ES2335542T3 - Composiciones farmaceuticas que contienen sales cristalinas de acido 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il)-(3r-5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas que contienen sales cristalinas de acido 7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il)-(3r-5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una sal de amonio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos específicos en 2-zeta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Composiciones farmacéuticas que contienen sales
cristalinas de ácido
7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R-5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La presente invención se refiere a derivados de
pirimidina, y más en particular a nuevas sales cristalinas del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
de fórmula
de fórmula
que son útiles como inhibidores de
la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) y como productos
intermedios en la preparación, por ejemplo, de sales de calcio no
cristalinas del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
de
fórmula
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que incluyen sales cristalinas, así como a
procedimientos para la preparación de sales cristalinas. La
invención se refiere además a métodos de tratamiento usando las
sales cristalinas de afecciones médicas en las que está implicada la
HMG-CoA reductasa, por ejemplo la hiperlipidemia,
hipercolesterolemia y aterosclerosis, y al uso de sales cristalinas
en la preparación de un medicamento. La invención se refiere además
al uso de sales cristalinas en la preparación de la sal de calcio no
cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La solicitud de patente europea, publicación nº
521471 (en lo sucesivo EPA 521471), describe una forma amorfa
(polvo) de la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
y la sal de sodio se obtiene en la misma en forma de "cristales
en polvo". Estas sales son inhibidores de la
HMG-CoA reductasa y la sal de calcio se está
sometiendo a ensayos clínicos.
Una forma en polvo o amorfa de un compuesto
destinado a uso farmacéutico, puede dar lugar a problemas en la
preparación y por lo tanto es necesario identificar sales
alternativas del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que sean cristalinas. Dichas sales cristalinas, en general, se
pueden purificar más fácilmente que una forma amorfa y pueden tener
otras propiedades ventajosas, por ejemplo, en relación con su forma
cristalina particular y/o sus características de solubilidad y/o su
falta de higroscopicidad y/o sus características de estabilidad,
incluyendo sus propiedades de estabilidad térmica y/o su capacidad
para sufrir degradación oxidativa. También se encuentran
dificultades para obtener la sal de calcio amorfa usando el
procedimiento descrito en el documento EPA 521471, debido a la
dificultad de la purificación de la sal de sodio precursora que
proviene de su forma física. Otra característica de las sales
cristalinas es que también se pueden usar ventajosamente como
productos intermedios en la fabricación de la sal de calcio no
cristalina, para permitir el aislamiento de la sal de calcio no
cristalina con un nivel de pureza y uniformidad adecuados para
satisfacer los exigentes requisitos y especificaciones
farmacéuticos.
Los autores de la invención han descubierto
ahora nuevas sales cristalinas del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que proporcionan una base para la presente invención.
De acuerdo con la invención, se proporciona una
sal cristalina del compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
en el que la sal es una sal de amonio (NH_{4}^{+}), metilamonio
(CH_{3}NH_{3}^{+}), etilamonio
(CH_{3}CH_{2}NH_{3}^{+}), dietanolamonio
[(HOCH_{2}CH_{2})_{2}NH_{2}^{+}],
tris(hidroximetil)metilamonio
[(HOCH_{2})_{3}CNH_{3}^{+}], bencilamonio
(C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{3}^{+}),
4-metoxibencilamonio
(4-CH_{3}O-C_{6}H_{5}CH_{2}NH3^{+}),
litio (Li^{+}) o magnesio (Mg^{2+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales cristalinas de la invención se
describen en los ejemplos en lo sucesivo. Aspectos independientes
de la invención comprenden:
(1) una sal de amonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2,
18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º;
(2) una sal de metilamonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5,
17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º;
(3) una sal de etilamonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4,
18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º;
(4) una sal de dietanolamonio cristalina del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 9,9, 11,4, 16,1, 18,0,
18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 y 25,0º;
(5) una sal de
tris(hidroximetil)metilamonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 7,9, 8,5, 10,2, 16,7, 18,4,
19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º;
(6) una sal de bencilamonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6, 18,1,
19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º;
(7) una sal de
4-metoxibencilamonio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 14,2, 15,1, 17,5, 18,8,
19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º;
(8) una sal de litio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0,
19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 y 28,0º; y
(9) una sal de magnesio cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con máximos
específicos en 2-zeta = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8,
18,0, 19,1, 19,8, 21,8, 22,6 y 23,0º.
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La sal de
tris(hidroximetil)metilamonio descrita antes, es una
sal cristalina particularmente preferida que tiene características
físicas particularmente ventajosas, por ejemplo, tiene propiedades
térmicas ventajosas, no es higroscópica y tiene un perfil de
solubilidad ventajoso.
Los espectros de difracción de rayos X de polvo
se determinaron preparando una muestra de la sal cristalina en
pastillas de monocristal de silicio (SSC) Siemens y extendiendo la
muestra en una capa fina con ayuda de un portaobjetos. La muestra
se hizo girar a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la
estadística del recuento) y se irradió con rayos X generados con un
tubo de cobre de foco fino largo funcionando a 40 kV y 40 mA con
una longitud de onda de 1,5406 angstroms. La fuente de rayos X
colimada se pasó por un conjunto de rendijas de divergencia
variables automáticas de V20 y la radiación reflejada se dirigió por
una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija del detector de
0,2 mm. La muestra se expuso durante 4 segundos por 0,02 grados de
incremento 2-zeta (modo de barrido continuo) a lo
largo del intervalo de 2 grados a 40 grados 2-zeta
en el modo zeta-zeta. El tiempo de registro fue 2
horas 6 minutos y 40 segundos. El instrumento estaba equipado con un
contador de centelleo como detector. El control y captura de datos
se hizo mediante una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0
funcionando con el software Diffract+.
Los espectros de difracción de rayos X de polvo
para las muestras típicas de las sales (1) a (9) anteriores se
muestran en las figuras en lo sucesivo. Se entenderá que los valores
de 2-zeta del patrón de difracción de rayos X de
polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una
muestra a otra, y por lo tanto los valores mencionados no deben
considerarse como absolutos.
Un aspecto adicional de la presente invención
comprende procedimientos para preparar sales cristalinas. Las
condiciones exactas en las que se forman las sales se pueden
determinar empíricamente. Las sales se pueden obtener por
cristalización en condiciones controladas. Los procedimientos que se
han encontrado adecuados se describen en los ejemplos en lo
sucesivo, y estos son aspectos adicionales independientes de la
invención. Por ejemplo, un procedimiento para la preparación de la
sal de metilamonio (2) anterior, comprende la adición de metilamina
en un disolvente adecuado, tal como agua o metanol, a una disolución
fría, preferiblemente recién preparada, de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en un disolvente adecuado, tal como un disolvente que comprende
acetonitrilo. Para otras sales cristalinas, se puede usar una
disolución fría, preferiblemente recién preparada, del ácido
heptanoico en un disolvente que comprende, por ejemplo,
acetonitrilo o acetato de etilo, y la amina o base adecuada se puede
añadir en presencia o ausencia de un disolvente, dependiendo de la
naturaleza de la amina o base particular. Normalmente, después de
añadir la amina o base, la mezcla se agita entre la temperatura
ambiente y aproximadamente 30ºC, y el producto cristalino se aísla
por filtración (después de concentración y/o enfriamiento, según sea
necesario). Una disolución del material de partida el ácido
heptanoico en un disolvente adecuado se puede obtener como se
describe en los ejemplos, en lo sucesivo. Un aspecto adicional de la
invención comprende una sal cristalina del compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8
ó 9.
La utilidad de las sales de la invención como
inhibidores de la HMG-CoA reductasa se puede
demostrar por ensayos convencionales y estudios clínicos,
incluyendo los descritos en el documento EPA 521471. Típicamente las
sales cristalinas de la invención dan un valor de CI_{50} para la
inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa
en microsomas hepáticos de rata de 9 a 16 nM.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un método de tratamiento de un estado
patológico en la que es beneficiosa la inhibición de la
HMG-CoA reductasa, que comprende administrar a un
mamífero de sangre caliente una cantidad eficaz de una sal
cristalina como se ha descrito antes. La invención también se
refiere al uso de sales cristalinas como se ha descrito antes, en la
preparación de un medicamento para usar en un estado
patológico.
El compuesto de la invención se puede
administrar a un animal de sangre caliente, en particular a un ser
humano, que lo necesite para el tratamiento de una enfermedad en la
que está implicada la HMG-CoA reductasa, en forma
de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, en otro
aspecto de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende una sal cristalina como se ha descrito
antes, mezclada con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Dichas composiciones se pueden administrar de
manera convencional para el estado patológico que se desea tratar,
por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal,
nasal, vaginal o rectal, o por inhalación. Para estos fines, una
sal cristalina se puede formular por medios conocidos en la técnica,
en forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones
acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos,
geles, atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente
divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral
(incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o
suspensiones estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles.
Una vía de administración preferida es la oral. Una sal cristalina
se administrará a seres humanos en una dosis diaria, por ejemplo,
en los intervalos fijados en el documento EPA 521471. Las dosis
diarias se pueden dar en dosis divididas según sea necesario,
dependiendo la cantidad precisa recibida de la sal cristalina y la
vía de administración del peso, edad y sexo del paciente que es
tratado y del estado patológico particular que se trata de acuerdo
con los principios conocidos en la técnica.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación
de una composición farmacéutica que contiene una sal cristalina como
se ha descrito antes, como principio activo, que comprende mezclar
una sal cristalina junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona el uso de una sal cristalina como se
ha descrito antes, en la preparación de la sal de calcio amorfa del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La sal de metilamonio cristalina es particularmente útil para este
propósito. Una característica adicional de la invención comprende
un procedimiento para la preparación de una sal de calcio amorfa del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
que comprende la reacción secuencial de la sal de metilamonio
cristalina con hidróxido de sodio seguido de una sal de calcio
soluble en agua, tal como cloruro de calcio, en condiciones
acuosas.
La invención se ilustrará ahora mediante el
siguiente ejemplo no limitante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió una disolución de metilamina en
metanol (1,4 ml de una disolución al 40%) con agitación, a una
disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(obtenida como se describe más adelanta) a -5ºC. La mezcla se agitó
a 30ºC durante 90 minutos y después se enfrió a 3ºC. El producto
cristalino se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se
secó a vacío a 40ºC para dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (3,85 g; 87,9% de rendimiento) en forma de cristales
blancos. (Se obtuvo la misma sal cristalina cuando se usó una
disolución al 40% de metilamina en agua (1,1 ml)). Los espectros de
difracción de rayos X de polvo (XRD) para una muestra típica de la
sal de metilamonio cristalina, se muestran en la figura 2 en lo
sucesivo. Los 10 máximos más destacados en el XRD se encuentran a
aproximadamente 2-zeta = 8,2, 12,3, 15,7, 16,5,
17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º.
La disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en acetonitrilo usada en el ejemplo 1 se obtuvo como sigue:
(1) Una mezcla de
2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidina-5-carboxilato
de metilo (19,0 g) (descrito en la solicitud de patente japonesa nº
06-256318), terc-pentóxido de sodio (22,95 g)
y dimetoxietano (190 ml) se agitó durante 30 minutos a 25ºC. La
mezcla agitada se enfrió a -10ºC y se añadió, gota a gota, cloruro
de metanosulfonilo (8,4 ml), manteniendo la temperatura de la mezcla
a -5ºC. Después de 20 minutos se añadió sulfato de dimetilo (8,1
ml) y se dejó calentar la mezcla a 25ºC. La mezcla se agitó durante
1 hora a 25ºC y se añadió una disolución de terc-pentóxido
de sodio (1,91 g) en dimetoxietano (10 ml). La mezcla se agitó
durante 1 hora a 25ºC. Se añadió una disolución de cloruro de sodio
(13,3 g) en agua (133 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a
25ºC. Se dejó que la mezcla se decantara durante 15 minutos y la
fase acuosa inferior se separó y se descartó. Se añadió agua (38
ml) a la mezcla restante y la mezcla se agitó durante 30 minutos a
25ºC. Después, la mezcla se calentó entonces para obtener una
disolución completa. La mezcla se enfrió lentamente a 25ºC en 1
hora. La mezcla se enfrió a 0ºC, se agitó durante 1 hora y el sólido
suspendido se recogió por filtración. El sólido se lavó con una
disolución fría (0ºC) de agua/dimetoxietano 50:50 (20 ml). El
sólido se secó a vacío a 60ºC para dar el
4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidina-5-carboxilato
de metilo (Compuesto A; 19,35 g); RMN ^{1}H (270 MHz,
CDCl_{3}): 7,69 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 x s,
9H), 3,20 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
(2) Una mezcla agitada del compuesto A (12,0 g)
en tolueno (55 ml) se enfrió a -10ºC y se añadió hidruro de
diisobutilaluminio (50 ml de una disolución 1,5 M en tolueno) a lo
largo de 2 horas manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC.
Después de la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0ºC.
Se añadió metanol (0,64 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura
a 0ºC. Después, se añadió la mezcla a lo largo de dos horas a una
mezcla agitada de ácido clorhídrico concentrado (23,3 ml), agua
(40,5 ml) y acetonitrilo (24 ml) a 40ºC, manteniendo la temperatura
de la mezcla a 40ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a
40ºC durante 30 minutos más y después se purgó con nitrógeno (para
eliminar cualquier isobutano). La mezcla se enfrió a 20ºC y se dejó
reposar durante 20 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó con
una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0,7 ml) y agua (30
ml). Se añadió acetonitrilo (24 ml) a la fase orgánica y la mezcla
se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio (0,038 g) en
agua (120 ml).
La fase orgánica se calentó a 40ºC y después de
40ºC a 80ºC usando un purgado de nitrógeno. La mezcla se concentró
por destilación a presión atmosférica, recogiéndose 54 ml de
destilado. Se añadió acetonitrilo (24 ml) a la disolución
concentrada y se añadió con agitación tribromuro de fósforo (1,2
ml), manteniendo la temperatura de la mezcla a 20ºC. Después de la
adición, la mezcla se agitó a 20ºC durante 30 minutos. La mezcla se
añadió a agua (36 ml) en 30 minutos manteniéndose la temperatura a
20ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se separó la fase
orgánica. La fase orgánica se lavó con una disolución de bicarbonato
de sodio (0,027 g) en agua (36 ml), seguida de agua (36 ml). La
fase orgánica se destiló a presión reducida hasta que se recogieron
29 ml de destilado. La mezcla se enfrió a 60ºC y se añadió
difenilfosfinito de etilo (7,47 ml). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 3 horas y después se calentó a reflujo. Se añadió tolueno
(40 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC a lo largo de 2 horas. El
producto se recogió por filtración, se lavó con tolueno frío (10 ml)
y se secó a vacío a 50ºC para dar el óxido de
difenil-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-ilmetil]-fosfina
(Compuesto B; 14,66 g); RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 270 MHz): 7,42 [m,
10H, P(C_{6}H_{5})_{2}], 7,12 [m, 2H,
Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d,
2H, CH_{2}P], 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH_{3}
SO_{2}CH_{3}], 3,43 [hept., 1H,
CH(CH_{3})_{2}], 1,25 [d, 6H,
CH(CH_{3})_{2}].
(3) una mezcla del Compuesto B (19,17 g) y THF
(227 ml) se calentó brevemente a 40ºC hasta formarse una disolución
transparente, y después se hizo inerte por aplicación secuencial de
vacío y nitrógeno (5 ciclos). La mezcla se sumergió en un baño de
acetona/CO_{2} enfriando el contenido a -75ºC. Se añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (37,4 ml de
disolución 1,0 M en THF) a la mezcla de reacción a lo largo de 10
minutos con un embudo de adición que igualaba la presión,
manteniendo la temperatura por debajo de -74ºC y formándose una
disolución roja del anión. Se añadió THF (10 ml) a la mezcla por el
embudo de adición para aclararlo, y la mezcla se agitó durante 1
hora adicional a -76ºC formando una suspensión roja. Se añadió
2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo (que se puede obtener como se describe en la
patente europea 0319847) (80 ml de disolución al ~13,5% p/p en
tolueno) en porciones a la suspensión a lo largo de 20 minutos con
un embudo de adición que igualaba la presión, manteniendo la
temperatura por debajo de -73ºC. Se añadió tolueno (20 ml) a la
mezcla por el embudo de adición para aclararlo, y la mezcla se
agitó durante 15 minutos adicionales a -76ºC. Se redujo la
temperatura del baño de enfriamiento y se dejó que la suspensión se
calentara a 10ºC en 1,5 horas. Se añadió en una porción ácido
acético glacial (3,21 g) en agua (15 g) elevando la temperatura a
18ºC y disolviendo todos los sólidos y la mezcla se agitó 5 minutos
más.
La mezcla se concentró por destilación a presión
atmosférica (camisa a 110ºC) a una temperatura de 94ºC, recogiéndose
un total de 274 ml de destilado. La mezcla concentrada se enfrió a
40ºC, se añadió agua (40 ml) y la mezcla se agitó durante 5
minutos, y después se dejó que se decantara durante 15 minutos. Se
desechó la fase acuosa inferior. Se añadió hidrogenocarbonato de
sodio (2,99 g) en agua (40 ml) y se agitó la mezcla durante 5
minutos, después se dejó que se decantara durante 15 minutos. Se
desechó la fase acuosa inferior. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla
se agitó durante 5 minutos, y después se dejó que se decantara
durante 15 minutos. Se desechó la fase acuosa inferior.
La fase orgánica se transfirió a un equipo de
destilación con tolueno (20 ml) y se concentró por destilación a
presión atmosférica (camisa a 125-130ºC) a una
temperatura de 116ºC recogiéndose 85 ml de destilado. Se aplicó
vacío (40-50 kPa (400-500 mbar)) y
se recogieron 16,5 ml adicionales de destilado a una temperatura de
111ºC. Se liberó el vació y la mezcla concentrada se dejó enfriar a
80ºC. Se añadió MeOH templado (140 ml, 50ºC) con agitación rápida y
el lote se dejó enfriar por sí mismo a 20ºC a lo largo de 30
minutos, tiempo durante el cual se depositó un sólido. La
suspensión se enfrió más a 2ºC durante 30 minutos, después se
recogió el sólido por filtración en una frita y se secó por succión
lo más posible. El sólido se lavó con MeOH frío (60 ml, 2ºC) y se
seco por succión de nuevo lo más posible, se transfirió después a
una estufa a vacío y se secó hasta el día siguiente (50ºC, 20 kPa
(200 mbar)) para dar el Compuesto C. El Compuesto C (5,0 g) en
acetonitrilo (70 ml) se calentó a 40ºC y se añadió ácido
clorhídrico 0,01 M (19 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC
durante 5 horas. Se añadió hidróxido de sodio 1,0 M (9,5 ml) a 25ºC,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro sódico y la
mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió ácido clorhídrico 1,0 M para
ajustar el pH de la mezcla a pH 3,4-4,0. Se separó
la fase acuosa y la fase orgánica se diluyó con acetonitrilo (15 ml)
y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se añadió
acetonitrilo (20 ml) para dar una disolución de ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
en acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetonitrilo (125 ml) y agua (5 ml). La
mezcla se enfrió a 5ºC y el pH se ajustó a 3,7 con ácido
clorhídrico 1 M en salmuera saturada (19 ml). Se separó la fase
acuosa y la disolución resultante se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. Se añadió tris(hidroximetil)aminometano (2,48
g) y la disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. El producto cristalino se aisló por
filtración a temperatura ambiente y se secó a 30ºC a vacío para dar
el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de tris(hidroximetil)metilamonio cristalino en forma
de cristales blancos. Los espectros de difracción de rayos X de
polvo para una muestra típica de la sal de
tris(hidroximetil)metilamonio cristalina, se muestran
en la figura 5, en lo sucesivo. Los 10 máximos más destacados en el
XRD se encuentran a aproximadamente 2-zeta = 7,9,
8,5, 10,2, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetato de etilo (125 ml) y agua (30 ml).
La mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico 2 M (9,5
ml) para obtener una disolución de dos fases. Se separó la fase
acuosa y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y después se
secó con sulfato de magnesio anhidro. Se añadió una disolución de
dietanolamina (3,1 ml) en acetato de etilo (5 ml) y la disolución
se dejó que se calentara a temperatura ambiente. El producto se
aisló por filtración de 0ºC a 5ºC y se secó a 30ºC a vacío para dar
el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de dietanolamonio (8,0 g) en forma de cristales blancos. Los
espectros de difracción de rayos X de polvo para una muestra típica
de la sal de dietanolamonio cristalina, se muestran en la figura 4
en lo sucesivo. Los 10 máximos más destacados en el XRD se
encuentran a aproximadamente 2-zeta = 9,9, 11,4,
16,1, 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 y 25,0º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetato de etilo (125 ml). La mezcla se
enfrió a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico 1 M en salmuera saturada
(20 ml), seguido de agua (30 ml) para obtener una disolución de dos
fases. Se separó la fase acuosa y la fase orgánica se lavó con agua
(30 ml) y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se
añadió amoniaco acuoso (1,7 ml), seguido de acetato de etilo (80 ml)
y la disolución se concentró a vacío y se diluyó con acetato de
etilo (60 ml). La mezcla se agitó a de 0ºC a 5ºC durante 90 minutos
y el producto se aisló por filtración y se secó a 30ºC a vacío para
dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de amonio (6,33 g) en forma de cristales blancos. Los espectros de
difracción de rayos X de polvo para una muestra típica de la sal de
amonio cristalina, se muestran en la figura 1 en lo sucesivo. Los 10
máximos más destacados en el XRD se encuentran a aproximadamente
2-zeta = 12,9, 15,2, 18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4,
23,0, 24,0 y 27,2º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se añadió
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (10 g) a acetato de etilo (125 ml) y agua (30 ml).
La mezcla se enfrió a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico 2 M (9,5
ml) para obtener una disolución de dos fases. Se separó la fase
acuosa y la fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y después se
secó con sulfato de magnesio anhidro. Se añadieron hidróxido de
litio (0,9 g) y agua (3 ml) y la disolución se concentró a vacío y
después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). El producto se
aisló por filtración de 0ºC a 5ºC y se secó a 30ºC a vacío para dar
el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de litio (8,23 g) en forma de cristales blancos. Los espectros de
difracción de rayos X de polvo para una muestra típica de la sal de
litio cristalina, se muestran en la figura 8 en lo sucesivo. Los 10
máximos más destacados en el XRD se encuentran a aproximadamente
2-zeta = 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4,
20,9, 21,5 y 28,0º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (11 ml) que contenía cloruro de
sodio (1,4 g) se enfrió a -5ºC y el pH se ajustó de 3,4 a 4 con
ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se separó y la fase orgánica
se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro. Se añadió
acetonitrilo (14 ml) a la fase orgánica y se añadió etilamina acuosa
(0,21 ml). La disolución se calentó a 30ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 90 minutos. El producto se aisló por filtración
a 0ºC y se secó a 35ºC a vacío para dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de etilamonio (0,7 g) en forma de cristales blancos. Los espectros
de difracción de rayos X de polvo para una muestra típica de la sal
de etilamonio cristalina, se muestran en la figura 3 en lo sucesivo.
Los 10 máximos más destacados en el XRD se encuentran a
aproximadamente 2-zeta = 8,6, 15,9, 16,9, 18,4,
18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (40 ml) se enfrió a -5ºC y se
añadió ácido clorhídrico 1 M (9,5 ml) que contenía cloruro sódico
(7,1 g) para ajustar el pH a 3,8. La fase acuosa se separó y se
añadió acetonitrilo (70 ml) a la fase orgánica. Se añadió
bencilamina (1,4 ml) y la disolución se calentó a 30ºC y se mantuvo
a esta temperatura durante 90 minutos. El producto se aisló por
filtración a 0ºC y se secó a 35ºC a vacío para dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de bencilamonio (4,4 g) en forma de cristales blancos. Los
espectros de difracción de rayos X de polvo para una muestra típica
de la sal de bencilamonio cristalina, se muestran en la figura 6 en
lo sucesivo. Los 10 máximos más destacados en el XRD se encuentran
a aproximadamente 2-zeta = 6,1, 6,7, 16,8, 17,6,
18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una disolución de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio en acetonitrilo acuoso (11 ml) que contenía cloruro de
sodio (1,4 g) se enfrió a -5ºC y el pH se ajustó de 3,4 a 4 con
ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se separó y la fase orgánica
se filtró a través de sulfato de magnesio anhidro. Se añadió
acetonitrilo (14 ml) a la fase orgánica y se añadió
4-metoxibencilamina acuosa (0,34 ml). La disolución
se calentó a 30ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 60
minutos. El producto se aisló por filtración a 0ºC y se secó a
temperatura ambiente a vacío para dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de 4-metoxibencilamonio (0,65 g) en forma de
cristales blancos. Los espectros de difracción de rayos X de polvo
para una muestra típica de la sal de
4-metoxibencilamonio cristalina, se muestran en la
figura 7 en lo sucesivo. Los 10 máximos más destacados en el XRD se
encuentran a aproximadamente 2-zeta = 14,2, 15,1,
17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º.
La disolución de acetonitrilo acuoso del
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de sodio, usada en los ejemplos 6, 7 y 8, se obtuvo como sigue:
El Compuesto C (obtenido en el ejemplo 1, parte
(3)) (5,0 g) en acetonitrilo (35 ml) se calentó a 40ºC y se añadió
ácido clorhídrico 0,02 M (9,5 ml). La mezcla de reacción se calentó
a 40ºC durante 4 horas. Se añadió hidróxido de sodio 1,0 M (9,5 ml)
a 25ºC, y la mezcla se agitó durante 60 minutos para dar una
disolución de la sal de sodio en acetonitrilo acuoso.
\newpage
Ejemplo
9
Se añadió disolución de hidróxido de sodio 1,0 M
(26,3 ml) a una disolución agitada de
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de metilamonio (15 g) en agua (106 ml) a temperatura ambiente. Se
añadió una disolución de sulfato de magnesio (4,3 g) en agua (26
ml) en 20 minutos, y precipitó un sólido. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío a 40ºC (7,7
g). Se calentó una mezcla del sólido (5,8 g) y agua (50 ml) a 38ºC
y se diluyó con agua (35 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas y después se dejó en reposo durante 66
horas. El sólido se recogió por filtración después de diluir con
agua (30 ml). El producto se secó a 35ºC a vacío para dar el
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5
S)-3,5-dihidroxihept-6-enoato
de magnesio (4,68 g) en forma de cristales blancos. Los espectros de
difracción de rayos X de polvo para una muestra típica de la sal de
magnesio cristalina, se muestran en la figura 9 en lo sucesivo. Los
10 máximos más destacados en el XRD se encuentran a aproximadamente
2-zeta = 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 19,1, 19,8,
21,8, 22,6 y 23,0º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añadió hidróxido de sodio (disolución acuosa
al 8% p/p; 5,44 ml) a una mezcla agitada de la sal de metilamonio
obtenida en el ejemplo 1 (6,0 g) en agua desgasificada (30 ml) a
20ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y se
concentró a presión reducida a 40ºC hasta recoger 24 ml de
destilado. Se añadió agua (24 ml) y la mezcla se concentró de nuevo
a presión reducida a 40ºC hasta recoger 24 ml de destilado. Se
añadió agua (30 ml) y se añadió gota a gota una disolución de
cloruro de calcio dihidrato (1,03 g) en agua (6 ml) a 20ºC. Se
agitó la mezcla durante 45 minutos y se filtró el sólido resultante.
El sólido se lavó con agua (36 ml) y se secó a vacío 40ºC para dar
la sal de calcio no cristalina del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de amonio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 12,9, 15,2,
18,0, 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 y 27,2º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de metilamonio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 8,2, 12,3,
15,7, 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 y 25,9º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de etilamonio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 8,6, 15,9,
16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 y 25,8º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de tris(hidroximetil)metilamonio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 7,9, 8,5, 10,2,
16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 y 24,9º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de bencilamonio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 6,1, 6,7, 16,8,
17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 y 26,8º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de 4-metoxibencilamonio del ácido
4(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
cristalina que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
con máximos específicos en 2-zeta = 14,2, 15,1,
17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5, 23,7 y 24,5º, mezclada con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende mezclar una sal cristalina
del compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
en el que la sal es una sal de amonio, metilamonio, etilamonio,
tris(hidroximetil)metilamonio, bencilamonio o
4-metoxibencilamonio, con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de una composición farmacéutica como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la
preparación de un medicamento.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| ES01904167T Expired - Lifetime ES2298214T3 (es) | 2000-02-15 | 2001-02-12 | Sales cristalinas del acido 7-(4-4(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin -5-il)-(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. |
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|---|---|---|---|
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