JP2013519666A

JP2013519666A - Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法

Info

Publication number: JP2013519666A
Application number: JP2012552524A
Authority: JP
Inventors: シュリプラカシュ・ダール・ディヴェディ; ディマント・ジャスブハイ・パテル; マヘシュ・ラルジブハイ・ルパパラ
Original assignee: カディラ・ヘルスケア・リミテッド
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2011-02-23
Publication date: 2013-05-30
Also published as: WO2011104725A2; US20130158263A1; WO2011104725A3; US8759518B2

Abstract

一般式(1)の化合物が開示される

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、Rは、(a)または(b)または(c)

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)。

Description

本発明は、式(1)の新規化合物、一般式(1)のキラルジオールスルホンを調製するための方法、およびロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンなどのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の調製のための中間体としてのこのような化合物の使用に関する。

従来の技術の以下の考察は、適切な技術的文脈で本発明を提示し、その意義が適切に理解されるようにすることを意図する。しかし、明らかに反対であると指摘されていない限り、本明細書での任意の従来の技術への言及は、このような技術が広く知られている、またはこの分野の共通の一般知識の一部を形成するという了解であると解釈されるはずである。

米国特許第6,875,867 B2号(「'867特許」)は、一般式(1-A)のキラルジオールスルホンを調製するための方法を開示している

(式中、Rは、以下に示す通りである

(式中、R₄aは、好ましくはフェニルなどのアリールである))。

US'867特許は、ジヒドロキシ酸HMG CoAレダクターゼ阻害剤またはそのラクトンを調製するのに使用されるキラルスルホン中間体(好ましくは、トリフレートおよびスルフィド中間体を介して調製されるKanekaアルコール)の合成を対象とする。本発明はまた、キラルスルホン中間体が、カルボキシルアルデヒドと反応することによって、最終のHMG CoAレダクターゼ阻害剤へと変換され得る、所望のtrans中間体を形成する、Juila-Kocienskiオレフィン化反応を含めた方法も包含する。

米国特許第6,344,569号および米国特許第5,278,313号は、スキーム1に示されているように、(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステル(一般式(1-A)のキラルジオールスルホンの合成のための主要な中間体である)からの、1,1-ジメチルエチル(3R,5S)-6-クロロ-3,5-ジヒドロキシヘキサノエートの調製(例えば、米国特許第1,723,728号明細書)のための方法を開示している。米国特許第6,344,569号は、実施例3において1,1-ジメチルエチル(3R,5S)-6-クロロ-3,5-ジヒドロキシヘキサノエートの、1,1-ジメチルエチル-(4R,6S)-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートへの変換のための方法をさらに開示している。両方の特許は、その全体が本明細書中で参照として提供されている。

国際(PCT)公開WO2008/644243 A2は、一般式のスタチン誘導体または薬学的に許容されるその塩を、新規中間体

(式中、「=」は、一重結合または二重結合を意味し、Yは、H、Na、K、Mg、Caであり、Rは、a〜iなどのHMG-CoAレダクターゼ残基の化合物から上で定義された通りである)
を介して調製するための方法を提供する。

特に、例えば式9aのロスバスタチンカルシウム塩

は、以下のステップ:
すなわち、式-2aのスルホン化合物を、

式-3bのn-ブチルアミド化合物と、

炭酸カリウムなどの適切なアルカリ金属炭酸塩の存在下、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で反応させるステップと、続いてシクロヘキサンを使用して単離させることによって、対応する式-4aのオレフィン化合物

を提供するステップと
を含む、修飾Juliaオレフィン化を使用することによって調製される。

式-4aのオレフィン化合物は、スキーム-2で示されているように、酸加水分解でアセトニド保護を脱保護し、続いて式-5aのロスバスタチンの第三級ブチルアミン塩を調製し、最後にこの塩を式-9aのロスバスタチンカルシウムに変換することによって、式-4xのジヒドロキシ化合物へと変換することができる。

出発物質を変更することによって、修飾Juliaオレフィン化方法を介して他のスタチン誘導体を調製するために、同様の方法が用いられる。

従来の技術で報告された、一般式1のキラルジオールスルホンを調製するための方法は、(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステルから開始して、kanekaアルコールを介する2つの多くのステップを含む。この方法は、トリフレート化合物の形成、続いてチオール誘導体での縮合によって、チオエーテル誘導体を得るステップを含む。チオエーテル誘導体のS-酸化は、Julia Kocienski型中間体を提供する。

国際(PCT)公開WO2006/126035 A2、WO2007/125547 A1およびWO2010/023678 A1は、ロスバスタチンカルシウムの調製のための代替の方法を開示している。

米国特許第6,844,437 B1号および米国特許第6,784,171 B2号は、強塩基の存在下での、ジフェニル[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)-アミノ[ピリミジン-5-イルメチル]ホスフィンオキシドと、tert-ブチル2-[(4R,6S)-6-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]アセテートとの反応を含む、tert-ブチル(E)-(6-{2-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル]ビニル}-(4R,6S)-2,2-ジメチル[1,3]ジオキサン-4-イル)アセテートを調製するための方法を提供している。

本発明の発明者らは、一般式(1)のキラルジオールスルホン中間体を使用することによって、ロスバスタチンカルシウムを高収率および高純度で調製するより優れた代替法が得られることを発見した。本発明の方法は、米国特許第6,844,437 B1号、米国特許第6,784,171 B2号および米国特許第6,875,867 B2号ならびにWO2008/644243 A2に開示されているような長い多段階の合成工程を回避する。

従来の技術の欠点として、複数のステップがもたらす調製の難しさ、高価な試薬の使用および商業的スケールで使用するのが困難な試薬の使用などが挙げられる。これによって、この方法は、実施するのがより困難となり、精製するのに時間がかかり、高価な技法となる。

米国特許第6,875,867B2号米国特許第6,344,569号米国特許第5,278,313号米国特許第1,723,728号国際(PCT)公開WO2008/644243 A2 国際(PCT)公開WO2006/126035 A2 WO2007/125547 A1 WO2010/023678 A1 米国特許第6,844,437 B1号米国特許第6,784,171 B2号

したがって、便利で、コスト効率の良いやり方で、商業スケールでの従来の技術の問題を排除する、ロスバスタチンおよびその中間体などのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を調製するための改善された方法が必要とされる。

本発明の発明者らは、スタチン誘導体の調製のための主要な中間体として、有用で、コスト効果的な代替法である、新規中間体を提供する。本発明の発明者らは、本発明の新規中間体を使用することによって、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を調製するための新規方法を発見した。

第1の態様によると、一般式(1)の新規化合物を提供する。

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表す)。

第2の態様によると、一般式(2)の新規化合物

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を提供する。

第3の態様によると、式(5)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を提供する。

第4の態様によると、式(6)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表す)を提供する。

重要な態様によると、式(8)の新規化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを含み、R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇であり、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)から選択することができる)を提供する。

さらなる態様によると、式(11)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)である)を提供する。

したがって、本発明の重要な態様の一つにおいて、式(1)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表す)を調製するための方法であって、
(a)(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステル(7)

を、式3のチオール誘導体

(式中、R₄a、Rc、RdおよびXは、上記のように定義される)と、適切な有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって、式(11)の化合物

を得るステップと、
(b)式(11)の化合物を、式(7a)の化合物

(式中、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)と、不活性な有機溶媒中で反応させることによって、式(6)の化合物

を得るステップと、
(c)式(6)の化合物を、塩基の存在下、ジアルキルアルコキシボランで処理することによって、式(5)の化合物

を得るステップと、
(d)式(5)の化合物を、触媒の存在下、極性有機溶媒中で適切な試薬と反応させることによって、式(2)の化合物

(式中、R、P₁、P₂、RaおよびRbは、上で定義された通りである)を得るステップと、
(e)式2の化合物を適切な酸化剤で酸化させることによって、式1の化合物を提供するステップと
を含む方法を提供する。

本発明のさらなる重要な態様によると、式8の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表し、R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇であり、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)から選択することができる)を調製するための方法であって、
式(1)の化合物を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることによって、式(8)の化合物を得るステップを含む方法を提供する。

本発明の態様の一つにおいて、式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Ba²⁺、Sr²⁺;アミンであり、R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を調製するための方法であって、
(a)式(1)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を、アルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることによって、式(8)の化合物

を得るステップと、
(b)酸性条件下、式(8)の化合物を加水分解することによって、式(8A)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8A)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、式(9)の対応するアルカリ金属塩

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺である)を形成するステップと、
(d)式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤のアルカリ金属塩を、カチオン源で場合によって処理することによってHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を得るステップと、
(e)式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を単離するステップと
を含む方法を提供する。

よりさらなる実施形態によると、本方法のパラメータは、1,3-ジオール保護基を変更することによって変更し得る。それ故、本明細書中で上に開示された方法により、式(1a-A)、(1a-C)および(1a-D)の化合物を提供することも本発明の範囲である。

式(8)の生成物の1,3-ジオール保護基の脱保護は、最初に適切な酸で加水分解し、次いで塩基での処理によりアミド基を取り除くことができ(ただし、両方の加水分解の順序は、式(9)の化合物(式中、R₁₀は、上で定義された通りであり、YはHまたは薬学的に許容されるカチオンである)を得るために交換可能であるものとする)、場合によって続いて中和することによって、式(9)の化合物(式中、YはHである)を得る、および/または場合によって続いて、式(9)の別の化合物(式中、Yはカルシウムである)へ変換することによって、式(9a)のロスバスタチンカルシウムを得ることは、本発明の範囲内である。

さらなる工程は、式(9)の化合物のアルカリ金属塩を、酢酸カルシウムとさらに反応させることによって、ロスバスタチンカルシウム(9a)を得るステップを含み得る。

本発明の重要な態様において、式(8B2)の化合物、2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドが提供される。

式(8B2)の化合物は、それぞれ図1および図2に表されている粉末X線回折パターンおよびIRスペクトルを特徴とする。

本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、以下の記載において示されている。本発明の他の特徴、目的および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかとなる。

式(8B2)の結晶化合物の粉末X線回折である。式(8B2)の結晶化合物のIRスペクトルである。

一実施形態によると、一般式(1)の新規化合物

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表す)を提供する。

一般的に、P₁およびP₂は、アルコール保護基であるか、またはP₁およびP₂は、一緒になって、

(式中、P₃およびP₄は、独立して、(1〜4C)アルキルであるか、またはP₃およびP₄は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する)の1つまたは複数から選択される1,3-ジオール保護基である。

好ましい実施形態によると、式(1)の化合物は、化合物(1a-A)、(1a-B)、(1a-C)および(1a-D)のうちの1つまたは複数を含み、これは、

で表される。

別の実施形態によると、一般式(2)の化合物

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を提供する。

好ましい実施形態によると、式(2)の化合物は、化合物(2a-A)、(2a-B)、(2a-C)および(2a-D)のうちの1つまたは複数を含み、これは、

で表される。

別の実施形態によると、式(5)の化合物

(式中、Rは、

好ましい態様では、式(5)の化合物は、式(5a)の化合物で表される。

さらに別の実施形態によると、式(6)の化合物

(式中、Rは、

さらなる実施形態によると、式(8)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを含み、R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

好ましい実施形態によると、一般式(8B)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を提供する。

好ましい実施形態によると、式(8)の化合物は、化合物(8B1)、(8B2)、(8B3)および(8B4)のうちの1つまたは複数を含み、これは、

で表される。

好ましい実施形態によると、式(11)の化合物

(式中、Rは、

さらなる実施形態において、本発明は、式(1)の化合物

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を調製するための方法であって、
(a)(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステル(7)

を、式3のチオール誘導体

を得るステップと、
(b)式(11)の化合物を、式(7a)の化合物

(式中、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)と、不活性な有機溶媒中で反応させることによって、式(6)のスルフィド誘導体

を得るステップと、
(c)化合物(6)を、塩基の存在下、ジアルキルアルコキシボランで処理することによって、式(5)の化合物

本方法の実施形態は、式(3)のチオール誘導体と、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ(alkaoxy)、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)
トルエン、キシレン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、酢酸エチルなどのうちの1つまたは複数からの適切な有機溶媒中で反応させることにより、式(7)の(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステルから、一般式(1)の化合物を調製するステップを含む。特に、適切な有機溶媒はトルエンである。

この反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、DBU、ピリジンなどの有機塩基のうちの1つまたは複数から選択される塩基の存在下で実施される。特に、塩基はトリエチルアミンである。

この反応は、約50℃〜120℃の高温で実施することができる。特に、約80℃〜85℃で実施することができる。反応完了後の生成物は、水でクエンチすることによって、層を分離させる。この分離した有機層をHCl溶液で処理し、続いて水で処理する。一般式(11)の化合物を、有機溶媒の除去により単離する。

一般的に、さらなる実施形態は、式(11)の化合物を、式(7a)のアミド化合物と、リチウムアミド、好ましくはリチウムジエチルアミドの存在下で反応させるステップを含む。この反応は、-50℃以上、好ましくは約-45℃で、不活性有機溶媒中で実施する。ステップ(b)の場合のような不活性有機溶媒は、ジエチルエーテル、THF、2-メチルTHFなどのうちの1つまたは複数から選択することができる。特に、溶媒はTHFである。

本方法の実施形態は、化合物(6)と、ジエチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン、ジメチルエトキシボランなどのうちの1つまたは複数から選択されるジアルキルアルコキシボランとの反応を含む。特に、ジアルキルアルコキシボランは、ジエチルメトキシボラン(DEMBO)である。この反応は、NaH、KH、LiH、NaBH4、KBH4、LiAlH4などの水素化アルカリ金属のうちの1つまたは複数から選択される塩基の存在下で実施される。特に、水素化アルカリ金属は水素化ホウ素ナトリウムである。

この反応は、約-110℃から-50℃の範囲で実施するのが好ましい。特に、約-90℃から約-70℃で、1,4-ジオキサン、THF、2-メチルTHF、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、メチルtertブチルエーテルなどのうちの1つまたは複数から選択される適切な有機溶媒中で実施するのが好ましい。特に、有機溶媒はTHFである。

本方法の実施形態は、式(5)の化合物を精製するステップをさらに含む。精製は、C₁〜C₄アルコール;水;例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン、二塩化メチレン、トルエンなどの脂肪族炭化水素などから選択される、1つまたは複数の有機溶媒中で実施することができる。特に、溶媒は、メタノールと水の混合物であり、続いてn-ヘキサンで処理し、最後に二塩化メチレンで抽出する。

式(5)の化合物は、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの1つまたは複数の触媒の存在下、3,5-ジヒドロキシ基を保護するために適切な試薬で処理する。特に、触媒はメタンスルホン酸である。

本実施形態は、式(5)の化合物を、2,2-ジメトキシプロパン、2,2-ジメトキシペンタン、1,1-ジメトキシシクロヘキサンまたは2,2-ジメトキシブタンなどのうちの1つまたは複数の適切な試薬と反応させることによって、式(2)の化合物を得るステップを含む。

適切な極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミドなどのアミド;アセトニトリルなどのニトリルのうちの1つまたは複数である。特に、極性溶媒は、式(2)の化合物を得るためのアセトンである。

好ましい実施形態によると、式(2)の化合物は、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、オキソンなどから選択される適切なオキシダントで酸化する。特に、酸化剤は、過酸化水素である。酸化は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物、例えばバナジウムアセチルアセトネート(vanadium acetoacetonate)などのバナジウム錯体などの適切な触媒の存在下で行うことができる。特に、触媒は、ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物である。

一般的に、スルフィド(2)の酸化を、約-10℃〜40℃、特に約0℃〜5℃で実施することによって、一般式(1)の化合物を得る。

一般式(1)の化合物は、キラルスルホンジオールの形態で存在するが、キラル化合物のみに限定されない。ラセミ化合物もまた本発明の範囲であると考えられる。

別の好ましい実施形態によると、式8の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表し、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇であり、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)から選択することができる)を調製するための方法であって、
式(1)の化合物を

下式のアルデヒド化合物

一般的に、有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのうちの1つまたは複数であってよい。特に、有機溶媒はジメチルスルホキシドである。

本発明の方法の通りに調製した式(8)の化合物を、式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤へと変換する。

別の実施形態によると、式(8B2)の化合物

を調製するための方法であって、
(a)式(5a)の化合物

を、2,2-ジメトキシプロパンと反応させることによって、式(2a-B)の化合物

を得るステップと、
(b)式(2a-B)の化合物を、適切な酸化剤で酸化させることによって、式(1a-B)の化合物

を提供するステップと、
(c)式(1a-B)の化合物を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。

本方法の実施形態は、式(2a-B)の化合物を得るための、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのうちの1つまたは複数から選択される触媒の存在下での、ステップ(a)の反応を含む。

本方法は、式(1a-B)の化合物を得るための、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、オキソンのうちの1つまたは複数から選択される適切な酸化剤を用いた、化合物(2a-B)の酸化をさらに含む。

さらなる実施形態は、ステップ(c)の場合のようなアルデヒド化合物を用いた化合物(1a-B)の縮合を含む。縮合は、式(8B2)の化合物を得るための、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのうちの1つまたは複数から選択される適切な有機溶媒中で実施される。式(8B2)の化合物は、当技術分野で報告された既知の技法のいずれかにより単離することができる。

本発明のよりさらなる実施形態によると、式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを表す)を、アルデヒド化合物

本発明のよりさらなる実施形態によると、式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Ba²⁺、Sr²⁺;アミンであり、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を調製するための方法であって、
(a)式(1B)の化合物

(式中、R₄aは、例えば、フェニル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルなどのアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)である)を、
以下のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B)の化合物

を得るステップと、
(b)式(8B)の化合物を、酸性条件下で加水分解することによって、式(8A)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8A)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、対応する式(9)のアルカリ金属塩

を形成するステップと、
(d)式(9)のアルカリ金属塩を、カチオン源で場合によって処理するステップと、
(e)式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を単離するステップと
を含む方法を提供する。

一般式(1)のスルホン化合物は、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ニスバスタチン(ピタバスタチン)、シンバスタチン、ロバスタチンおよび他のジヒドロキシ酸またはそのラクトンなどのジヒドロキシ酸HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の調製に有用な中間体である。

上に示したアルデヒドは、当技術分野で報告された既知の方法の通りに調製することができ、この既知の方法は、参照として、その全体が本明細書中に取り込まれている。

好ましい実施形態によると、本発明は、式(9a)のロスバスタチンカルシウム

を調製するための方法であって、
(a)式(1a-B)の化合物

を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物

を得るステップと、
(b)式(8B2)の化合物を、酸性条件下で加水分解させることによって、式(8B2-b)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8B2-b)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、対応する式(9B)のアルカリ金属塩

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺である)を形成するステップと、
(d)式(9B)のロスバスタチンのアルカリ金属塩を、カルシウム源で処理することによって、ロスバスタチンのカルシウム塩を得るステップと、
(e)式(9a)のロスバスタチンカルシウムを単離するステップと
を含む方法を提供する。

一般的に、化合物(8B2)の加水分解の方法は、化合物(8B2)を、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸などのうちの1つまたは複数の酸と反応させるステップを含む。この化合物(8B2-b)は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのうちの1つまたは複数を含む適切なアルカリ金属水酸化物でさらに処理することによって、化合物(9B)を得る。

好ましい実施形態によると、ロスバスタチンのアルカリ金属塩は、ロスバスタチンカリウムである。一般的に、さらなる方法は、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数から選択されるカルシウム源でロスバスタチンカリウムを処理することによって、ロスバスタチンカルシウムを得るステップを含む。

得られたロスバスタチンカリウム塩は、トルエンと酢酸エチルの混合物でさらに処理し、続いて塩化カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウムなどの適切なカルシウム源で処理する。特に、酢酸カルシウムを使用することによって、ロスバスタチンカルシウム塩を得る。単離したロスバスタチンカルシウムは非晶質形態である。

式(8)の生成物のアミド基の脱保護は、最初に適切な塩基で加水分解し、次いで酸での処理により1,3-ジオール保護基を取り除くことができ(ただし、両方の加水分解の順序は、式(9)の化合物(式中、R₁₀は、上で定義された通りであり、YはHまたは薬学的に許容されるカチオンである)を得るために交換可能であるものとする)、場合によって続いて中和することによって、式(9)の化合物(式中、YはHである)を得、および/または場合によって続いて、式(9)の別の化合物(式中、Yはカルシウムである)へ変換することによって、式(9a)のロスバスタチンカルシウムを得ることは、本発明の範囲内である。

式(8B2-b)の化合物からのアミド基の除去後に得た化合物は、精製目的のために、式(8-アミン塩)のアミン塩に変換することができる。アミン塩は、酸加水分解後、この反応混合物から直接単離することができる。

(式中、R_cは、C₁から約C₁₀のアルキル、アリールアルキル、アルカノール、アリールなどである)。

さらなる方法は、塩が、1,3-ジオール保護基を破壊および脱保護し、酢酸カルシウムで処理することによって、ロスバスタチンカルシウム(9a)を得るステップを含むことができる。

好ましい実施形態によると、本発明は、式(8B2)の新規中間体化合物、2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)-ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドを提供する。

新規化合物(8B2)は、度単位で表される5.4°、10.0°、12.4°、14.8°、16.3°、17.4°、18.0°、20.7°、23.6°、24.1°、25.9°、および27.2°±0.2°の2θに特性ピークを有する、粉末X線回折パターンを特徴とする。それ故、化合物(8B2)は、結晶形態を有する。

化合物(8B2)の結晶性の性質は、約1633、1543、1508、1442、1384、1232、1197、1161、1082、1026、962、848、777、567、および511cm^-1にピークを有するIRスペクトルをさらに特徴とする。

一実施形態において、本発明はまた、式(8B2)の2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

を調製するための方法であって、
(a)式(1a-B)の化合物

を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、例えば水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物を得るステップと、
(b)式(8B2)の化合物の水溶液を、水不混和性の有機溶媒で抽出するステップと、
(c)水不混和性の有機溶媒を取り除くことによって、残渣を得るステップと、
(d)残渣を適切な有機溶媒で処理するステップと、
(e)反応混合物を高温で加熱するステップと、
(f)反応混合物を周辺温度に冷却するステップと、
(g)2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチル-スルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドを、結晶形態で単離するステップと
を含む方法を提供する。

式(1)の化合物の、アルデヒド化合物との縮合は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのうちの1つまたは複数から選択される適切な有機溶媒中で実施することによって、式(8B2)の新規化合物を得ることができる。(8B2)の新規化合物は、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、二塩化メチレンなどのうちの1つまたは複数から選択される水不混和性の有機溶媒で抽出する。

水性層を取り除き、水不混和性の有機溶媒の有機層に対して蒸留を施すことによって、溶媒を取り除き、残渣を得る。この残渣を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン;ジメチルスルホキシド;メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;シクロヘキサン、n-ヘプタン、n-ヘキサンなどのうちの1つまたは複数から選択される適切な有機溶媒でさらに粉砕する。特に、残渣をメチルtert-ブチルエーテルで粉砕することによって、結晶形態の化合物(8a-B)を得る。

一般的に、約40℃から約100℃の高温で、適切な有機溶媒を用いて残渣を粉砕し、続いて約0℃から約30℃の周辺温度に冷却することによって、結晶形態の化合物(8B2)を得る。

最も好ましい実施形態では、本発明は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤の調製のための中間体として使用される以下の新規化合物を提供する。
(S)-エチル3-ヒドロキシ-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ブタノエート(11a)
(S)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-オキソ-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミド(6a)
(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミド(5a)
2-((4R,6S)-2,2-ジエチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-A)
2-((4R,6S)-2,2-ジメチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-B)
N,N-ジメチル-2-((2R,4S)-4-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)アセトアミド(2a-C)
2-((4R,6S)-2-エチル-2-メチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-D)
2-((4R,6S)-2,2-ジエチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-A)
2-((4R,6S)-2,2-ジメチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-B)
N,N-ジメチル-2-((2R,4S)-4-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)アセトアミド(1a-C)
2-((4R,6S)-2-エチル-2-メチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-D)
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8B2)
2-((2R,4S)-4-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8B3)

以下のスキームに示されている通り、キラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸HMG CoAレダクターゼ阻害剤の調製のための本発明の方法は、以下の化学反応を含む。

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、RaおよびRbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素を表すか、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基のうちのいずれかを表す)。

特定の好ましい実施形態および具体例を参照して本発明をこのように記載してきたが、当業者であれば、明細書において開示された本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、記載および例示された本発明の修正を理解されよう。

(実施例１)
(S)-エチル-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ブタノエート(11a)の調製
121.2gのトリエチルアミンおよび100gの(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステルを、96.2gの1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールの750mLのトルエン中溶液に25℃で添加した。この反応混合物を、80℃〜85℃に加熱することによって、TLC上での反応を完了した。この反応混合物を25℃に冷却し、200mLの水で処理し、撹拌することによって、層を分離した。分離した水性層を100mLのトルエンで2回抽出した。合わせた有機層を300mLのHCl溶液で処理し、続いて200mlの水で洗浄した。有機層を、真空下、50℃より低温で蒸留した。残渣を200mlのヘキサンで処理し、30分間撹拌した。この溶液を、真空下、50℃より低温で蒸留することによって、ヘキサンを取り除き、油として、(S)-エチル-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ブタノエート(11a)を得た。

(実施例２)
(S)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-オキソ-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミド(6a)の調製
1000mLのTHFおよび132.27gのジイソプロピルアミンを、25℃で丸底フラスコ内へ入れた。この反応混合物を-10℃に冷却し、531mLのn-ブチルアミンをこれに添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、-40℃までさらに冷却した。1000mLのTHF中の113gのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を、この反応混合物に徐々に添加し、2時間撹拌した。200mLのTHF中の100gの(S)-エチル-3-ヒドロキシ-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ブタノエート(11a)溶液をこの反応混合物に添加し、2時間撹拌した。この反応の完了がTLCで観察された後、この反応混合物を、20%の1000mLの塩化アンモニウム溶液で、約-25℃でクエンチした。分離した水性層を400mLの酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、1000mLの1N HCl溶液で洗浄し、続いて1000mLの水で、25℃で洗浄した。有機層を、真空下、50℃より低温で蒸留することによって、油として100gの残渣を得た。油性の残渣を400mLのヘキサン中に取り入れ、蒸留することによって、油を得た。

(実施例３)
式(5a)、(3R,5S)-3.5-ジヒドロキシ-N.N-ジメチル-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミドの調製
1000mLのTHFおよび28gのジエトキシメチルボラン(DEMBO)を、丸底フラスコ内で-60℃より低温に冷却した。実施例2の、500mlメタノール中油性残渣溶液100gを添加し、反応混合物を撹拌した。12.61gの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、1時間撹拌した。この反応の完了がTLCで観察された後、33mLの酢酸をゆっくりと添加し、真空下、50℃より低温でこの反応混合物に蒸留を施した。500mLのメタノールを50℃より低温で添加し、65℃〜70℃で加熱還流した。メタノールを、真空下、蒸留により取り除き、28℃〜35℃に冷却した。300mLの水および100mLのメタノールを加え、得られた反応混合物を、400mLのヘキサンを用いて、25℃で洗浄した。400mLの二塩化メチレンで水性層を処理した。有機層を水で洗浄し、真空下で蒸留することによって、二塩化メチレンを取り除き、残渣油として、式(5a)、(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミドを得た。この油性の残渣を、100mLのヘキサン中に取り入れ、蒸留することによって、油を得た。

(実施例４)
式(2a-B)の2-((4R, 6S)-2,2-ジメチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドの調製
実施例3の100gのキラルスルフィドジオールおよび200mLのアセトンを、25℃で丸底フラスコ内に入れた。100gの2,2-ジメトキシプロパンを添加し、20℃より低温に冷却した。2mLのメタンスルホン酸を添加し、この反応混合物を30℃で12時間加熱した。この反応の完了がTLCで観察された後、この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、続いて500mLのヘキサンで洗浄した。分離した水性層をトルエンで抽出し、続いて真空下、50℃より低温で蒸留することによって、トルエンを取り除いて、キラルジオールスルフィド(2a-B)を得た。

(実施例５)
式(1a-B)(キラルスルホンジオール)のN,N-ジメチル-2-((2R,4S)-4-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)アセトアミドの調製
式(2a-B)の100gのキラルスルフィドジオールおよび500mLのIPAを、丸底フラスコ内に25℃で入れた。5.0gのヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物を添加し、続いて78.6mLの水中の78.6gの過酸化水素溶液を添加した。TLC上での反応の完了後、得られた物質を1000mLの水でクエンチした。500mLの二塩化メチレンを添加し、30分間撹拌した。分離した有機層を、100mLの10%ナトリウムチオ硫酸塩溶液で処理した。

さらに分離した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、大気圧下で蒸留することによって、油としてキラルスルホンジオール(1a-B)を得た。

(実施例６)
実施例5の方法の通りのキラルジオールスルホン誘導体の調製
25gのキラルスルフィド(2a-B)および100mLのメタノールを丸底フラスコ内に室温で入れた。この反応混合物を撹拌し、1.25gのヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物で、0℃〜5℃で処理し、続いて50%の20.3gの過酸化水素を0℃〜5℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、再び0℃〜5℃に冷却した。こうして得た生成物を濾過し、25mLの冷やしたメタノールで洗浄することによって、式(1a-B)の、11.2gのキラルジオールスルホンを得た。

式(2a-B)のキラルスルフィドの代わりに、式(2a-A)、(2a-B')、(2a-C)などのキラルスルフィドを使用して、上記方法を反復することによって、式(1a-A)、(1a-B')、(1a-C)などのキラルスルホキシドをそれぞれ調製することができる。

(実施例７)
式(8B2)の化合物の調製

2.5gのアルデヒド化合物、3.6gのキラルジオールスルホン(1a-B)および50mLのTHFを、35℃で、窒素雰囲気下、丸底フラスコ内に取り入れた。この反応混合物を-70℃〜-78℃に冷却し、10gのNaHで処理した。この反応混合物を7〜8時間撹拌し、この反応の完了がTLCで観察された後、塩化アンモニウムでクエンチした。層を室温で分離し、続いて飽和ナトリウムの38mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。有機層を真空下、50℃より低温で蒸留した。固体残渣7.1gを35mLのメタノールで処理し、55℃で1時間加熱し、冷却して0℃に戻し、1時間撹拌した。単離した生成物を濾過し、冷やしたメタノールで洗浄することによって、2.8gの式(8B2)の化合物を得た。

式(1a-B)の化合物の代わりに、式(1a-A)、(1a-C)、(1a-D)のキラルジオールスルホンを使用して、上記方法を反復することによって、式(8B1)、(8B3)および(8B4)の化合物をそれぞれ調製することができる。

(実施例８)
化合物のエチルアミン塩の調製(8B2アミン塩)

2.5gの式(8B2)の化合物および50mLの二塩化メチレンを大気で、40℃〜50℃で蒸留した。この反応混合物を21mLの10%水酸化ナトリウム溶液および100mLのメタノールで処理した。二塩化メチレンを共沸により45℃〜50℃で取り除いた。MDC除去後、この反応混合物を200mLのメタノールで処理し、約60℃〜65℃で6〜8時間、温度を還流まで上げた。TLC上の反応完了後、メタノールを、真空下、40℃〜45℃で蒸留した。

さらに、この反応混合物を、20mLの水および50mLのアセトニトリルで処理し、0℃〜10℃に冷却した。この反応混合物のpHを、希HClを使用して、0℃〜10℃で調整した。有機層を分離し、エチルアミンガスで処理することによって、0℃〜10℃でpHを約8〜9に調整した。この反応混合物を約25℃〜35℃で1時間維持した。こうして得た生成物を濾過し、冷やしたアセトニトリルで洗浄した。固体を50℃〜55℃で乾燥させることによって、式(8B2-アミン塩)の化合物のエチルアミン塩を得た。

エチルアミンをn-プロピルアミン、tert-ブチルアミンまたは他の適切な有機アミンに置き換えて、同様のやり方で、実施例11に開示した方法を反復することによって、式(8B2-アミン塩)の化合物のアミン塩を得ることができる。

(実施例９)
アモルファスのロスバスタチンカルシウムの調製

25℃〜35℃での、10gの式(8B2アミン塩)のエチルアミン塩およびRBF中の90mLのアセトニトリル。この反応混合物を0℃〜10℃に冷却した。この反応混合物を撹拌し、25mLの1N HClで処理し、20℃〜25℃で2時間維持した。TLC上での反応の完了後、この反応混合物を、10℃〜15℃で、10%水酸化カリウム溶液で処理し、20℃〜25℃で2時間維持した。この反応の完了がTLCで観察された後、この反応混合物を、pH8〜8.5となるように1N HClで処理し、チャコール処理した。この反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を、トルエンと酢酸エチルの比率7:3の混合物で、25℃〜35℃で抽出した。溶媒を、真空下、35℃〜40℃で蒸留することによって、微量の溶媒を取り除き、80mLまでの容積を構成するように水でさらに処理した。この水溶液を、15mLの水中の3.2gの酢酸カルシウム溶液で処理し、20℃〜30℃で1時間維持した。こうして得た固体を濾過し、水で洗浄した。固体を真空下、40℃で10〜12時間乾燥させることによって、アモルファスのロスバスタチンカルシウムを得た。HPLCによる純度>99.0%。

(実施例１０)
ロスバスタチンカルシウム(9a)の調製

100gの化合物(8B2)および2500mLのメタノールを、15℃で反応容器内に入れ、水性HClで処理した。この反応混合物を2時間撹拌し、118.6g(10%)の水酸化カリウム溶液を添加した。TLCによる反応が完了するまで、この反応混合物を35℃で70時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水性HClで処理した。この反応混合物をチャコール処理し、濾過した。濾液を蒸留し、トルエンと酢酸エチルの、比率1:1の混合物500mLで処理した。水性層を分離し、トルエンと酢酸エチルの混合物で洗浄した。水性層を45℃より低温で蒸留し、冷却した。残渣を酢酸で処理し、続いて1000mLの二塩化メチレンで抽出した。二塩化メチレン層を水で洗浄し、蒸留した。残渣を200mLのメタノールで処理することによって、撹拌により透明な溶液を得た。この反応混合物を、500mLの水中の7gのKOH溶液で処理し、撹拌した。この反応混合物を蒸留することによって、メタノールを真空下で取り除き、水性HClで処理した。この反応混合物をチャコール処理し、濾過した。濾液を、35℃で、300mLの水中の29gの酢酸カルシウム溶液で処理した。生成物を1時間の撹拌で沈殿させた。生成物を濾過し、水で洗浄することによって、ロスバスタチンカルシウムを得た。

精製:上記で得たロスバスタチンカルシウム湿式ケーキおよび300mLの水を約45℃で1時間加熱し、30℃に冷却することによって、ロスバスタチンカルシウムを得た。この生成物を濾過し、真空下、40℃〜45℃で乾燥させることによって、アモルファスのロスバスタチンカルシウムを得た。

本発明は、その具体的な実施形態に関して記載してきたが、特定の修正および均等物が、当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

本発明の利点
1) 本発明は、一般式(1)のキラルジオールスルホンの合成のための改善された方法を提供する。
2) 本発明は、一般式(1)のキラルジオールスルホンを使用して、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤を調製するための改善された方法を提供する。
3) 本発明は、式(1)のキラルジオールスルホンを介してロスバスタチンカルシウムを調製するための改善された方法を提供する。
4) 本発明は、ロスバスタチンカルシウムの調製に有用な式(1)、(2)、(5')、(6')、(8)、および(11)の化合物などの新規中間体を提供する。
5) 本発明は、新規キラルジオールスルホン(1)およびその中間体の調製のための方法を提供する。
6) 本発明は、新規キラルジオールスルホン(1)を介したロスバスタチンカルシウムの合成のための主要な中間体の調製のための方法を提供する。
7) 本方法は、シンプルで、安全であり、コスト効果的であり、商業生産のために採用することができる。

Claims

一般式(1)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)。
で表される、請求項1に記載の化合物。
一般式(2)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)。
で表される、請求項3に記載の化合物。
一般式(5)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)。
で表される、請求項5に記載の式(5)の化合物。
一般式(6)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)。
一般式(8)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基のいずれかを含み、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、
R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、
X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇
(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)。
一般式(8B)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、
R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、
X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇
(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)。
で表される、請求項9に記載の化合物。
一般式(11)の化合物

(式中、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)である)。
一般式(1)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を調製するための方法であって、
(a)(S)-4-クロロ-3-ヒドロキシ酪酸エステル(7)

を、式3のチオール誘導体

(式中、R₄a、Rc、RdおよびXは、上記のように定義される)と、適切な有機溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって、式(11)の化合物

を得るステップと、
(b)式(11)の化合物を、式(7a)の化合物

(式中、RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、水素、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)と、不活性な有機溶媒中で反応させることによって、式(6)の化合物

を得るステップと、
(c)式(6)の化合物を、塩基の存在下、ジアルキルアルコキシボランで処理することによって、式(5)の化合物

を得るステップと、
(d)式(5)の化合物を、触媒の存在下、極性有機溶媒中で適切な試薬と反応させることによって、式(2)の化合物

(式中、R、P₁、P₂、RaおよびRbは、上で定義された通りである)を得るステップと、
(e)式2の化合物を適切な酸化剤で酸化させることによって、式1の化合物を提供するステップと
を含む方法。
前記適切な有機溶媒が、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、二塩化メチレン、二塩化エチレン、酢酸エチルなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項12(a)に記載の方法。
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、DBU、ピリジンなどの有機塩基のうちの1つまたは複数を含む、請求項12(a)に記載の方法。
前記ジアルキルアルコキシボランが、ジエチルメトキシボラン、ジエチルエトキシボラン、ジメチルエトキシボラなどのうちの1つまたは複数であり得る、請求項12(c)に記載の方法。
前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化アルカリ金属のうちの1つまたは複数を含む、請求項12(c)に記載の方法。
式(5')の化合物を、C₁〜C₄アルコール、水、n-ヘキサン、n-ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、シクロヘキサン、二塩化メチレン、トルエンなどのうちの1つまたは複数を含む適切な有機溶媒中で精製するステップをさらに含む、請求項12(c)に記載の方法。
前記適切な試薬が、2,2-ジメトキシプロパン、2,2-ジメトキシペンタン、1,1-ジメトキシシクロヘキサン、または2,2-ジメトキシブタンのうちの1つまたは複数を含む、請求項12(d)に記載の方法。
前記触媒が、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのうちの1つまたは複数を含む、請求項12(d)に記載の方法。
前記適切な酸化剤が、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、オキソンなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項12(e)に記載の方法。
式8の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表し、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、
R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を調製するための方法であって、
式(1)の化合物を、

下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることによって、式(8)の化合物を得るステップを含む方法。
式(8B2)の化合物

を調製するための方法であって、
(a)式(5a)のキラルスルフィドジオール、

を、2,2-ジメトキシプロパンと反応させることによって、式(2a-B)の化合物

を得るステップと、
(c)式(2a-B)の化合物を、適切な酸化剤で酸化させることによって、式(1a-B)の化合物

を提供するステップと、
(c)式(1a-B)の化合物を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物を得るステップと
を含む方法。
ステップ(a)の反応が、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などのうちの1つまたは複数から選択される触媒の存在下で実施される、請求項22に記載の方法。
前記適切な酸化剤が、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、オキソンなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項22に記載の方法。
前記適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項21または22に記載の方法。
一般式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤

(式中、
Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Ba²⁺、Sr²⁺;アミンであり、
R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を調製するための方法であって、
(a)式(1)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を、
アルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性有機溶媒中で縮合させることによって、式(8')の化合物

を得るステップと、
(b)酸性条件下、式(8)の化合物を加水分解することによって、式(8A)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8A)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、式(9)の対応するアルカリ金属塩を形成するステップと、
(d)式(9)のアルカリ金属塩を、カチオン源で場合によって処理するステップと、
(e)式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を単離するステップと
を含む方法。
一般式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺、Ba²⁺、Sr²⁺;アミンであり、R₁₀は、疎水性アンカーまたはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の残基であり、式(a)〜(i)の化合物

(式中、R₁およびR₂は、同一でありまたは異なり、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され、R₄は、H、ハロゲン、CF₃、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり、X₁は、CH₂、O、SまたはNR₇(式中、R₇は、H、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである)である)から選択することができる)を調製するための方法であって、
(a)式(1B)の化合物

(式中、P₁およびP₂は、アルコール保護基または1,3-ジオール保護基であり、Rは、

(式中、R₄aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり、
Rcは、H、アルキル、アリール、アルカオキシ、ハロアルキル、モノハロアルキルオキシ、ジハロアルキルオキシであり、
Rdは、アルキル、アリール、アリールアルキル、CF₃、ハロまたはNO₂であり、Xは、O、N-H、N-アルキルまたはSである)であり、
RaおよびRbは、同一でありまたは異なっていてもよく、それぞれ、1〜12個の炭素原子のアルキル基、6〜12個の炭素原子のアリール基、または7〜12個の炭素原子のアラルキル基を表す)を、
以下のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、上で定義された通りである)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、不活性な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B)の化合物

を得るステップと、
(b)式(8B)の化合物を、酸性条件下で加水分解することによって、式(8A)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8A)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、対応する式(9)のアルカリ金属塩を形成するステップと、
(d)式(9)のアルカリ金属塩を、カチオン源で場合によって処理するステップと、
(e)式(9)のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を単離するステップと
を含む方法。
式(9a)のロスバスタチンカルシウム

を調製するための方法であって、
(a)式(1a-B)の化合物

を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物

を得るステップと、
(b)式(8B2)の化合物を、酸性条件下で加水分解させることによって、式(8B2-b)の化合物

を得るステップと、
(c)式(8B2-b)の化合物を、アルカリ金属水酸化物で処理することによって、対応する式(9B)のアルカリ金属塩

(式中、Yは、Na⁺、K⁺、Li⁺である)を形成するステップと、
(d)式(9)のロスバスタチンのアルカリ金属塩を、カルシウム源で処理することによって、ロスバスタチンのカルシウム塩を得るステップと、
(e)式(9a)のロスバスタチンカルシウムを単離するステップと
を含む方法。
酸性条件下での化合物(8B2)の前記加水分解が、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸などのうちの1つまたは複数により行うことができる、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
前記適切なアルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項26から28に記載の方法。
前記ロスバスタチンのアルカリ金属塩が、ロスバスタチンカリウムである、請求項26から28に記載の方法。
前記適切なカルシウム源が、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数を含む、請求項28に記載の方法。
前記ロスバスタチンカルシウムが、非晶質形態で単離される、請求項28に記載の方法。
式(8B2)の化合物、2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチル-スルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド。
結晶である、請求項34に記載の化合物。
前記結晶の形態が、度単位で表した5.4°、10.0°、12.4°、14.8°、16.3°、17.4°、18.0°、20.7°、23.6°、24.1°、25.9°、および27.2°±0.2°の2θに特性ピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項35に記載の化合物。
前記結晶の形態が、約1633、1543、1508、1442、1384、1232、1197、1161、1082、1026、962、848、777、567、および511cm^-1にピークを有するIRスペクトルを特徴とする、請求項35に記載の化合物。
式(8B2)の2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド

を調製するための方法であって、
(a)式(1a-B)の化合物

を、下式のアルデヒド化合物

(式中、R₁₀は、

である)と、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、LiHMDSまたはNaHMDSなどの塩基の存在下、適切な有機溶媒中で縮合させることによって、式(8B2)の化合物を得るステップと、
(b)式(8B2)の化合物を、水不混和性の有機溶媒で抽出するステップと、
(c)水不混和性の有機溶媒を取り除くことによって、残渣を得るステップと、
(d)残渣を適切な有機溶媒で処理するステップと、
(e)反応混合物を高温で加熱するステップと、
(f)反応混合物を周辺温度に冷却するステップと、
(g)2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチル-スルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミドを結晶形態で単離するステップと
を含む方法。
前記適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項38(a)に記載の方法。
前記水不混和性の有機溶媒が、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、二塩化メチレンなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項38に記載の方法。
前記適切な有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのC₁〜C₄アルコール;アセトン、メチルイソブチルケトンなどのC₂〜C₄ケトン;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド;N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド;メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;シクロヘキサン、n-ヘプタン、n-ヘキサンなどのうちの1つまたは複数を含む、請求項38(d)に記載の方法。
前記高温が、約40℃〜約100℃である、請求項38に記載の方法。
前記周辺温度が、約0℃〜約30℃である、請求項38に記載の方法。
(S)-エチル3-ヒドロキシ-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ブタノエート(11a);
(S)-5-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-オキソ-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミド(6a);
(3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-N,N-ジメチル-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)ヘキサンアミド(5a);
2-((4R,6S)-2,2-ジエチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-A);
2-((4R,6S)-2,2-ジメチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-B);
N,N-ジメチル-2-((2R,4S)-4-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)アセトアミド(2a-C);
2-((4R,6S)-2-エチル-2-メチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(2a-D);
2-((4R,6S)-2,2-ジエチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-A);
2-((4R,6S)-2,2-ジメチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-B);
N,N-ジメチル-2-((2R,4S)-4-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)アセトアミド(1a-C);
2-((4R,6S)-2-エチル-2-メチル-6-((1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホニル)メチル)-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1a-D);
2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8B2);および
2-((2R,4S)-4-((E)-2-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチルメチルスルホンアミド)ピリミジン-5-イル)ビニル)-1,5-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(8B3)
から選択される化合物。