RU2265599C2 - Кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2265599C2
RU2265599C2 RU2002124621/04A RU2002124621A RU2265599C2 RU 2265599 C2 RU2265599 C2 RU 2265599C2 RU 2002124621/04 A RU2002124621/04 A RU 2002124621/04A RU 2002124621 A RU2002124621 A RU 2002124621A RU 2265599 C2 RU2265599 C2 RU 2265599C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline
methyl
fluorophenyl
isopropyl
amino
Prior art date
Application number
RU2002124621/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002124621A (ru
Inventor
Найджел Филип ТЭЙЛОР (GB)
Найджел Филип ТЭЙЛОР
Тецуо ОКАДА (JP)
Тецуо Окада
Original Assignee
Астразенека Аб
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб, Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2002124621A publication Critical patent/RU2002124621A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2265599C2 publication Critical patent/RU2265599C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Настоящее изобретение относится к кристаллическим солям (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где соль представляет собой соль аммония, метиламмония, этиламмония, диэтаноламмония, трис(гидроксиметил)метиламмония, бензиламмония, 4-метоксибензиламмония, лития или магния, обладающим свойствами ингибитора HMG CoA редуктазы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и способу получения кристаллической соли, включающему добавление соответствующего амина или основания к раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле или этилацетате. Преимуществом кристаллических солей является возможность повышения чистоты и однородности соединений, возможность перекристаллизации и получения чистой аморфной формы, а также повышение стабильности формы. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиримидина и более конкретно к новым кристаллическим солям (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты формулы
Figure 00000002
которые полезны в качестве ингибиторов фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A (HMG СоА редуктаза) и в качестве промежуточных соединений при производстве, например, некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты формулы
Figure 00000003
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые включают кристаллические соли, а также к способам производства кристаллических солей. Кроме того, изобретение относится к способам лечения медицинских состояний, в развитие которых вовлечена HMG СоА редуктаза, с использованием кристаллических солей, например гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза, и к применению кристаллических солей при производстве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к применению кристаллических солей при производстве некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
В европейской патентной заявке, публикация №521471 (в дальнейшем ЕР 521471) описана аморфная (порошковая) форма кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, и натриевая соль получена здесь в виде "порошкообразных кристаллов". Эти соли являются ингибиторами HMG СоА редуктазы, а кальциевая соль проходит клинические испытания.
Порошкообразная, или аморфная, форма соединения, предназначенного для фармацевтического применения, может вызвать производственные сложности и, следовательно, существует необходимость идентификации альтернативных солей (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, являющихся кристаллическими. Такие кристаллические соли, как правило, легче подвергаются очистке, чем аморфные формы и могут обладать другими выгодными свойствами, например, относительно их конкретной кристаллической формы, и/или характеристик их растворимости, и/или их негигроскопичности, и/или характеристик их стабильности, включая свойства их термической стабильности и/или их способность подвергаться окислительной деградации. На практике также сталкиваются с трудностью при получении чистой аморфной кальциевой соли при использовании методики, описанной в ЕР 521471, из-за сложности очистки предшествующей натриевой соли, возникающей вследствие ее физической формы. Еще одной особенностью кристаллических солей является то, что их можно преимущественно использовать как промежуточные соединения для производства некристаллической кальциевой соли, для того чтобы иметь возможность выделить некристаллическую кальциевую соль с уровнем чистоты и однородностью, которые подходят для составления препарата, чтобы удовлетворить необходимым фармацевтическим требованиям и фармстатьям.
В настоящее время были найдены новые кристаллические соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, составляющие основу настоящего изобретения.
В соответствии с изобретением предлагается кристаллическая соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где соль представляет собой соль аммония (NH4 +), метиламмония (СН3NH3 +), этиламмония (СН3С2NH3 +) диэтаноламмония [(НОСН2CH2)2NH2 +], трис(гидроксиметил)метиламмония [(НОСН2)3CH3 +], бензиламмония (C6H5CH2NH3 +), 4-метоксибензиламмония (4-СН3О-С6Н5СН2NH3 +), лития (Li+), или магния (Mg2+).
Кристаллические соли по данному изобретению описаны в нижеприведенных примерах. Независимые аспекты изобретения включают в себя:
(1) кристаллическую аммониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3, 5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°;
(2) кристаллическую метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°;
(3) кристаллическую этиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°;
(4) кристаллическую диэтаноламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°;
(5) кристаллическую трис(гидроксиметил)метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°;
(6) кристаллическую бензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°;
(7) кристаллическую 4-метоксибензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°;
(8) кристаллическую литиевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°;
(9) кристаллическую магниевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22, 6 и 23,0°.
Описанная выше кристаллическая трис(гидроксиметил)-метил аммониевая соль является особенно предпочтительной кристаллической солью, которая обладает особенно выгодными физическими характеристиками, например, она имеет выгодные термические свойства, она негигроскопична и обладает выгодным профилем растворимости.
Рентгенодифракционные спектры порошка измеряли путем установки образца кристаллической соли на держатели пластины из монокристаллического кремния Siemens (SSC) и распределения образца в виде тонкого слоя при помощи предметного стекла микроскопа. Образец вращали при 30 оборотах в минуту (для улучшения статистики счета) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми длиннофокусной медной трубкой, функционирующей при 40 кВ и 40 мА с длинной волны 1,5406 Ангстрем. Источник коллиминированных рентгеновских лучей пропускали через щелевую установку с автоматически изменяемой дивергенцией при 20 В, а отраженное излучение направляли через 2 мм антирассеивающую щель и 0,2 мм детекторную щель. Образец подвергали действию облучения в течение 4 секунд с 2-тета инкрементом 0,02 градуса (непрерывное сканирование) в интервале от 2 градусов до 40 градусов 2-тета при тета-тета сканировании. Продолжительность работы составляла 2 часа 6 минут и 40 секунд. Прибор был снабжен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контроль и запись данных осуществляли при помощи Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation, функционирующей с пакетом программ Diffract+.
Рентгенодифракционные спектры порошков типичных образцов описанных выше солей (1)-(9) приведены далее на фигурах. Будет понятно, что значения 2-тета порошковой рентгенограммы могут слегка изменяться от одного прибора к другому, или от одного образца к другому, и, таким образом, приведенные значения не должны быть истолкованы как абсолютные.
Следующий аспект настоящего изобретения включает в себя способы получения кристаллических солей. Точные условия, при которых образуются кристаллические соли, можно определить эмпирически. Соли можно получить кристаллизацией в контролируемых условиях. Способы, найденные подходящими, описаны в примерах далее, и они представляют собой независимые аспекты изобретения. Например, способ получения описанной выше метиламмониевой соли (2) включает добавление метиламина в подходящем растворителе, таком как вода или метанол, к холодному, предпочтительно свежеприготовленному раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в подходящем растворителе, таком как растворитель, содержащий ацетонитрил. В случае других кристаллических солей можно использовать холодный, предпочтительно свежеприготовленный раствор гептеновой кислоты в растворителе, содержащем, например, ацетонитрил или этилацетат, и соответствующий амин или основание можно добавлять в присутствии или в отсутствие растворителя, в зависимости от природы конкретного амина или основания. Обычно после добавления амина или основания смесь перемешивают при температуре от температуры окружающей среды до примерно 30°С, и кристаллический продукт выделяют фильтрованием (после концентрирования и/или охлаждения, в случае необходимости). Раствор исходного вещества гептеновой кислоты в подходящем растворителе можно получить, как описано в примерах далее. Следующий аспект изобретения включает в себя кристаллическую соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, которую можно получить способом, описанным в примере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9.
Применение солей по изобретению в качестве ингибиторов HMG СоА редуктазы можно продемонстрировать с помощью стандартных тестов и клинических исследований, включая описанные в ЕР 521471. Обычно кристаллические соли изобретения проявляют величину IC50 для ингибирования активности HMG СоА редуктазы в микросомах печени крыс, равную от 9 до 16 нМ.
Следующим аспектом изобретения является способ лечения болезненного состояния, в котором выгодно ингибирование HMG СоА редуктазы, который включает введение теплокровному млекопитающему эффективного количества кристаллической соли, описанной выше. Изобретение относится также к применению кристаллических солей, описанных выше, при производстве лекарственного средства для применения при болезненном состоянии.
Соединение изобретения можно вводить темплокровному животному, в частности человеку, при необходимости в этом, для лечения заболевания, в развитие которого вовлечена HMG СоА редуктаза, в виде обычной фармацевтической композиции. Поэтому в следующем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую соль, описанную выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Такие композиции можно вводить стандартным путем при болезненном состоянии, от которого желательно вылечить, например, оральным, местным, парентеральным, буккальным, назальным, вагинальным или ректальным введением, или путем ингаляции. Для этих целей кристаллическая соль может быть представлена в виде таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонко измельченных порошков или аэрозолей для ингаляции, и для парентерального использования (включая внутривенное, внутримышечное или вливание) в виде стерильных растворов в воде или масле, или суспензий, или стерильных эмульсий, полученных известными в данной области способами. Предпочтительным путем введения является оральный. Кристаллическая соль будет вводиться людям при суточной дозе в интервале, например, приведенном в ЕР 521471. Эти суточные дозы могут быть даны в разделенных дозах, в случае необходимости, точное количество полученной кристаллической соли и путь введения зависят от веса, возраста и пола пациента, подвергающегося лечению, и от конкретного болезненного состояния, которое лечат, в соответствии с известными в данной области правилами.
Согласно следующему признаку изобретения предлагается способ получения фармацевтической композиции, содержащей описанную выше кристаллическую соль в качестве активного ингредиента, который включает смешивание кристаллической соли с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В соответствии со следующим признаком изобретения предлагается применение описанной выше кристаллической соли для получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты. Для этой цели особенно полезна кристаллическая метиламмониевая соль. Следующий признак изобретения включает в себя способ получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий последовательную реакцию кристаллической метиламмониевой соли с гидроксидом натрия, затем с водорастворимой кальциевой солью, такой как хлорид кальция, в водных условиях.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1
К раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5- дигидроксигепт-6-еновой кислоты (полученной, как описано ниже) добавляли при перемешивании раствор метиламина в метаноле (1,4 мл 40% раствора) при -5°С. Смесь перемешивали при 30°С в течение 90 минут, и затем охлаждали до 3°С. Кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом и сушили в вакууме при 40°С, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (3,85 г; выход 87,9%) в виде белых кристаллов. (Ту же кристаллическую соль получали при использовании 40% раствора метиламина в воде (1,1 мл).) Рентгенодифракционные спектры порошка (XRD) типичного образца кристаллической метиламмониевой соли показаны на фигуре 2. Десять наиболее заметных пиков в XRD проявляются при примерно 2-тета = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°.
Используемый в примере 1 раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле получали следующим образом:
(1) смесь метил 2-амино-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-пиримидин-5-карбоксилата (19,0 г) (описанного в японской патентной заявке №06-256318), трет-пентаоксид натрия (22,95 г) и диметоксиэтана (190 мл) перемешивали в течение 30 минут при 25°С. Перемешиваемую смесь охлаждали до -10°С и добавляли по каплям метансульфонилхлорид (8,4 мл), поддерживая температуру смеси при -5°С. Спустя 20 минут добавляли диметилсульфат (8,1 мл) и давали смеси нагреться до 25°C. Смесь перемешивали один час при 25°С и добавляли раствор трет-пентаоксида натрия (1,91 г) в диметоксиэтане (10 мл). Смесь перемешивали один час при 25°С. Добавляли раствор хлорида натрия (13,3 г) в воде (133 мл) и перемешивали смесь в течение 10 минут при 25°С. Смеси давали отстояться в течение 15 минут и нижнюю водную фазу отделяли и отбрасывали. К оставшейся смеси добавляли воду (38 мл) и перемешивали смесь 30 минут при 25°С. После этого смесь нагревали для получения полного раствора. Смесь медленно охлаждали до 25°С в течение одного часа. Смесь охлаждали до 0°С, перемешивали один час и собирали фильтрованием суспендированное твердое вещество. Твердое вещество промывали холодным (0°С) раствором 50:50 вода/диметоксиэтан (20 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 60°С, получая метил 4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-карбоксилат (соединение А; 19,35 г); ЯМР 1H (270 МГц, CDCl3): 7,69 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 3,71, 3,60, 3, 51 (3хс, 9Н), 3,20 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н)
(2) перемешиваемую смесь соединения А (12,0 г) в толуоле (55 мл) охлаждали до -10°С и добавляли гидрид диизобутилалюминия (50 мл 1,5 М раствора в толуоле) в течение двух часов, поддерживая температуру ниже 0°С. После добавления смесь перемешивали 30 минут при 0°С. К смеси добавляли метанол (0,64 мл), поддерживая температуру при 0°С. После этого смесь в течение двух часов добавляли к перемешиваемой смеси концентрированной хлористоводородной кислоты (23,3 мл), воды (40,5 мл) и ацетонитрила (24 мл) при 40°С, поддерживая температуру смеси при 40°С. После добавления смесь перемешивали при 40°С в течение дополнительных 30 минут и затем продували азотом (для удаления какого-либо изобутана). Смесь охлаждали до 20°С и давали постоять 20 минут. Органическую фазу отделяли и промывали смесью концентрированной хлористоводородной кислоты (0,7 мл) и воды (30 мл). К органической фазе добавляли ацетонитрил (24 мл) и промывали смесь раствором бикарбоната натрия (0,038 г) в воде (120 мл).
Органическую фазу нагревали до 40°С, и затем от 40 до 80°С с использованием продувки азотом. Смесь концентрировали путем перегонки при атмосферном давлении, собирая 54 мл дистиллята. К концентрированному раствору добавляли ацетонитрил (24 мл) и добавляли при перемешивании трехбромистый фосфор (1,2 мл), поддерживая температуру смеси при 20°С. После добавления смесь перемешивали при 20°С в течение 30 минут. Смесь добавляли к воде (36 мл) за 30 минут, поддерживая температуру при 20°С. Смесь перемешивали 5 минут и отделяли органическую фазу. Органическую фазу промывали раствором бикарбоната натрия (0,027 г) в воде (36 мл), а затем водой (36 мл). Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении, пока не собрали 29 мл дистиллятов. Смесь охлаждали до 60°С и добавляли этилдифенилфосфинит (7,47 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов, затем кипятили. Добавляли толуол (40 мл) и охлаждали смесь до 0°С в течение 2 часов. Продукт собирали фильтрованием, промывали холодным толуолом (10 мл) и сушили в вакууме при 50°С, получая дифенил[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-илметил]фосфиноксид (соединение В; 14,66 г); ЯМР 1H (CDCl3, 270 МГц): 7, 42 [м, 10Н, Р(С6 Н 5)2], 7,12 [м, 2Н, Ar-Н], 6,92 [м, 2Н, Ar-Н], 3,92 [д, 2Н, СН 2Р],3,51 346 [2хс, 6Н, NCН 3 SO2СН 3], 3, 43 [hept., 1H, CH(CH3)2], 1,25 [д, 6Н, СН(СН3)2]
(3) смесь соединения В (19,17 г) и ТГФ (тетрагидрофурана) (227 мл) недолгое время нагревали до 40°С до получения прозрачного раствора, затем создавали инертную атмосферу последовательным применением вакуума и азота (5 циклов). Смесь погружали в баню, содержащую ацетон/CO2, охлаждая содержимое до -75°С. В течение 10 минут из капельной воронки с уравновешенным давлением к реакционной смеси добавляли бис (триметилсилил) амид натрия (37,4 мл 1,0 М раствора в ТГФ), поддерживая температуру ниже -74°С, и получая красный раствор аниона. В смесь через капельную воронку вливали ТГФ (10 мл) и перемешивали смесь еще в течение 1 часа при -76°С, получая красную суспензию. К этой суспензии в течение 20 минут порциями добавляли из капельной воронки с уравновешенным давлением трет-бутил 2-[(4R,6S)-6-формил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил] ацетат (который можно получить, как описано в Европейском патенте 0319847) (80 мл ~13,5% масса/масса раствора в толуоле), поддерживая температуру ниже -73°С. В смесь через капельную воронку вливали толуол (20 мл) и перемешивали смесь еще в течение 15 минут при -76°С. Охлаждающую баню опускали и давали суспензии нагреться до 10°С в течение 1,5 часов. Добавляли ледяную уксусную кислоту (3,21 г) в воде (15 г) за один прием, что приводило к повышению температуры до 18°С и растворению всех твердых веществ, и перемешивали смесь еще пять минут.
Смесь концентрировали перегонкой при атмосферном давлении (рубашка при 110°С) до температуры 94°С, собирая в общем 274 мл дистиллятов. Концентрированную смесь охлаждали до 40°С, добавляли воду (40 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали. Добавляли гидрокарбонат натрия (2,99 г) в воде (40 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали. Добавляли воду (30 мл) и давали перемешиваемой в течение 5 минут смеси отстояться в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отбрасывали.
Органическую фазу переносили в перегонный аппарат с толуолом (20 мл) и концентрировали перегонкой при атмосферном давлении (рубашка 125-130°С) до температуры 116°С, собирая 85 мл дистиллятов. Подсоединяли вакуум (400-500 мбар) и собирали еще 16,5 мл дистиллятов до температуры 111°С. Убирали вакуум и давали концентрированной смеси охладиться до 80°С. Добавляли теплый МеОН (140 мл, 50°С) при быстром перемешивании и давали загрузке самостоятельно охладиться до 20°С в течение 30 минут, в течение которых осаждалось твердое вещество. Суспензию дополнительно охлаждали до 2°С в течение 30 минут, после этого твердое вещество собирали фильтрованием на стеклянный фильтр и отжимали до возможно более сухого состояния. Твердое вещество промывали холодным МеОН (60 мл, 2°С) и вновь отжимали до возможно более сухого состояния, затем переносили в вакуумную печь и сушили в течение ночи (50°С, 200 мбар), получая соединение С. Соединение С (5,0 г) в ацетонитриле (70 мл) нагревали до 40°С и добавляли 0,01 М хлористоводородную кислоту (19 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 5 часов. Добавляли 1,0 М гидроксид натрия (9,5 мл) при 25°С иперемешивали реакционную смесь в течение одного часа. Добавляли хлорид натрия и охлаждали смесь до -5°С. Прибавляли 1,0 М хлористоводородную кислоту для доведения рН смеси до рН 3,4-4,0. Водную фазу отделяли и органическую фазу разбавляли ацетонитрилом (15 мл), затем сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли ацетонитрил (20 мл), получая раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле.
Пример 2
(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к ацетонитрилу (125 мл) и воде (5 мл). Смесь охлаждали до 5°С и доводили рН до 3,7 1 М хлористоводородной кислотой в насыщенном солевом растворе (19 мл). Водную фазу отделяли и сушили полученный раствор над безводным сульфатом магния. Добавляли трис(гидроксиметил)-аминометан (2,48 г) и давали раствору нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Кристаллический продукт выделяли фильтрованием при температуре окружающей среды и сушили при 30°С в вакууме, получая кристаллический (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат трис(гидроксиметил)метиламмония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической трис(гидроксиметил)-метиламмониевой соли представлены на фигуре 5. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета= 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°.
Пример 3
(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл) и воде (30 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли раствор диэтаноламина (3,1 мл) в этилацетате (5 мл) и давали раствору нагреться до температуры окружающей среды. Продукт выделяли фильтрованием при температуре от 0 до 5°C и сушили при 30°С в ваккуме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат диэтаноламмония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли диэтаноламмония представлены на фигуре 4. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°.
Пример 4
(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту в насыщенном солевом растворе (20 мл), после чего добавляли воду (30 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли водный раствор аммиака (1,7 мл), затем этилацетат (80 мл) и концентрировали раствор в вакууме и разбаляли этилацетатом (60 мл). Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 90 минут и выделяли продукт фильтрованием и сушили при 30°С в ваккуме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат аммония в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли аммония представлены на фигуре 1. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°.
Пример 5
(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат метиламмония (10 г) добавляли к этилацетату (125 мл) и воде (30 мл). Смесь охлаждали до 5°С и добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл) для получения двухфазного раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу промывали водой (30 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,9 г) и воду (3 мл) и концентрировали раствор в вакууме, затем разбавляли этилацетатом (100 мл). Продукт выделяли фильтрованием при температуре от 0 до 5°С и сушили при 30°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат лития (8,23 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционныеспектры порошка типичного образца кристаллической соли лития представлены на фигуре 8. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°.
Пример 6
Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил-сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,53)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (11 мл), содержащий хлорид натрия (1,4 г), охлаждали до -5°С и доводили рН до значения от 3,4 до 4 1 М хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяли, а органическую фазу фильтровали через безводный сульфат магния. К органической фазе добавляли ацетонитрил (14 мл) и добавляли водный этиламин (0,21 мл). Раствор нагревали до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 90 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат этиламмония (0,7 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли этиламмония представлены на фигуре 3. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°.
Пример 7
Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (40 мл) охлаждали до -5°С и добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл), содержащуюхлорид натрия (7,1 г), для доведения рН до 3,8. Водную фазу отделяли, а к органической фазе добавляли ацетонитрил (70 мл). Добавляли бензиламин (1,4 мл) и нагревали раствор до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 90 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино] пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат бензиламмония (4,4 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли бензиламмония представлены на фигуре 6. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°.
Пример 8
Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле (11 мл), содержащий хлорид натрия (1,4 г), охлаждали до -5°С и доводили рН до значения от 3,4 до 4 1 М хлористоводородной кислотой. Водную фазу отделяли, а органическую фазу фильтровали через безводный сульфат магния. К органической фазе добавляли ацетонитрил (14 мл) и добавляли 4-метоксибензиламин (0,34 мл). Раствор нагревали до 30°С и выдерживали при этой температуре в течение 60 минут. Продукт выделяли фильтрованием при 0°С и сушили в вакууме при температуре окружающей среды, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат 4-метоксибензиламмония (0,65 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционныеспектры порошка типичного образца кристаллической соли 4-метоксибензиламмония представлены на фигуре 7. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°.
Раствор (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метил-сульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата натрия в водном ацетонитриле, используемый в примерах 6, 7 и 8, получали следующим образом.
Соединение С (полученное в примере 1, часть (3)) (5,0 г) в ацетонитриле (35 мл) нагревали до 40°С и добавляли 0,02 М хлористоводородную кислоту (9,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 4 часов. Добавляли 1,0 М гидроксид натрия (9,5 мл) при 25°С и перемешивали смесь в течение 60 минут, получая раствор натриевой соли в водном ацетонитриле.
Пример 9
К перемешиваемому раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноата метиламмония (15 г) в воде (106 мл) добавляли 1,0 М раствор гидроксида натрия (26,3 мл) при температуре окружающей среды. В течение 20 минут добавляли раствор сульфата магния (4,3 г) в воде (26 мл) и осаждалось твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой (20 мл) и сушили в вакууме при 40°С (7,7 г). Смесь твердого вещества (5,8 г) и воды (50 мл) нагревали до 38°С и разбавляли водой (35 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, а затем оставляли стоять в течение 66 часов. Твердое вещество собиралифильтрованием после разбавления водой (30 мл). Продукт сушили при 35°С в вакууме, получая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноат магния (4,68 г) в виде белых кристаллов. Рентгенодифракционные спектры порошка типичного образца кристаллической соли магния представлены на фигуре 9. Десять наиболее заметных пиков в XRD присутствуют при примерно 2-тета = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 и 23,0°.
Пример 10
К перемешиваемой смеси соли метиламмония, полученной в примере 1 (6,0 г), в дегазированной воде (30 мл) добавляли гидроксид натрия (8% водный раствор, масса/масса; 5,44 мл) при 20°С и перемешивали смесь в течение одного часа. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 40°С до тех пор, пока не получали 24 мл дистиллята. Добавляли воду (24 мл) и вновь концентрировали смесь при пониженном давлении при 40°С до тех пор, пока не получали 24 мл дистиллята. Добавляли воду (30 мл) и добавляли по каплям раствор дигидрата хлорида кальция (1,03 г) в воде (6 мл) при 20°С. Смесь перемешивали 45 минут и фильтровали полученное твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (36 мл) и сушили в вакууме при 40°С, получая некристаллическую кальциевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.

Claims (15)

1. Кристаллическая соль соединения (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где соль представляет собой соль аммония, метиламмония, этиламмония, диэтаноламмония, трис(гидроксиметил)метиламмония, бензил-аммония, 4-метоксибензиламмония, лития или магния.
2. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую аммониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 и 27,2°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
3. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=8,2, 12,3, 15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 и 25,9°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
4. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую этиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 и 25,8°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
5. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую диэтаноламмониевую соль (Е)-7-[4-{4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=9,9, 11,4, 16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 и 25,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
6. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую трис(гидроксиметил)метиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 и 24,9°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
7. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую бензиламмониевую соль (Е}-7-[4-[4-фторфенил}-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 и 26,8°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
8. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую 4-метоксибензиламмониевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 и 24,5°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
9. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую литиевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 и 28,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
10. Кристаллическая соль по п.1, которая представляет собой кристаллическую магниевую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, в порошковой рентгенограмме которой присутствуют характеристические пики при 2-тета=11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 и 23,0°, полученной на медном источнике излучения с длиной волны 1,5406Å.
11. Кристаллическая соль по любому из пп.1-10, используемая для получения аморфной кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
12. Кристаллическая соль по п.11, где используемая кристаллическая соль представляет собой соль метиламмония по п.3.
13. Кристаллическая соль по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора HMG CoA редуктазы, содержащая кристаллическую соль по любому из пп.1-10 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
15. Способ получения кристаллической соли по любому из пп.2-9, включающий добавление соответствующего амина или основания к раствору (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в ацетонитриле или этилацетате.
RU2002124621/04A 2000-02-15 2001-02-12 Кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция RU2265599C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0003305.0A GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-02-15 Pyrimidine derivatives
GB0003305.0 2000-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002124621A RU2002124621A (ru) 2004-01-10
RU2265599C2 true RU2265599C2 (ru) 2005-12-10

Family

ID=9885517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002124621/04A RU2265599C2 (ru) 2000-02-15 2001-02-12 Кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6841554B2 (ru)
EP (2) EP1873148B1 (ru)
JP (1) JP4099333B2 (ru)
KR (1) KR100708262B1 (ru)
CN (1) CN1210266C (ru)
AR (1) AR029228A1 (ru)
AT (2) ATE449079T1 (ru)
AU (1) AU775569B2 (ru)
BG (1) BG65562B1 (ru)
BR (1) BR0108378A (ru)
CA (1) CA2397450C (ru)
CO (1) CO5280213A1 (ru)
CY (2) CY1107225T1 (ru)
CZ (1) CZ302136B6 (ru)
DE (2) DE60140581D1 (ru)
DK (2) DK1263739T3 (ru)
EE (1) EE05288B1 (ru)
ES (2) ES2335542T3 (ru)
GB (1) GB0003305D0 (ru)
HK (2) HK1051532A1 (ru)
HU (1) HU228422B1 (ru)
IL (2) IL150807A0 (ru)
IS (1) IS2592B (ru)
MX (1) MXPA02007819A (ru)
MY (1) MY129018A (ru)
NO (1) NO323770B1 (ru)
NZ (1) NZ520032A (ru)
PL (1) PL206729B1 (ru)
PT (2) PT1873148E (ru)
RU (1) RU2265599C2 (ru)
SA (1) SA01220166B1 (ru)
SI (2) SI1263739T1 (ru)
SK (1) SK287144B6 (ru)
UA (1) UA74567C2 (ru)
WO (1) WO2001060804A1 (ru)
ZA (1) ZA200205331B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
KR100888408B1 (ko) 2001-07-13 2009-03-13 아스트라제네카 유케이 리미티드 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법
AR039836A1 (es) * 2002-05-21 2005-03-02 Ranbaxy Lab Ltd Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina
DK1515717T3 (da) * 2002-06-13 2009-02-09 Novartis Ag Calciumsalte af indolafledte statiner
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2088142A3 (en) 2002-12-16 2010-04-21 AstraZeneca UK Limited Dihydropyrimidines, process for their preparation and use thereof.
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005021511A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Hetero Drugs Limited A novel process for amorphous rosuvastatin calcium
EP1562912A2 (en) 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
EP1678148A1 (en) * 2003-10-22 2006-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005051921A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
TWI351958B (en) 2003-12-02 2011-11-11 Teva Pharma Degradation products as reference standard for ana
EP1737828A1 (en) * 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
EP1709008A1 (en) * 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
JP2007508379A (ja) 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
WO2006035277A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2591439C (en) 2005-02-22 2013-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
CN102807530B (zh) 2005-06-24 2015-08-05 力奇制药公司 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法
HUE027012T2 (en) * 2005-06-24 2016-10-28 Lek Pharmaceuticals Method for producing pure amorphous rosuvastatin calcium
WO2007022488A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
HU227696B1 (en) * 2006-04-13 2011-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ES2564250T3 (es) * 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
KR20080060284A (ko) 2006-09-18 2008-07-01 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질 로수바스타틴 칼슘
WO2008038132A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Aurobindo Pharma Limited Crystalline diamine salts of rosuvastatin
HUE028475T2 (en) 2006-10-09 2016-12-28 Msn Laboratories Private Ltd A novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts
EP2086946A2 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rosuvastatin dehydroabietylamine salt
HU230981B1 (hu) * 2007-10-12 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin só előállítására
EP2298745B1 (en) 2008-05-27 2014-09-03 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
EP2387566B1 (en) * 2009-01-14 2014-05-07 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of rosuvastatin
WO2010082072A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Egis Gyógyszergyár Process for the preparation of rosuvastatin salts
US8487105B2 (en) 2009-01-19 2013-07-16 Msn Laboratories Limited Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof
HUP0900285A2 (en) 2009-05-07 2011-01-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag Rosuvastatin salts and preparation thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
CN101935304B (zh) * 2010-06-22 2012-04-18 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法
WO2012063115A2 (en) 2010-11-11 2012-05-18 Jubilant Life Sciences Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
HU230987B1 (hu) 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
WO2012073256A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Cadila Healthcare Limited Salts of rosuvastatin
HU229260B1 (en) 2010-11-29 2013-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for preparation of rosuvastatin salts
WO2012176218A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt
EP2602249B1 (en) * 2011-12-06 2015-08-12 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals
WO2015119261A1 (ja) 2014-02-06 2015-08-13 株式会社エーピーアイ コーポレーション ロスバスタチンカルシウム及びその中間体の製造方法
CN106397335A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 湖北祥云(集团)化工股份有限公司 瑞舒伐他汀中间体的制备方法
USD841087S1 (en) 2016-11-17 2019-02-19 Ccl Label, Inc. Label sheet with a feed edge assembly
CN109651259B (zh) * 2018-12-29 2020-05-19 浙江永太科技股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法
CN111454216B (zh) * 2019-10-21 2021-06-29 山东理工职业学院 HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN115417824A (zh) * 2022-09-21 2022-12-02 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4319039A (en) 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
EP0026044B1 (en) 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
US4294846A (en) 1979-09-21 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation
JPS56142236A (en) 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
EP0051471B2 (en) * 1980-11-03 1991-11-21 Monsanto Company Tough thermoplastic nylon compositions and processes for preparing them
JPS57185275A (en) 1981-05-07 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives
US4668699A (en) 1985-08-05 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4940727A (en) 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US4868185A (en) 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DK33789A (da) 1988-01-27 1989-07-28 May & Baker Ltd Isoquinolinoner
EP0326388A3 (en) 1988-01-29 1990-11-28 Johnson Matthey, Inc., Waste heat recovery having combined co and nox removal apparatus and method
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5089523A (en) 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
CA2043525A1 (en) 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
US5223415A (en) 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
US5369123A (en) 1992-10-09 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors
CA2137049A1 (en) 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
BR9609872A (pt) 1995-07-17 1999-03-23 Warner Lambert Co Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino
AT403375B (de) 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
AR022462A1 (es) 1999-02-06 2002-09-04 Astrazeneca Uk Ltd Uso de un agente que disminuye el colesterol
GB0000710D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-08 Zeneca Ltd Drug combination
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
JP4649813B2 (ja) * 1999-07-13 2011-03-16 ロンザ アーゲー ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
US6814554B1 (en) * 2003-06-04 2004-11-09 Rechi Precision Co., Ltd. Vortex compressor
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WATANABE M. ET AL. "Synthesis and biological aktivity of methanesulfonamide pyrimidine- and N-methanesulfonyl pyrrole-substituted 3,5-dihydroxy-6-heptenoates. A novel series of HMG-COA reductase inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY,GB,ELSEVIER SCIENCE LTD, 1997, v.5, no 2, p.437-444. *

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200445A (et) 2003-12-15
EP1263739B9 (en) 2008-10-29
MY129018A (en) 2007-03-30
EP1873148B1 (en) 2009-11-18
CY1107225T1 (el) 2013-04-18
HK1051532A1 (en) 2003-08-08
SI1263739T1 (sl) 2008-04-30
UA74567C2 (ru) 2006-01-16
AU3208401A (en) 2001-08-27
CZ20022754A3 (cs) 2002-11-13
JP2003523334A (ja) 2003-08-05
NO323770B1 (no) 2007-07-02
US6841554B2 (en) 2005-01-11
IL150807A0 (en) 2003-02-12
DK1873148T3 (da) 2010-03-08
DE60132178D1 (de) 2008-02-14
IL150807A (en) 2007-07-04
AR029228A1 (es) 2003-06-18
CA2397450C (en) 2009-11-17
GB0003305D0 (en) 2000-04-05
SK287144B6 (sk) 2010-01-07
DK1263739T3 (da) 2008-03-17
KR100708262B1 (ko) 2007-04-17
BG65562B1 (bg) 2008-12-30
ATE382610T1 (de) 2008-01-15
CN1210266C (zh) 2005-07-13
HUP0204051A2 (en) 2003-05-28
SI1873148T1 (sl) 2010-02-26
RU2002124621A (ru) 2004-01-10
HK1055958A1 (en) 2004-01-30
IS2592B (is) 2010-03-15
CZ302136B6 (cs) 2010-11-10
CY1109756T1 (el) 2014-09-10
US20030045718A1 (en) 2003-03-06
NO20023853D0 (no) 2002-08-14
CN1418198A (zh) 2003-05-14
EP1873148A1 (en) 2008-01-02
MXPA02007819A (es) 2004-09-10
CO5280213A1 (es) 2003-05-30
EE05288B1 (et) 2010-04-15
SK11742002A3 (sk) 2003-02-04
NO20023853L (no) 2002-08-14
PL206729B1 (pl) 2010-09-30
ES2298214T3 (es) 2008-05-16
PT1263739E (pt) 2008-02-19
KR20030011771A (ko) 2003-02-11
PT1873148E (pt) 2010-01-20
BR0108378A (pt) 2003-03-11
WO2001060804A1 (en) 2001-08-23
ES2335542T3 (es) 2010-03-29
NZ520032A (en) 2004-03-26
IS6494A (is) 2002-08-09
ATE449079T1 (de) 2009-12-15
EP1263739A1 (en) 2002-12-11
DE60132178T2 (de) 2008-12-18
US7129352B2 (en) 2006-10-31
JP4099333B2 (ja) 2008-06-11
ZA200205331B (en) 2003-10-03
SA01220166B1 (ar) 2006-11-25
DE60140581D1 (de) 2009-12-31
US20060014766A1 (en) 2006-01-19
HUP0204051A3 (en) 2003-07-28
HU228422B1 (en) 2013-03-28
EP1263739B1 (en) 2008-01-02
PL356472A1 (en) 2004-06-28
AU775569B2 (en) 2004-08-05
BG106969A (en) 2003-04-30
CA2397450A1 (en) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265599C2 (ru) Кристаллические соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил (метилсульфонил) амино]пиримидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2236404C2 (ru) Кристаллическая гидратированная форма кальциевой соли бис[(е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пири мидин-5-ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты], способ ее получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения
JP2007509119A (ja) ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
US20070105882A1 (en) Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent
TWI292396B (en) Pyrimidine deriv atives
KR20070017970A (ko) 공지된 항고지혈증제의 다형성 형태
MXPA06003052A (en) Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160213