. 그 혼합물을 - 5 oC에서 10 분간 가라앉혀서 ,두개의 층을 얻었다. 하부 층을 분리하여 버렸다. -5 oC 아세토니트릴 (65 ml)을 남은 용액에 첨가하고, 혼합물을 여과제를 통해 여과하였다. 물 중의 40% 메틸아민 용액(1.1 ml)을 -5 oC에서 첨가하고, 혼합물을 40 분간 30oC 로 가온하였으며, 이 온도를 90분간 유지 하였다. 그 후, 혼합물을 40분간 0 oC 로 냉각 시키고, 이 온도를 90분간 유지하였다. 얻어진 고체를 여과 수집하고 아세토니트릴 (2 x 12 ml) 로 세척하였다. 이 고체를 35 oC에서 진공 하에 건조시켰다 (3.5 g,). 20 oC에서 2 M 수성 수산화 나트륨 (5.44 ml)을, 탈기시킨 물 (30 ml) 중의 메틸아민 염 (6.0 g) 의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증류액 24 ml 가 수거될 때까지 40oC에서 감압 하에 농축하였다. 물 (24 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 증류액 24 ml 가 될 때 까지 다시 40oC에서, 감압 하에 농축시켰다. 물 (30 ml)을 첨가하고 물 (6 ml) 중의 염화칼슘 이수화물 (1.03 g) 용액을 20 oC에서 적가하였다. 혼합물을 45 분간 교반하고 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 물 (36 ml) 로 세척하고, 40 oC의 진공에서 건조시켜 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 헤미칼슘염 (5.27 g, 48%)을 얻었다.
< 실험예 > 로수바스타틴 헤미 칼슘염의 제조 수율 비교
본 발명의 상세한 설명에서 설명한, 본발명의 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법을 나타내는 반응식 3의 공정의 총수율과, 공지된 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법을 나타내는 반응식1((WO 00/49014,비교예1 참조) 및 반응식 2(WO 07/125547)의 공정에 따른 총 수율을 비교해보면 다음 표1과 같다.
[표1]

실시예
비교예 1
(WO 00/49014)
WO 07/125547

수율

69%
48%
41%
즉, 본 발명에 따른 로수바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 중간체 화합물 및 이를 이용한 제조방법은 이와 대응되는 공지된 제조방법인 WO 00/49014( 본 명세서에서 반응식1로 표시된 부분) 및 WO 07/125547(본 명세서에서 반응식2로 표시된 부분)보다 21% 및 28% 향상된 수율로 로수바스타틴 헤미칼슘염을 제공하는 효과가 있다.

Claims (17)

  1. 염기의 존재하에, 하기 화학식 1 화합물과 화학식 2 화합물을 반응시켜 화학식 3 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식3 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112009034264765-PAT00051
    [화학식 2]
    Figure 112009034264765-PAT00052
    [화학식 3]
    Figure 112009034264765-PAT00053
    상기 화학식1에서, R1 은
    Figure 112009034264765-PAT00054
    또는
    Figure 112009034264765-PAT00055
    이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응이 0 내지 -90 oC의 온도에서 수행되는 것인 화학식 3 화합물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 염기는 리튬(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드 중에서 선택되는 것인 화학식 3 화합물의 제조방법.
  4. 하기 화학식 1 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112009034264765-PAT00056
    상기 화학식1에서, R1 은
    Figure 112009034264765-PAT00057
    또는
    Figure 112009034264765-PAT00058
    이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이다.
  5. 하기 화학식 3의 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4- (4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트.
    [화학식 3]
    Figure 112009034264765-PAT00059
  6. (1) 산(acid) 존재하에서 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4- (4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 디히드록시 보호기를 제거시키는 단계:
    (2) 염기 존재 하에서 단계 (1)의 생성물의 α,α-디메틸페닐에틸 에스테르기를 분해시키고, 산 존재하에 중화 반응시켜 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산을 제조하는 단계; 및
    (3) 단계(2)의 생성물을 알킬아민 및 약제학적으로 허용되는 허용가능한 염을 제공하는 반응물과 차례로 반응시켜 화학식 4 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 4 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112009034264765-PAT00060
    상기 식에서, R2 는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
  7. 제6항에서, 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4- (4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트가 제1항 또는 제2항의 제조방법에 의해 제조된 것인 화학식 4 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 칼슘염인 화학식 4화합물의 제조방법.
  9. (1) 화학식 5 화합물과 2-메틸-1-페닐프로판-2-일 아세테이트를 강염기 존재 하에에서 반응시켜 화학식 7 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 단계(1)에서 제조된 화학식 7 화합물에 화학식 7 화합물의 히드록시기와 syn addition하여 입체선택적으로 환원시키는 환원제를 처리하여 화학식 8 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 화학식 8 화합물을 산 촉매하에 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 화학식 9 화합물을 제조하는 단계;
    (4) 화학식 9 화합물와 화학식 10 화합물을 반응시켜 화학식 11 화합물을 제조하는 단계; 및
    (5) 화학식 11 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식1 화합물 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112009034264765-PAT00061
    [화학식 7]
    Figure 112009034264765-PAT00062
    [화학식 8]
    Figure 112009034264765-PAT00063
    [화학식 9]
    Figure 112009034264765-PAT00064
    [화학식 10]
    Figure 112009034264765-PAT00065
    [화학식 11]
    Figure 112009034264765-PAT00066
    [화학식 1]
    Figure 112009034264765-PAT00067
    상기 식에서, X 는 할로겐이고; R3 는 C1-C4 알킬이며; M 은 알칼리 금속, 또는 토금속 중에서 선택된 것이고; R1 은
    Figure 112009034264765-PAT00068
    또는
    Figure 112009034264765-PAT00069
    이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자로부터 선택되고, R1a 는 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 페닐이다.
  10. 제9항에 있어서, 단계(1)의 강염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트 륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 (트리메틸실릴)아미드 중에서 선택된 것인 화학식1 화합물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 단계(2)의 환원제가 메톡시에틸보란 및 나트륨보로히드리드 혼합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 단계(3)의 산촉매가 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 중에서 선택된 것인 화학식 1 화합물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 단계(5)의 산화제가 30% 과산화수소 및 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트인 화학식 1 화합물의 제조방법.
  14. 화학식 7 화합물.
    [화학식 7]
    Figure 112009034264765-PAT00070
    상기 식에서, X는 할로겐이다.
  15. 화학식 8 화합물.
    [화학식 8]
    Figure 112009034264765-PAT00071
    상기 식에서, X는 할로겐이다.
  16. 화학식 9 화합물.
    [화학식 9]
    Figure 112009034264765-PAT00072
    상기 식에서, X는 할로겐이다.
  17. 화학식 11 화합물.
    [화학식 11]
    Figure 112009034264765-PAT00073
    상기 식에서, R1 은
    Figure 112009034264765-PAT00074
    또는
    Figure 112009034264765-PAT00075
    이고, 여기서 Y 는 질소 또는 황 원자이며, R1a 는 수소, (C1-C4) 알킬, 또는 페닐이다.
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