ES2298214T3 - Sales cristalinas del acido 7-(4-4(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)-(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. - Google Patents
Sales cristalinas del acido 7-(4-4(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)-(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. Download PDFInfo
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Abstract
Una sal amónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 12, 9, 15, 2, 18, 0, 18, 2, 18, 5, 20, 2, 22, 4, 23, 0, 24, 0 y 27, 2°.
Description
Sales cristalinas del ácido
7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La presente invención se refiere a derivados de
pirimidina, y más particularmente a nuevas sales cristalinas del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
de la fórmula
de la fórmula
que son útiles como intermedios en
la fabricación de, por ejemplo, la sal cálcica no cristalina del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
de la
fórmula
La invención también se refiere a procedimientos
para la fabricación de las sales cristalinas. La invención se
refiere además al uso de las sales cristalinas en la fabricación de
la sal cálcica no cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La publicación de Solicitud de Patente Europea
nº 521471 (en lo sucesivo EPA 521471) describe una forma amorfa
(polvo) de la sal cálcica del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
y la sal sódica se obtiene allí como "cristales
pulverulentos". Estas sales son inhibidores de HMG CoA reductasa,
y la sal cálcica se encuentra ahora en estudio en ensayos
clínicos.
Una forma pulverulenta o amorfa de un compuesto
destinado al uso farmacéutico puede dar lugar a problemas de
fabricación, y por lo tanto existe la necesidad de identificar sales
alternativas del ácido
(E)-7-[4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que sean cristalinas. Tales sales cristalinas generalmente se
pueden purificar de forma más fácil que una forma amorfa, y pueden
poseer otras propiedades ventajosas, por ejemplo con relación a su
forma cristalina particular y/o sus características de solubilidad
y/o su falta de higroscopicidad y/o sus características de
estabilidad, incluyendo sus propiedades de estabilidad térmica y/o
su capacidad para sufrir degradación oxidativa. También se
experimentan dificultades a la hora de obtener una sal cálcica
amorfa pura usando el procedimiento descrito en el documento EPA
521471, debido a la dificultad en la purificación de la sal sódica
precursora que surge de su forma física. Una característica de las
sales cristalinas es que se pueden usar ventajosamente como
intermedios en la fabricación de la sal cálcica no cristalina, para
permitir el aislamiento de la sal cálcica no cristalina con un
nivel de pureza y una uniformidad adecuados para que la formulación
satisfaga los requisitos y especificaciones farmacéuticas
exactas.
Ahora se han descubierto nuevas sales
cristalinas del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que proporcionan una base para la presente invención.
Según la invención, se proporciona una sal
cristalina del compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
en el que la sal es una sal de amonio (NH_{4}^{+}), de
metilamonio (CH_{3}NH_{3}^{+}), de etilamonio
(CH_{3}CH_{2}NH_{3}^{+}), de
tris(hidroximetil)metilamonio
[(HOCH_{2})_{3}
CNH_{3}^{+}], de bencilamonio (C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{3}^{+}), o de 4-metoxibencilamonio (4-CH_{3}O-C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{3}^{+}).
CNH_{3}^{+}], de bencilamonio (C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{3}^{+}), o de 4-metoxibencilamonio (4-CH_{3}O-C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{3}^{+}).
Las sales cristalinas de la invención se
describen en lo sucesivo en los Ejemplos. Los aspectos
independientes de la invención comprenden:
- (1)
- una sal amónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluororofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º;
- (2)
- una sal metilamónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º;
- (3)
- una sal etilamónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8;
- (4)
- una sal tris(hidroximetil)metilamónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º;
- (5)
- una sal bencilamónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º; y
- (6)
- una sal 4-metoxibencilamónica cristalina del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º;
La sal de
tris(hidroximetil)metilamonio cristalina, descrita
anteriormente, es una sal cristalina particularmente preferida, que
tiene características físicas particularmente ventajosas, por
ejemplo tiene propiedades térmicas ventajosas, no es higroscópica y
posee un perfil de solubilidad ventajoso.
Los espectros de difracción en polvo de rayos X
se determinaron montando una muestra de la sal cristalina sobre
soportes de obleas de monocristales de silicio (SSC) de Siemens, y
extendiendo la muestra en una capa delgada con la ayuda de un
portaobjetos de microscopio. La muestra se hizo girar a 30
revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento),
y se irradió con rayos X generados mediante un tubo con foco largo
y fino de cobre que operaba a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda
de 1,5406 angstroms. La fuente de rayos X colimados se hizo pasar a
través de una rendija de divergencia variable automática, ajustada a
V20, y la radiación reflejada se dirigió a través de una rendija
antidispersión de 2 mm y una rendija detectora de 0,2 mm. La
muestra se expuso durante 4 segundos por incremento de
2-theta de 0,02 grados (modo de barrido continuo) a
lo largo del intervalo de 2-theta de 2 grados hasta
40 grados, en el modo theta-theta. El tiempo del
experimento fue de 2 horas 6 minutos y 40 segundos. El instrumento
estaba equipado con un contador de centelleo como detector. El
control y la captura de datos se realizaron por medio de un
ordenador personal Dell Optiplex 686 NT 4.0 que trabajaba con un
soporte lógico Diffract+.
En las Figuras en lo sucesivo se muestran los
espectros de difracción en polvo de rayos X para muestras típicas
de las sales de (1) a (6) anteriores. Se entenderá que los valores
de 2-theta del patrón de difracción en polvo de
rayos X pueden variar ligeramente de un aparato a otro, o de una
muestra a otra, y de esta manera los valores dados no se han de
interpretar como absolutos.
Un aspecto adicional de la presente invención
comprende procedimientos para la preparación de las sales
cristalinas. Las condiciones precisas en las cuales las sales
cristalinas se forman, se pueden determinar empíricamente. Las
sales se pueden obtener mediante cristalización en condiciones
controladas. En los Ejemplos en lo sucesivo se describen
procedimientos que se ha encontrado que son adecuados, y estos son
aspectos independientes adicionales de la invención. Por ejemplo,
un procedimiento para la fabricación de la sal de metilamonio (2)
anterior comprende la adición de metilamina en un disolvente
adecuado, tal como agua o metanol, a una disolución fría,
preferiblemente preparada de forma reciente, de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en un disolvente adecuado, tal como un disolvente que comprende
acetonitrilo. Para otras sales cristalinas, se puede usar una
disolución fría, preferiblemente preparada de forma reciente, del
ácido heptenoico en un disolvente que comprende, por ejemplo,
acetonitrilo o acetato de etilo, y se puede añadir la amina o base
apropiada en presencia o ausencia de un disolvente, dependiendo de
la naturaleza de la amina o base particular. Típicamente, después
de que se añade la amina o la base, la mezcla se agita entre la
temperatura ambiente y alrededor de 30ºC, y el producto cristalino
se aísla mediante filtración (después de concentrar y/o enfriar,
según sea necesario). Una disolución del material de partida de
ácido heptenoico en un disolvente adecuado se puede obtener como se
describe en los Ejemplos en lo sucesivo. Un aspecto adicional de la
invención comprende una sal cristalina del compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
obtenible mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, 2, 3,
4, 5 ó 6.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona el uso de una sal cristalina, como se
describe anteriormente, en la preparación de la sal cálcica amorfa
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
Para este fin, es particularmente útil la sal de metilamonio
cristalina. Una característica adicional de la invención comprende
un procedimiento para la fabricación de la sal cálcica amorfa del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende la reacción secuencial de la sal de metilamonio
cristalina con hidróxido sódico, seguido de una sal cálcica soluble
en agua, tal como cloruro de calcio, en condiciones acuosas.
Esta invención se ilustrará ahora mediante el
siguiente Ejemplo no limitante.
Se añadió una disolución de metilamina en
metanol (1,4 ml de una disolución al 40%), con agitación, a una
disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(obtenida como se describe más abajo), a -5ºC. La mezcla se agitó a
30ºC durante 90 minutos, y después se enfrió hasta 3ºC. El producto
cristalino se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se
secó a vacío a 40ºC para dar
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (3,85 g; rendimiento 87,9%) como cristales blancos.
(La misma sal cristalina se obtuvo cuando se usó una disolución al
40% de metilamina en agua (1,1 ml)). En la Figura 2 en lo sucesivo
se muestra el espectro de difracción en polvo de rayos X (XRD) para
una muestra típica de la sal metilamónica cristalina. Los diez
picos más sobresalientes en el XRD se producen a alrededor de
2-theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9,
21,0, 24,3 y 25,9º.
La disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en acetonitrilo, usada en el Ejemplo 1, se obtuvo según lo
siguiente:
- (1)
- una mezcla de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxilato de metilo (19,0 g) (descrito en la Solicitud de Patente Japonesa nº 06-256318), terc-pentóxido de sodio (22,95 g) y dimetoxietano (190 ml) se agitó durante 30 minutos a 25ºC. La mezcla agitada se enfrió hasta -10ºC, y se añadió, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo (8,4 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla a -5ºC. Después de 20 minutos, se añadió sulfato de dimetilo (8,1 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 25ºC. La mezcla se agitó durante una hora a 25ºC, y se añadió una disolución de terc-pentóxido de sodio (1,91 g) en dimetoxietano (10 ml). La mezcla se agitó durante una hora a 25ºC. Se añadió una disolución de cloruro de sodio (13,3 g) en agua (133 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a 25ºC. La mezcla se dejó reposar durante 15 minutos, y la fase acuosa inferior se separó y se desechó. Se añadió agua (38 ml) a la mezcla restante, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 25ºC. La mezcla se calentó entonces hasta obtener una disolución completa. La mezcla se enfrió lentamente hasta 25ºC durante una hora. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se agitó durante una hora, y el sólido suspendido se recogió por filtración. El sólido se lavó con una disolución fría (0ºC) de agua/dimetoxietano 50:50 (20 ml). El sólido se secó a vacío a 60ºC para dar 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-carboxilato de metilo (Compuesto A; 19,35 g); RMN ^{1}H (270 MHz, CDCl_{3}): 7,69 (m,2H), 7,14 (m,2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 x s, 9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d,6H).
- (2)
- una mezcla agitada del Compuesto A (12,0 g) en tolueno (55 ml) se enfrió hasta -10ºC, y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (50 ml de una disolución 1,5M en tolueno) durante dos horas, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió metanol (0,64 ml) a la mezcla, manteniendo la temperatura a 0ºC. La mezcla se añadió entonces, durante dos horas, a una mezcla agitada de ácido clorhídrico concentrado (23,3 ml), agua (40,5 ml) y acetonitrilo (24 ml), a 40ºC, manteniendo la temperatura de la mezcla a 40ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 40ºC durante otros 30 minutos, y después se purgó con nitrógeno (para eliminar cualquier isobutano). La mezcla se enfrió hasta 20ºC, y se dejó reposar durante 20 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,7 ml) y agua (30 ml). Se añadió acetonitrilo (24 ml) a la fase orgánica, y la mezcla se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio (0,038 g) en agua (120 ml). La fase orgánica se calentó hasta 40ºC, y después desde 40ºC hasta 80ºC, usando una purga de nitrógeno. La mezcla se concentró por destilación a presión atmosférica, recogiendo 54 ml de destilado. Se añadió acetonitrilo (24 ml) a la disolución concentrada, y se añadió tribromuro de fósforo (1,2 ml) con agitación, manteniendo la temperatura de la mezcla a 20ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 20ºC durante 30 minutos. La mezcla se añadió a agua (36 ml) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 20ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio (0,027 g) en agua (36 ml), seguido de agua (36 ml). La fase orgánica se destiló a presión reducida hasta que se recogieron 29 ml de destilados. La mezcla se enfrió hasta 60ºC, y se añadió difenilfosfinito de etilo (7,47 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, y después se calentó a reflujo. Se añadió tolueno (40 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC durante 2 horas. El producto se recogió por filtración, se lavó con tolueno frío (10 ml) y se secó a vacío a 50ºC para dar óxido de difenil[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-ilmetil]fosfina (Compuesto B; 14,66 g); RMNH (CDCl_{3}, 270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C_{6}H_{5})_{2}], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d,2H, CH_{2}P], 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH_{3} SO_{2}CH_{3}], 3,43 [hept., 1H, CH(CH_{3})_{2}], 1,25 [d, 6H, CH(CH_{3})_{2}]
- (3)
- una mezcla de Compuesto B (19,17 g) y THF (227 ml) se calentó brevemente hasta 40ºC hasta que se formó una disolución transparente, y después se hizo inerte mediante la aplicación secuencial de vacío y nitrógeno (5 ciclos). La mezcla se sumergió en un baño de acetona/CO_{2} que enfría los contenidos hasta -75ºC. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (37,4 ml de disolución 1,0 M en THF) a la mezcla de reacción durante 10 minutos desde un embudo de goteo que iguala la presión, manteniendo la temperatura por debajo de -74ºC, y formando una disolución roja del anión. El embudo de goteo se aclaró con THF (10 ml) que se añadió a la mezcla, y la mezcla se agitó durante otra hora a -76ºC formando una suspensión roja. Se añadió 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo (que se puede obtener como se describe en la patente europea 0319847) (80 ml de disolución toluénica al 13,5% p/p) en porciones a la suspensión durante 20 minutos desde un embudo de goteo que iguala la presión, manteniendo la temperatura por debajo de -73ºC. El embudo de goteo se aclaró con tolueno (20 ml), que se añadió a la mezcla, y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos a -76ºC. El baño de enfriamiento se redujo, y la suspensión se dejó calentar hasta 10ºC durante 1,5 horas. Se añadió ácido acético glacial (3,21 g) en agua (15 g) en una sola porción, elevando la temperatura hasta 18ºC y disolviendo todos los sólidos, y la mezcla se agitó otros 5 minutos.
La mezcla se concentró mediante destilación a
presión atmosférica (camisa 110ºC) a una temperatura de 94ºC,
recogiendo un total de 274 ml de destilados. La mezcla concentrada
se enfrió hasta 40ºC, se añadió agua (40 ml), y la mezcla se agitó
durante 5 minutos y después se dejó reposar durante 15 minutos. La
fase acuosa inferior se desechó. Se añadió hidrogenocarbonato de
sodio (2,99 g) en agua (40 ml), y la mezcla se agitó durante 5
minutos y después se dejó reposar durante 15 minutos. La fase acuosa
inferior se desechó. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla se agitó
durante 5 minutos y después se dejó reposar durante 15 minutos. La
fase acuosa inferior se desechó.
La fase orgánica se transfirió a un aparato de
destilación con tolueno (20 ml), y se concentró mediante destilación
a presión atmosférica (camisa 125-130ºC) a una
temperatura de 116ºC, recogiendo 85 ml de destilados. Se aplicó
vacío (400-500 mbares), y se recogieron otros 16,5
ml de destilados a una temperatura de 111ºC. Se eliminó el vacío, y
la mezcla concentrada se dejó enfriar hasta 80ºC. Se añadió MeOH
caliente (140 ml, 50ºC) con agitación rápida, y el lote se dejó
autoenfriar hasta 20ºC durante 30 minutos, tiempo durante el cual se
depositó un sólido. La suspensión se enfrió adicionalmente hasta
2ºC durante 30 minutos, y después el sólido se recogió mediante
filtración en un filtro de sinterización, y se extrajo tan seco como
fue posible. El sólido se lavó con MeOH frío (60 ml, 2ºC) y
nuevamente se extrajo tan seco como fue posible, y después se
transfirió a un horno de vacío y se secó toda la noche (50ºC, 200
mbares) para dar el Compuesto C. El Compuesto C (5,0 g) en
acetonitrilo (70 ml) se calentó a 40ºC, y se añadió ácido
clorhídrico 0,01 M (19 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta
40ºC durante 5 horas. Se añadió hidróxido de sodio 1,0 M (9,5 ml) a
25ºC, y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió cloruro de
sodio, y la mezcla se enfrió hasta -5ºC. Se añadió ácido clorhídrico
1,0 M para ajustar pH de la mezcla hasta pH
3,4-4,0. La fase acuosa se separó, y la fase
orgánica se diluyó con acetonitrilo (15 ml), y después se secó con
sulfato de magnesio anhidro. Se añadió acetonitrilo (20 ml) para
dar una disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en acetonitrilo.
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetonitrilo (125 ml) y agua (5 ml). La
mezcla se enfrió hasta 5ºC, y el pH se ajustó hasta 3,7 con ácido
clorhídrico 1 M en salmuera saturada (19 ml). La fase acuosa se
separó, y la disolución resultante se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro Se añadió
tris(hidroximetil)aminometano (2,48 g) y la
disolución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. El producto cristalino se aisló por filtración a
temperatura ambiente, y se secó a 30ºC a vacío para dar
(B)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-di-hidroxihept-6-enoato
de tris(hidroximetil)metilamonio cristalino como
cristales blancos. En la Figura 5 en lo sucesivo se muestra el
espectro de difracción en polvo de rayos X para una muestra típica
de la sal cristalina de tris(hidroximetil)metilamonio.
Los diez picos más sobresalientes en el XRD se producen a alrededor
de 2-theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8,
20,2, 21,5 y 24,9º.
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetato de etilo (125 ml). La mezcla se
enfrió hasta 5ºC, y se añadió ácido clorhídrico 1 M en salmuera
saturada (20 ml), seguido de agua (30 ml), para obtener una
disolución de dos fases. La fase acuosa se separó, y la fase
orgánica se lavó con agua (30 ml) y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Se añadió amoníaco acuoso (1,7 ml), seguido de
acetato de etilo (80 ml), y la disolución se concentró a vacío y se
diluyó con acetato de etilo (60 ml). La mezcla se agitó a 0ºC hasta
5ºC durante 90 minutos, y el producto se aisló por filtración y se
secó a 30ºC a vacío para dar
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de amonio (6,33 g) como cristales blancos. En la Figura 1 en lo
sucesivo se muestra el espectro de difracción en polvo de rayos X
para una muestra típica de la sal amónica cristalina. Los diez picos
más sobresalientes en el XRD se producen a alrededor de
2-theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 2Z,4,
23,0, 24,0 y 27,2º.
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (11 ml) que contiene cloruro de
sodio (1,4 g), se enfrió hasta -5ºC y el pH se ajustó a 3,4 hasta 4
con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se separó, y la fase
orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro. Se
añadió acetonitrilo (14 ml) a la fase orgánica, y se añadió
etilamina acuosa (0,21 ml). La disolución se calentó hasta 30ºC y
se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. El producto se
aisló por filtración a 0ºC y se secó a 35ºC a vacío para dar
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de etilamonio (0,7 g) como cristales blancos. En la Figura 3 en lo
sucesivo se muestra el espectro de difracción en polvo de rayos X
para una muestra típica de la sal etilamónica cristalina. Los diez
picos más sobresalientes en el XRD se producen a alrededor de
2-theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8,
23,3,23,8 y 25,8º.
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (40 ml) se enfrió hasta -5ºC, y se
añadió ácido clorhídrico 1 M (9,5 ml), que contiene cloruro de
sodio (7,1 g), para ajustar el pH hasta 3,8. La fase acuosa se
separó, y se añadió acetonitrilo (70 ml) a la fase orgánica. Se
añadió bencilamina (1,4 ml), y la disolución se calentó hasta 30ºC
y se mantuvo a esta temperatura durante 90 minutos. El producto se
aisló por filtración a 0ºC y se secó a 35ºC a vacío para dar
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de bencilamonio (4,4 g) como cristales blancos. En la Figura 6 en
lo sucesivo se muestra el espectro de difracción en polvo de rayos
X para una muestra típica de la sal bencilamónica cristalina. Los
diez picos más sobresalientes en el XRD se producen a alrededor de
2-theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1,
21,9, 23,0 y 26,8º.
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (11 ml), que contiene cloruro de
sodio (1,4 g) se enfrió hasta -5ºC, y el pH se ajusto a 3,4 hasta 4
con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se separó, y la fase
orgánica se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro. Se
añadió acetonitrilo (14 ml) a la fase orgánica, y se añadió
4-metoxibencilamina (0,34 ml). La disolución se
calentó hasta 30ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 60
minutos. El producto se aisló por filtración a 0ºC, y se secó a
temperatura ambiente a vacío para dar
(B)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de 4-metoxibencilamonio (0,65 g) como cristales
blancos. En la Figura 4 en lo sucesivo se muestra el espectro de
difracción en polvo de rayos X para una muestra típica de la sal de
4-metoxibencilamonio cristalina. Los diez picos más
sobresalientes en el XRD se producen a alrededor de
2-theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7,
21,5, 23,7 y 24,5º.
La disolución acuosa en acetonitrilo del
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio, usada en los Ejemplos 4, 5 y 6, se obtuvo según lo
siguiente:
- el Compuesto C (obtenido en el Ejemplo 1, parte (3)) (5,0 g) en acetonitrilo (35 ml) se calentó hasta 40ºC, y se añadió ácido clorhídrico 0,02 M (9,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 4 horas. Se añadió hidróxido de sodio 1,0 M (9,5 ml) a 25ºC, y la mezcla se agitó durante 60 minutos para dar una disolución de la sal sódica en acetonitrilo acuoso.
Se añadió hidróxido de sodio (disolución acuosa
al 8% p/p; 5,44 ml) a una mezcla agitada de la sal metilamónica
obtenida en el Ejemplo 1 (6,0 g) en agua desgasificada (30 ml) a
20ºC, y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se filtró y
se concentró a presión reducida a 40ºC hasta que se recogieron 24 ml
de destilado. Se añadió agua (24 ml), y la mezcla se concentró
nuevamente a presión reducida a 40ºC hasta que se recogieron 24 ml
de destilado. Se añadió agua (30 ml), y se añadió una disolución de
cloruro de calcio dihidratado (1,03 g) en agua (6 ml) gota a gota a
20ºC. La mezcla se agitó durante 45 minutos, y el sólido resultante
se filtró. El sólido se lavó con agua (36 ml) y se secó a vacío a
40ºC para la sal cálcica no cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico.
Claims (10)
1. Una sal amónica cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2,
18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º.
2. Una sal metilamónica cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6,
18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º.
3. Una sal etilamónica cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7,
19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º.
4. Una sal
tris(hidroximetil)metilamónica cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4,
19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º.
5. Una sal bencilamónica cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1,
19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º.
6. Una sal 4-metoxibencilamónica
cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metil-sulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X con picos
específicos a 2-theta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8,
19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º.
7. Un procedimiento para la fabricación de una
sal cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
que comprende añadir la amina o base apropiada a una disolución de
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en acetonitrilo o acetato de etilo.
8. El uso de una sal cristalina según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de la sal cálcica
amorfa del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
9. El uso de una sal cristalina según la
reivindicación 8, en el que la sal cristalina usada es la sal
metilamónica según la reivindicación 2.
10. Un procedimiento para la fabricación de la
sal cálcica amorfa del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende convertir una sal cristalina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en la sal cálcica amorfa.
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