JPH1087603A - 3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 - Google Patents
3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法Info
- Publication number
- JPH1087603A JPH1087603A JP26348796A JP26348796A JPH1087603A JP H1087603 A JPH1087603 A JP H1087603A JP 26348796 A JP26348796 A JP 26348796A JP 26348796 A JP26348796 A JP 26348796A JP H1087603 A JPH1087603 A JP H1087603A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sulfenyl
- acid ester
- acetoacetic acid
- yeast
- baker
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性3−ヒドロキシ−4−スルフェニル
置換アセト酢酸エステルの製造法を提供する。 【解決手段】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うときに、一般式(1) 【化1】 (式中、R1 は、置換されてもよいフェニル基またはC
7-10のフェニルアルキル基を示し、R2 はC1-4 アルキ
ル基を示す。)で表される3−オキソ−4−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることで解決でき
る。
置換アセト酢酸エステルの製造法を提供する。 【解決手段】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うときに、一般式(1) 【化1】 (式中、R1 は、置換されてもよいフェニル基またはC
7-10のフェニルアルキル基を示し、R2 はC1-4 アルキ
ル基を示す。)で表される3−オキソ−4−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることで解決でき
る。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、特にβ−ラクタム
化合物の中間体として有用な光学活性3−ヒドロキシ−
4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法に関
する。
化合物の中間体として有用な光学活性3−ヒドロキシ−
4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法に関
する。
【0002】
【従来の技術】パン酵母還元は、安価で極めて入手容易
なパン酵母を還元剤として用いる有用な不斉還元手法で
ある。しかしながら、パン酵母還元は基質特異性の高さ
や、反応時間が長いなどの欠点がある。従来のパン酵母
還元の例としては次の例を挙げることができる。
なパン酵母を還元剤として用いる有用な不斉還元手法で
ある。しかしながら、パン酵母還元は基質特異性の高さ
や、反応時間が長いなどの欠点がある。従来のパン酵母
還元の例としては次の例を挙げることができる。
【0003】
【化3】
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性3
−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステ
ルの優れた製造法を提供することである。
−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステ
ルの優れた製造法を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】4−スルフェニル置換ア
セト酢酸エステルのパン酵母還元をサッカロース存在下
に行ったところ、短時間で反応が進行し、高光学純度で
対応する光学活性アルコールを得ることができることを
見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、パン
酵母還元をサッカロースの存在下で行うに際し、一般式
(1)
セト酢酸エステルのパン酵母還元をサッカロース存在下
に行ったところ、短時間で反応が進行し、高光学純度で
対応する光学活性アルコールを得ることができることを
見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、パン
酵母還元をサッカロースの存在下で行うに際し、一般式
(1)
【0006】
【化4】
【0007】(式中、R1 は、置換されてもよいフェニ
ル基またはC7-10のフェニルアルキル基を示し、R2 は
C1-4 アルキル基を示す。)で表される3−オキソ−4
−スルフェニル置換アセト酢酸エステルを基質とするこ
とを特徴とする一般式(2)
ル基またはC7-10のフェニルアルキル基を示し、R2 は
C1-4 アルキル基を示す。)で表される3−オキソ−4
−スルフェニル置換アセト酢酸エステルを基質とするこ
とを特徴とする一般式(2)
【0008】
【化5】
【0009】(式中、R1 ,R2 は前記と同じ意味を示
す。)の光学活性3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置
換アセト酢酸エステルの製造法である。
す。)の光学活性3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置
換アセト酢酸エステルの製造法である。
【0010】
【発明の実施の形態】本発明において、R1 の置換され
てもよいフェニル基としては、フェニル基,m−トリル
基,o−トリル基,p−メトキシフェニル基またはo−
メトキシフェニル基を挙げることができ、C7-10のフェ
ニルアルキル基としては、ベンジル基を挙げることがで
きる。R2 のC1-4 のアルキル基としては、エチル基ま
たはn−ブチル基が好ましい。本発明では、パン酵母、
サッカロースと蒸留水を30℃程度で予備発酵を行い、
このパン酵母懸濁溶液に、基質の3−オキソ−4−スル
フェニル置換アセト酢酸エステルのアルコール類、特に
エタノール溶液を加えることによって行われる。いずれ
の場合も反応終了後は通常の後処理を行うことにより目
的物を得ることができる。化合物の構造は、IR,NM
R等から決定した。
てもよいフェニル基としては、フェニル基,m−トリル
基,o−トリル基,p−メトキシフェニル基またはo−
メトキシフェニル基を挙げることができ、C7-10のフェ
ニルアルキル基としては、ベンジル基を挙げることがで
きる。R2 のC1-4 のアルキル基としては、エチル基ま
たはn−ブチル基が好ましい。本発明では、パン酵母、
サッカロースと蒸留水を30℃程度で予備発酵を行い、
このパン酵母懸濁溶液に、基質の3−オキソ−4−スル
フェニル置換アセト酢酸エステルのアルコール類、特に
エタノール溶液を加えることによって行われる。いずれ
の場合も反応終了後は通常の後処理を行うことにより目
的物を得ることができる。化合物の構造は、IR,NM
R等から決定した。
【0011】
【実施例】次に実施例、参考例、応用例を挙げ、本発明
を更に詳しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定
されるものでない。
を更に詳しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定
されるものでない。
【0012】参考例1 3−オキソ−4−フェニルチオ酪酸エチルの合成
【0013】
【化6】
【0014】4−クロロ−3−オキソ酪酸エチル(4
g,24.3mmol)のエタノール9.4ml溶液を0℃
に冷却し、攪拌した。チオフェノール(2.62ml,2
5.5mmol)をゆっくりと滴下し、次いでトリエチル
アミン(3.73ml,26.7mmol)を加えた。13
時間後反応混合物にエーテルを加え、トリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、濾液を濃縮した。エーテルと水を加
え、エ−テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を玉蒸留により生
成し、3−オキソ−4−フェニルチオ酪酸エチルを得
た。 収率 84%,収量 4.89g。 Rf 0.4(ヘキサン:酢酸エチル=2:1) bp 140/2mmHg(bulb to bulb)1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 1.23(t,J=7H
z,t),3.53(s,2H),3.77(s,2H),4.15(q,J=7Hz,2H),7.35
(s,5H) IR(neat) 3450, 3050, 2950, 1740, 1050, 740cm
-1
g,24.3mmol)のエタノール9.4ml溶液を0℃
に冷却し、攪拌した。チオフェノール(2.62ml,2
5.5mmol)をゆっくりと滴下し、次いでトリエチル
アミン(3.73ml,26.7mmol)を加えた。13
時間後反応混合物にエーテルを加え、トリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、濾液を濃縮した。エーテルと水を加
え、エ−テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を玉蒸留により生
成し、3−オキソ−4−フェニルチオ酪酸エチルを得
た。 収率 84%,収量 4.89g。 Rf 0.4(ヘキサン:酢酸エチル=2:1) bp 140/2mmHg(bulb to bulb)1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 1.23(t,J=7H
z,t),3.53(s,2H),3.77(s,2H),4.15(q,J=7Hz,2H),7.35
(s,5H) IR(neat) 3450, 3050, 2950, 1740, 1050, 740cm
-1
【0015】他の基質の合成も同様にして行った。 なお、n−ブチルエステルは、常法により、エチルエス
テル体をn−ブタノールでエステル交換することによっ
て得る。(R1 =ベンジルのとき、n−ブチルエステル
体の収率は、38%であった。)
テル体をn−ブタノールでエステル交換することによっ
て得る。(R1 =ベンジルのとき、n−ブチルエステル
体の収率は、38%であった。)
【0016】実施例1 3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪酸エチルの合成
【0017】
【化7】
【0018】パン酵母(42g)、サッカローズ(50.
4g)と蒸留水(420ml)を30℃で30分間攪拌
し、予備発酵を行った。パン酵母の懸濁溶液に3−オキ
ソ−4−フェニルチオ酪酸エチル(2.0g,8.4mmo
l)のエタノール(42ml)溶液をゆっくりと滴下し
た。13時間後反応溶液に酢酸エチルとセライトを加
え、30分間攪拌し、3時間静置した。セライト濾過を
行い、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、そ
の後玉蒸留により3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪
酸エチルを得た。 収率 65%,収量 1.27g。 Rf 0.7(ヘキサン:酢酸エチル=1:2) bp 140/1.5mmHg(bulb to bulb) [α]D 23 +5.7(c 1.02,CHCl3 )1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 1.27(t,J=6.8
Hz,t),2.46(d,J=3.8Hz,1H),2.47(d,J=5Hz,1H),2.92(d,J
=5.6Hz,2H),3.07(broad,1H),3.90-4.0(m,1H),3.97(q,J=
6.8Hz,2H),6.9-7.4(m,5H) IR(neat) 3400, 2950,1740, 1500, 1200, 1038, 74
0, 695cm-1
4g)と蒸留水(420ml)を30℃で30分間攪拌
し、予備発酵を行った。パン酵母の懸濁溶液に3−オキ
ソ−4−フェニルチオ酪酸エチル(2.0g,8.4mmo
l)のエタノール(42ml)溶液をゆっくりと滴下し
た。13時間後反応溶液に酢酸エチルとセライトを加
え、30分間攪拌し、3時間静置した。セライト濾過を
行い、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、そ
の後玉蒸留により3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪
酸エチルを得た。 収率 65%,収量 1.27g。 Rf 0.7(ヘキサン:酢酸エチル=1:2) bp 140/1.5mmHg(bulb to bulb) [α]D 23 +5.7(c 1.02,CHCl3 )1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 1.27(t,J=6.8
Hz,t),2.46(d,J=3.8Hz,1H),2.47(d,J=5Hz,1H),2.92(d,J
=5.6Hz,2H),3.07(broad,1H),3.90-4.0(m,1H),3.97(q,J=
6.8Hz,2H),6.9-7.4(m,5H) IR(neat) 3400, 2950,1740, 1500, 1200, 1038, 74
0, 695cm-1
【0019】本発明を含めてその他の例を表1に示し
た。
た。
【0020】
【表1】
【0021】応用例 1−メトキシ−4−フェニルチオメチル−2−アゼチジ
ノンの合成
ノンの合成
【0022】
【化8】
【0023】1)N−メトキシ 3−ヒドロキシ−4−
フェニルチオ酪酸アミドの合成 アルゴン雰囲気下100ml2口ナスフラスコにo−メ
チルヒドロキシアミン塩酸塩(175mg,2.1mmo
l)をベンゼン(5ml)を加え、0℃に冷却し、攪拌
した。その溶液にトリメチルアルミニウムの1.4規定ヘ
キサン溶液(1.5ml,2.1mmol)を加え、2時間
攪拌した。3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪酸エチ
ル(200mg,0.83mmol)のベンゼン(5m
l)溶液をゆっくりと滴下した。11時間後、反応混合
物に1規定塩酸を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=1:2,2回展開)により精製し、N−メト
キシ 3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪酸アミドを
得た。 収率 56%,収量 112mg Rf 0.2(ヘキサン:酢酸エチル=1:3) [α]D 23 +15.5(c 0.40,THF)1 H NMR(60MHz,CD3 OD)δ 2.13-2.57
(m,2H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.8-4.5(broa
d,3H),7.07-7.57(m,5H) IR(CHCl3) 3350, 3000, 2940, 1680, 1480, 14
60, 1090cm-1
フェニルチオ酪酸アミドの合成 アルゴン雰囲気下100ml2口ナスフラスコにo−メ
チルヒドロキシアミン塩酸塩(175mg,2.1mmo
l)をベンゼン(5ml)を加え、0℃に冷却し、攪拌
した。その溶液にトリメチルアルミニウムの1.4規定ヘ
キサン溶液(1.5ml,2.1mmol)を加え、2時間
攪拌した。3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪酸エチ
ル(200mg,0.83mmol)のベンゼン(5m
l)溶液をゆっくりと滴下した。11時間後、反応混合
物に1規定塩酸を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=1:2,2回展開)により精製し、N−メト
キシ 3−ヒドロキシ−4−フェニルチオ酪酸アミドを
得た。 収率 56%,収量 112mg Rf 0.2(ヘキサン:酢酸エチル=1:3) [α]D 23 +15.5(c 0.40,THF)1 H NMR(60MHz,CD3 OD)δ 2.13-2.57
(m,2H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.8-4.5(broa
d,3H),7.07-7.57(m,5H) IR(CHCl3) 3350, 3000, 2940, 1680, 1480, 14
60, 1090cm-1
【0024】2)1−メトキシ−4−フェニルチオメチ
ル−2−アゼチジノンの合成 アルゴン雰囲気下、N−メトキシ 3−ヒドロキシ−4
−フェニルチオ酪酸アミド(15mg,0.062mmo
l)のジオキサン(1.5ml)溶液を室温で攪拌した。
その溶液にトリフェニルホスフィン(19.4mg,0.0
74mmol)を加え、次いでジブチルアゾジカルボキ
シラート(17.0mg,0.074mmol)のジオキサ
ン(1ml)溶液をゆっくりと滴下して加えた。5時間
後、反応混合物を減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2,2回展開)により
精製を行い、1−メトキシ−4−フェニルチオメチル−
2−アゼチジノンを得た。 収率 72%,収量 10mg Rf 0.2(ヘキサン:酢酸エチル=1:3) [α]D 23 −38(c 0.2 ,CHCl3 )1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 2.42(d,J=3H
z,1H),2.61(d,J=5Hz,1H),3.1(d,J=8Hz,1H),3.24(d,J=5H
z),3.82(s,3H),3.87-4.15(m,1H),7.12-7.57(m,5H) IR(neat) 2920, 1765, 1580, 1480, 1440, 1438, 7
40, 690cm -1
ル−2−アゼチジノンの合成 アルゴン雰囲気下、N−メトキシ 3−ヒドロキシ−4
−フェニルチオ酪酸アミド(15mg,0.062mmo
l)のジオキサン(1.5ml)溶液を室温で攪拌した。
その溶液にトリフェニルホスフィン(19.4mg,0.0
74mmol)を加え、次いでジブチルアゾジカルボキ
シラート(17.0mg,0.074mmol)のジオキサ
ン(1ml)溶液をゆっくりと滴下して加えた。5時間
後、反応混合物を減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2,2回展開)により
精製を行い、1−メトキシ−4−フェニルチオメチル−
2−アゼチジノンを得た。 収率 72%,収量 10mg Rf 0.2(ヘキサン:酢酸エチル=1:3) [α]D 23 −38(c 0.2 ,CHCl3 )1 H NMR(60MHz,CCl4 )δ 2.42(d,J=3H
z,1H),2.61(d,J=5Hz,1H),3.1(d,J=8Hz,1H),3.24(d,J=5H
z),3.82(s,3H),3.87-4.15(m,1H),7.12-7.57(m,5H) IR(neat) 2920, 1765, 1580, 1480, 1440, 1438, 7
40, 690cm -1
【0025】
【発明の効果】4位にスルフェニル基を有するアセト酢
酸エステル誘導体のパン酵母還元により、高エナンチオ
選択的に還元生成物を得ることができ、特に4−フェニ
ルチオアセト酢酸エチルを用いたときには、光学的に純
粋な形で、4−ベンゼンスルホニルアセト酢酸メチルの
パン酵母還元生成物の場合[従来の技術の3)]とは異
なって、R体の還元生成物を得ることができた。得られ
た還元生成物はβ−ヒドロキシアミドへと変換し、光延
反応により、β−ラクタム化合物へと誘導することがで
きる。
酸エステル誘導体のパン酵母還元により、高エナンチオ
選択的に還元生成物を得ることができ、特に4−フェニ
ルチオアセト酢酸エチルを用いたときには、光学的に純
粋な形で、4−ベンゼンスルホニルアセト酢酸メチルの
パン酵母還元生成物の場合[従来の技術の3)]とは異
なって、R体の還元生成物を得ることができた。得られ
た還元生成物はβ−ヒドロキシアミドへと変換し、光延
反応により、β−ラクタム化合物へと誘導することがで
きる。
Claims (1)
- 【請求項1】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うに際し、一般式(1) 【化1】 (式中、R1 は、置換されてもよいフェニル基またはC
7-10のフェニルアルキル基を示し、R2 はC1-4 アルキ
ル基を示す。)で表される3−オキソ−4−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることを特徴とす
る一般式(2) 【化2】 (式中、R1 ,R2 は前記と同じ意味を示す。)の光学
活性3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸
エステルの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26348796A JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | 3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26348796A JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | 3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH1087603A true JPH1087603A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=17390204
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP26348796A Withdrawn JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | 3−ヒドロキシ−4−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH1087603A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519666A (ja) * | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Hmg−coaレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP26348796A patent/JPH1087603A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519666A (ja) * | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Hmg−coaレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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