ES2316349T3 - Procedimiento para la produccion de (e)-(6-(2-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)vinil)(4r,6s)-2,2-dimetil(1,3)dioxan-4-il)acetato de terc-butilo. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de (e)-(6-(2-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)vinil)(4r,6s)-2,2-dimetil(1,3)dioxan-4-il)acetato de terc-butilo. Download PDF

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Haruo Koike
Mikio Kabaki
Nigel Philip Taylor
Louis Joseph Diorazio
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Abstract

Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula IV ** ver fórmula** en la que R 1 es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, que comprende (1) la reacción de óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5ilmetil]fosfina con un compuesto de fórmula V **ver fórmula** en la que P 1 y P 2 son grupos protectores de alcohol, o P 1 y P 2 tomados juntos son un grupo protector de 1,3-diol, y P 3 es un grupo protector de ácido carboxílico, en un disolvente adecuado y en presencia de una base fuerte para dar un compuesto de fórmula VI **ver fórmula** en la que P 1 , P 2 y P 3 son como se definió anteriormente; (2) la escisión de los grupos protectores P 1 y P 2 del producto de la etapa (1); (3) la escisión del grupo protector de ácido carboxílico P 3 , en condiciones básicas, del producto de la etapa (2) para formar un compuesto de fórmula IV en la que R 1 es un catión farmacéuticamente aceptable; opcionalmente seguidos de neutralización para dar un compuesto de fórmula IV en la que R 1 es hidrógeno; y/u opcionalmente seguidos de conversión en otro compuesto de fórmula IV en la que R 1 es un catión farmacéuticamente aceptable.

Description

Procedimiento para la producción de (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo.
Esta invención se refiere a un procedimiento químico novedoso, y más particularmente se refiere a un procedimiento químico novedoso para la fabricación de (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo de fórmula I,
1
(en adelante denominado BEM) que es útil, por ejemplo, como un producto químico intermedio en la producción de un producto farmacéutico útil en el tratamiento de, entre otros, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y ateroesclerosis. La invención incluye además el producto de partida novedoso usado en dicho procedimiento y el uso del procedimiento en la fabricación de un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
En la solicitud de patente europea, publicación nº (EPA) 0521471 se describe el ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico y su sal de sodio y sal de calcio (que se ilustra a continuación)
2
(en adelante denominados colectivamente "El Agente") como inhibidores de la HMG CoA reductasa. En ella El Agente se obtiene a través de la reducción del 7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)pirimidin-5-il-(3R)-3-hidroxi-5-oxo-(E)-heptenoato de metilo y tratamiento posterior. Sin embargo, El Agente se puede obtener a partir de BEM por tratamiento con ácido (para escindir el grupo protector acetónido) seguido de una base (para escindir el éster) y (como se describe en el documento EPA 0521471) conversión de la sal formada inicialmente en el ácido libre o la sal de calcio.
Hemos descubierto ahora un procedimiento útil y ventajoso para preparar BEM.
Conforme a la invención, se proporciona un procedimiento para preparar BEM (fórmula I) que comprende la reacción del óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina de fórmula III
3
(en adelante denominado DPPO) con 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo de fórmula II
4
(en adelante denominado BFA) en presencia de una base fuerte.
El procedimiento se realiza en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, disolventes etéreos o aromáticos o mezclas de los mismos. Disolventes particularmente adecuados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano y tolueno, o mezclas de los mismos. Disolventes especialmente preferidos incluyen, por ejemplo, THF y THF y tolueno.
Bases adecuadas para uso en el procedimiento incluyen, por ejemplo, bases de amida, alquilmetales e hidruros metálicos. Bases concretas incluyen, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, butil-litio e hidruro de sodio. Una base especialmente preferida es, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (NaHMDS).
La reacción se puede realizar a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -20ºC a -90ºC, tal como de -40ºC a -90ºC, por ejemplo de -40ºC a -80ºC. Una temperatura conveniente a la que realizar la reacción es, por ejemplo, la de una mezcla de acetona y dióxido de carbono sólido (aproximadamente -75ºC).
El procedimiento se realiza ventajosamente con 1,0 a 1,2 equivalentes de base (por equivalente de DPPO), tal como 1.ops a 1,2 equivalentes y preferentemente 1,05 a 1,12 equivalentes. Aunque el BFA puede estar presente en gran exceso, es conveniente usar de 1,0 a 1,35 equivalentes (por equivalente de DPPO), y preferentemente de 1,05 a 1,3 equivalentes, especialmente de 1,05 a 1,15 equivalentes.
El procedimiento de la invención proporciona rendimientos y una calidad del producto considerablemente mejores en comparación con cuando se usa un correspondiente producto de partida de dialquilfosfonato (-PO(Oalquil)_{2}) en vez de DPPO.
El producto de partida, DPPO, que es un aspecto adicional de la presente invención, se puede obtener como se describe en los Ejemplos, más adelante en la presente memoria, partiendo de un 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxilato de alquilo, por ejemplo del éster metílico que se puede obtener como se describe en la solicitud de patente japonesa nº 06-256318, o del éster etílico que se puede obtener como se describe en el documento EPA 0521471. El BFA se puede obtener como se describe en el documento EPA 0319847 (Ejemplo 6).
Un aspecto adicional de la presente invención es un procedimiento para la fabricación de un compuesto de
fórmula IV
5
en la que R^{1} es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, que comprende;
(1)
la reacción de DPPO con BFA en presencia de una base fuerte (como se describió anteriormente) para dar BEM;
(2)
la escisión del grupo protector de dihidroxi (acetónido) (por ejemplo por hidrólisis ácida, tal como usando HCl en THF o acetonitrilo); y
(3)
la escisión del grupo éster terc-butílico en condiciones básicas para formar un compuesto de fórmula IV en la que R^{1} es un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo usando una disolución de un hidróxido metálico en un disolvente polar, tal como usando hidróxido de sodio acuoso en etanol o acetonitrilo para formar la sal sódica);
opcionalmente seguidos de neutralización para dar un compuesto de fórmula IV en el que R^{1} es hidrógeno;
y/u opcionalmente seguidos de la conversión en otro compuesto de fórmula IV en el que R^{1} es un catión farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, la conversión de la sal sódica en la sal cálcica por tratamiento con una sal de calcio soluble en agua (tal como cloruro de calcio) en condiciones acuosas).
Condiciones adecuadas para las etapas (2), (3) y las etapas posteriores opcionales son análogas, o iguales, a las descritas en los documentos EPA 0521471 y/o EPA 0319847, que se incorporan por la presente en éste por referencia. Para obtener la sal de calcio del compuesto de fórmula IV, como se ilustró en la página 1, las etapas (2), (3) y la conversión en la sal de calcio a través de la sal de metilamina se realizan, preferentemente, como se describe en el Ejemplo 7, cuyas etapas forman un aspecto adicional de la presente invención.
Se apreciará que, en el procedimiento descrito anteriormente, el BFA se puede sustituir por un compuesto de fórmula general V
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6 
\newpage
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de alcohol, o P^{1} y P^{2} tomados juntos, son un grupo protector de 1,3-diol, tales como los descritos en los documentos EPA 0319847 y GB 2244705 que se incluyen en éste por referencia, y P^{3} es un grupo protector de ácido carboxílico, por ejemplo alquilo(1-8C) (tal como alquilo(1-4C)), para formar un compuesto de fórmula VI
7
El compuesto de fórmula VI se puede convertir en El Agente por escisión de los grupos protectores de alcohol o diol y conversión del COOP^{3} en un grupo COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales procedimientos generales constituyen características adicionales de la presente invención.
La invención está ilustrada adicionalmente, pero no limitada, por los Ejemplos siguientes.
Preparación 1
Preparación de DPPO
Se enfrió una mezcla agitada de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-carboxilato de metilo (12,0 g) en tolueno (55 mL) a -10ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (50 mL de una disolución 1,5M en tolueno) a lo largo de dos horas, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió metanol (0,64 mL) a la mezcla manteniendo la temperatura a 0ºC. Se añadió entonces la mezcla a lo largo de dos horas a una mezcla agitada de ácido clorhídrico concentrado (23,3 mL), agua (40,5 mL) y acetonitrilo (24 mL) a 40ºC, manteniendo la temperatura de la mezcla a 40ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla a 40ºC durante 30 minutos más y después se purgó con nitrógeno (para eliminar cualquier isobutano). Se enfrió la mezcla a 20ºC y se dejó estar durante 20 minutos. Se separó la fase orgánica y se lavó con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,7 mL) y agua (30 mL). Se añadió acetonitrilo (24 mL) a la fase orgánica y se lavó la mezcla con una disolución de bicarbonato de sodio (0,038 g) en agua (120 mL).
Se calentó la fase orgánica a 40ºC, y después de 40ºC a 80ºC usando una purga de nitrógeno. Se concentró la mezcla por destilación a presión atmosférica, recogiéndose 54 mL de destilado. Se añadió acetonitrilo (24 mL) a la disolución concentrada y se añadió con agitación tribromuro de fósforo (1,2 mL), manteniendo la temperatura de la mezcla a 20ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla a 20ºC durante 30 minutos. Se añadió la mezcla sobre agua (36 mL) a lo largo de 30 minutos manteniendo la temperatura a 20ºC. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y se separó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica con una disolución de bicarbonato de sodio (0,027 g) en agua (36 mL), seguida de agua (36 mL). Se destiló la fase orgánica a presión reducida hasta que se recogieron 29 mL de destilado. Se enfrió la mezcla a 60ºC y se añadió difenilfosfinito de etilo (7,47 mL). Se agitó la mezcla a 60ºC durante 3 horas, después se calentó a reflujo. Se añadió tolueno (40 mL) y se enfrió la mezcla a 0ºC a lo largo de 2 horas. Se recogió el producto por filtración, se lavó con tolueno frío (10 mL) y se secó a vacío a 50ºC para dar DPPO (14,66 g); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C_{6}H_{5})_{2}], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH_{2}P], 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH_{3} SO_{2}CH_{3}], 3,43 [hept., 1H, CH(CH_{3})_{2}], 1,25 [d, 6H, CH(CH_{3})_{2}].
El 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino)-pirimidin-5-carboxila-to de metilo se preparó de la forma siguiente:
Se agitó una mezcla de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de metilo (19,0 g), terc-pentóxido de sodio (22,95 g) y dimetoxietano (190 mL) durante 30 minutos a 25ºC. La mezcla agitada se enfrió a -10ºC se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (8,4 mL), manteniendo la temperatura de la mezcla a -5ºC. Después de 20 minutos se añadió sulfato de dimetilo (8,1 mL) y se dejó calentar la mezcla a 25ºC. Se agitó la mezcla durante una hora a 25ºC y se añadió una disolución de terc-pentóxido de sodio (1,91 g) en dimetoxietano (10 mL). Se agitó la mezcla durante una hora a 25ºC. Se añadió una disolución de cloruro de sodio (13,3 g) en agua (133 mL) y se agitó la mezcla durante 10 minutos a 25ºC. Se dejó la mezcla decantar durante 15 minutos y la fase acuosa inferior se separó y se desechó. Se añadió agua (38 mL) a la mezcla restante y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 25ºC. Se calentó entonces la mezcla para obtener una disolución completa. Se enfrió lentamente la mezcla a 25ºC a lo largo de una hora. Se enfrió la mezcla a 0ºC, se agitó durante una hora, y se recogió por filtración el sólido en suspensión. Se lavó el sólido con una disolución fría (0ºC) de agua/dimetoxietano 50:50 (20 mL). Se secó el sólido a vacío a 60ºC para dar 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-carboxilato de metilo (19,35 g); ^{1}H-RMN (270 MHz, CDCl_{3}): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 x s, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
Ejemplo 1
Se calentó por poco tiempo una mezcla de DPPO (19,17 g) y THF (227 mL) a 40ºC hasta que se hubo formado una disolución clara y después se volvió inerte por la aplicación secuencial de vacío y nitrógeno (5 ciclos). Se sumergió la mezcla en un baño de acetona/CO_{2} enfriando el contenido a -75ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (37,4 mL de disolución 1,0M en THF) a la mezcla de reacción a lo largo de 10 minutos desde un embudo de adición que igualaba la presión, manteniendo la temperatura por debajo de -74ºC y formando una disolución roja del anión. Se aclaró la mezcla con THF (10 mL) a través del embudo de adición y se agitó la mezcla 1 hora más a -76ºC formándose una suspensión roja. Se añadió en porciones BFA (80 mL de una disolución ~13,5% p/p en tolueno) a la suspensión a lo largo de 20 minutos desde un embudo de adición que igualaba la presión, manteniendo la temperatura por debajo de -73ºC. Se aclaró la mezcla con tolueno (20 mL) a través del embudo de adición y se agitó la mezcla 15 minutos más a -76ºC. Se redujo la temperatura del baño de enfriado y se dejó calentar la suspensión a 10ºC a lo largo de 1,5 horas. Se añadió en una porción ácido acético glacial (3,21 g) en agua (15 g) elevando la temperatura a 18ºC y disolviendo todos los sólidos y se agitó la mezcla 5 minutos más.
Se concentró la mezcla por destilación a presión atmosférica (camisa a 110ºC) a una temperatura de 94ºC, recogiéndose un total de 274 mL de destilado. Se enfrió la mezcla concentrada resultante a 40ºC, se añadió agua (40 mL) y se agitó la mezcla durante 5 minutos, después se dejó decantar durante 15 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (2,99 g) en agua (40 mL) y se agitó la mezcla durante 5 minutos, después se dejó decantar durante 15 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior. Se añadió agua (30 mL) y se agitó la mezcla durante 5 minutos, después se dejó decantar durante 15 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior.
Se transfirió la fase orgánica a un equipo de destilación con tolueno (20 mL) y se concentró por destilación a presión atmosférica (camisa a 125-130ºC) a una temperatura de 116ºC recogiéndose 85 mL de destilado. Se aplicó vacío (40-50 kPa (400-500 mbar)) y se recogieron 16,5 mL adicionales de destilado a una temperatura de 111ºC. Se rompió el vació y se dejó enfriar la mezcla concentrada a 80ºC. Se añadió MeOH templado (140 mL, 50ºC) con agitación rápida y el lote se dejó enfriar por sí mismo a 20ºC a lo largo de 30 minutos, tiempo durante el cual se depositó un sólido. Se enfrió más la suspensión a 2ºC durante 30 minutos, entonces se recogió el sólido por filtración en una frita de vidrio y se sacó lo más seco posible. Se lavó el sólido con MeOH frío (60 mL, 2ºC) y se sacó de nuevo lo más seco posible, se transfirió después a una estufa a vacío y se secó hasta el día siguiente (50ºC, 20 kPa (200 mbar)); dando BEM (14,01 g, 67,7%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 270 MHz)
7,65 [m, 2H, Ar-H], 7,09 [m, 2H, Ar-H], 6,52 [dd, 1H, ArCH=CH], 5,47 [dd, 1H, ArCH=CH], 3,57, 3,50 [2 x s, 6H, NCH_{3}, SO_{2}CH_{3}], 3,38 [hept., 1H, Ar-CHMe_{2}], 2,45, 2,30 [2 x dd, 2H, CH_{2}CO_{2}tBu], 1,55, 1,13 [dt, dd, 2H, acetónido CH_{2}], 1,50, 1,40 [2 x s, 6H, acetónido C(CH_{3})_{2}], 1,45 [s, 9H, CO_{2}C(CH_{3})_{3}], 1,27 [dd, 6H, ArCH(CH_{3})_{2}].
Ejemplos 2-6
Se realizó el procedimiento según se ha descrito en el Ejemplo 1, usando las relaciones de reactantes y las temperaturas que se dan en la Tabla 1. Se obtuvo así BEM con los rendimientos indicados.
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TABLA 1
8
Ejemplo 7
Se agitó una mezcla de BEM (5,0 g) y acetonitrilo (35 mL) a 40ºC en una atmósfera inerte. Se añadió ácido clorhídrico 0,02M (9,5 mL) a lo largo de 30 minutos a la disolución resultante, manteniendo la temperatura de 35ºC a 42ºC. Se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas, después se enfrió a 25ºC. Se añadió con agitación una disolución 1,0M de hidróxido de sodio (9,5 mL) a 25ºC y se agitó la mezcla durante una hora adicional a 25ºC. Se añadió cloruro de sodio (4,7 g) y se enfrió la mezcla a -5ºC a lo largo de una hora. Se añadieron suficiente disolución 1M de ácido clorhídrico (9,5 mL) y cloruro de sodio (2,4 g) a -5ºC para conseguir un pH de 3,4 a 4,0 y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 5 minutos. Se dejó decantar la mezcla durante 10 minutos a -5ºC para dar dos capas. Se separó la capa inferior y se desechó. Se añadió acetonitrilo (65 mL) a -5ºC a la disolución restante y se filtró la mezcla a través de un agente filtrante. Se añadió disolución de metilamina al 40% en agua (1,1 mL) a -5ºC y se calentó la mezcla a 30ºC a lo largo de 40 minutos, y se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. Se enfrió entonces la mezcla a 0ºC a lo largo de 40 minutos, y se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. Se recogió el sólido resultante por filtración y se lavó con acetonitrilo (2x12 mL). El sólido, que era la sal de metilamina del compuesto de fórmula IV (R^{1} = MeNH_{3}^{+}), se secó a vacío a 35ºC (3,87 g). Se añadió hidróxido de sodio acuoso al 8% p/p (5,44 mL) a la mezcla agitada de la sal de metilamina (6,0 g) en agua desgasificada (30 mL) a 20ºC y se agitó la mezcla durante una hora. Se filtró la mezcla y se concentró a presión reducida a 40ºC hasta que se recogieron 24 mL de destilado. Se añadió agua (24 mL) y se concentró de nuevo la mezcla a presión reducida a 40ºC hasta que se recogieron 24 mL de destilado. Se añadió agua (30 mL) y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de calcio dihidrato (1,03 g) en agua (6 mL) a 20ºC. Se agitó la mezcla durante 45 minutos y se filtró el sólido resultante. Se lavó el sólido con agua (36 mL) y se secó a vacío a 40ºC para dar la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.

Claims (14)

1. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula IV
9
en la que R^{1} es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, que comprende
(1)
la reacción de óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonilamino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina con un compuesto de fórmula V
10
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de alcohol, o P^{1} y P^{2} tomados juntos son un grupo protector de 1,3-diol, y P^{3} es un grupo protector de ácido carboxílico, en un disolvente adecuado y en presencia de una base fuerte para dar un compuesto de fórmula VI
11
en la que P^{1}, P^{2} y P^{3} son como se definió anteriormente;
(2)
la escisión de los grupos protectores P^{1} y P^{2} del producto de la etapa (1);
(3)
la escisión del grupo protector de ácido carboxílico P^{3}, en condiciones básicas, del producto de la etapa (2) para formar un compuesto de fórmula IV en la que R^{1} es un catión farmacéuticamente aceptable;
opcionalmente seguidos de neutralización para dar un compuesto de fórmula IV en la que R^{1} es hidrógeno; y/u opcionalmente seguidos de conversión en otro compuesto de fórmula IV en la que R^{1} es un catión farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que P^{3} es un grupo alquilo(1-8C).
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que P^{1} se toma junto con P^{2} para formar un grupo protector acetónido.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa (1) se hace reaccionar óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina con 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo (de fórmula V en la que P^{1} se toma junto con P^{2} para formar un grupo protector acetónido, y P^{3} es un grupo terc-butilo) en un disolvente adecuado y en presencia de una base fuerte.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2, ó 4, en el que la reacción de la etapa (1) se realiza a una temperatura en el intervalo de -20ºC a -90ºC.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que la base fuerte usada en la etapa (1) es bis(trimetilsilil)amiduro de sodio.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que la reacción de la etapa (1) se realiza en un disolvente seleccionado de tetrahidrofurano, dimetoxietano y tolueno, y sus mezclas.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que se usan de 1,0 a 1,2 equivalentes de base por equivalente del óxido de fosfina en la etapa (1).
9. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que se usan de 1,0 1,35 equivalentes de 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo por equivalente del óxido de fosfina en la etapa (1).
10. Un compuesto de fórmula VI como se definió en la reivindicación 1, en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de alcohol, o P^{1} y P^{2} tomados juntos son un grupo protector de 1,3-diol, y P^{3} es un grupo protector de ácido carboxílico.
11. El compuesto de fórmula VI según la reivindicación 10, que es (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo.
12. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula VI como se definió en la reivindicación 1, que comprende (1) la reacción del óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina con un compuesto de fórmula V
12
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores de alcohol, o P^{1} y P^{2} tomados juntos son un grupo protector de 1,3-diol, y P^{3} es un grupo protector de ácido carboxílico, en un disolvente adecuado y en presencia de una base fuerte.
13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula V usado es 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo.
14. El compuesto óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina.
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