ES2324042T3 - Forma cristalina de la sal de calcio de bis(acido (e)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il)(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico). - Google Patents
Forma cristalina de la sal de calcio de bis(acido (e)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il)(3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico). Download PDFInfo
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Abstract
Una forma hidratada cristalina del compuesto sal de calcio del bis[ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil- 2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico] de fórmula I que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos en 2-zeta (2zeta) = 8,8, 13,1 y 21,5º.
Description
Forma cristalina de la sal de calcio de
bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto químico cristalino y más en particular a una nueva forma
cristalina de la sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico],
en lo sucesivo denominada "el Agente", e ilustrada en la
fórmula I a continuación, cuyo compuesto es un inhibidor de la
enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) y es útil como un
agente farmacéutico, por ejemplo, en el tratamiento de la
hiperlipidemia, hipercolesterolemia y aterosclerosis, así como de
otras enfermedades o afecciones en las que está implicada la
HMG-CoA reductasa. La invención también se refiere
a un procedimiento para la fabricación de la forma cristalina, las
composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina y al
uso de la forma cristalina en el tratamiento médico.
La solicitud de patente europea, publicación nº
521471 (en lo sucesivo EPA 521471), que se incorpora en la presente
memoria por referencia, describe una forma amorfa (polvo) del
Agente, preparada disolviendo la correspondiente sal de sodio en
agua, añadiendo cloruro de calcio y recogiendo el precipitado
resultante por filtración.
La solicitud internacional de patente WO
2004/014872 describe un método mejorado para la precipitación de la
forma amorfa del Agente.
La solicitud internacional de patente WO
00/42024 describe una forma cristalina del Agente, denominada la
Forma A en la misma, que se prepara a partir de una mezcla de agua y
uno o más disolventes orgánicos, por ejemplo, una mezcla 1:1 de
acetonitrilo y agua. Sin embargo, no se encontraron condiciones
adecuadas para preparar la Forma A en agua sin la presencia de un
codisolvente orgánico. El uso de disolventes orgánicos en la
fabricación a gran escala en general no es deseable por razones
medioambientales (por ejemplo, la eliminación de grandes volúmenes
de residuos) y por razones de seguridad (por ejemplo, si el producto
es un producto farmacéutico, la necesidad de asegurar que estos
disolventes orgánicos son eliminados del producto encontrado). Por
lo tanto, hay una necesidad actual de encontrar formas cristalinas
del Agente, que puedan producirse solo con agua.
Los autores de la invención ahora han
descubierto de forma sorprendente e inesperada, que el Agente se
puede preparar en una segunda forma cristalina en agua sin
necesidad de un codisolvente orgánico.
Según la presente invención, se proporciona una
forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos en 2-zeta
(2\theta) = 8,8, 13 y 21,5º (en lo sucesivo denominada Forma
B).
Según la presente invención, se proporciona una
forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos en 2-zeta
(2\theta) = 4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 21,5, 22,8 y 28,9º.
Según la presente invención, se proporciona una
forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de
difracción de rayos X de polvo con picos en 2-zeta
(2\theta) =4,3, 8,8, 13,1, 13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9,
22,8, 24,5 y 28,9º.
Según la presente invención, se proporciona una
forma hidratada cristalina del Agente que tiene un patrón de
difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 1.
La Forma B obtenida según la presente invención
está sustancialmente exenta de otras formas cristalinas y no
cristalinas del Agente. La expresión "sustancialmente exenta de
otras formas cristalinas y no cristalinas" debe entenderse que
significa que la forma cristalina deseada contiene menos de 50%,
preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, más
preferiblemente menos de 5% de cualquier otra forma del Agente.
El espectro de difracción de rayos X de polvo
(denominado en la presente memoria XRPD o XRD) se determinó
montando una muestra de la forma cristalina en soportes de pastilla
de monocristal de silicio (SSC) Siemens y extendiendo la muestra en
una capa fina con ayuda de un portaobjetos de microscopio. Usando un
difractómetro Siemens D5000, la muestra se hizo girar a 30
revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del recuento)
y se irradió con rayos X generados con un tubo de cobre de foco fino
largo funcionando a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de
1,5406 angstroms. La fuente de rayos X colimada se pasó por un
conjunto de rendijas de divergencia variables automáticas (longitud
del paso 20 mm) y la radiación desviada se dirigió por una rendija
antidispersión de 2 mm y una rendija del detector de 0,2 mm. La
muestra se expuso durante 4 segundos por 0,02 grados de incremento
2-zeta (modo de barrido continuo) a lo largo del
intervalo de 2 grados a 40 grados 2-zeta en el modo
zeta-zeta. El tiempo del experimento era 2 horas 6
minutos y 40 segundos. El instrumento estaba equipado con un
contador de centelleo como detector. El control y captura de datos
se hizo mediante un ordenador personal DECpc LPv 433sx funcionando
con el software Diffrac AT (Socabim).
Los espectros de difracción de rayos X de polvo
de una muestra típica de la Forma B se muestran en la Figura 1 en
lo sucesivo.
Se entenderá que los valores de
2-zeta del patrón de difracción de rayos X de polvo
pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra de
la Forma B a otra, y por lo tanto los valores mencionados no deben
considerarse como absolutos. Se entenderá que las intensidades
relativas de los picos pueden variar de acuerdo con la orientación
de la muestra que se ensaya, de modo que las intensidades mostradas
en el barrido de XRD incluidas en el presente documento son
ilustrativas y no se pretenden usar para la comparación
absoluta.
La forma B también se puede caracterizar por su
espectro de infrarrojo (IR), tal como el realizado por la técnica
DRIFT (espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier con
reflectancia difusa). En el ejemplo 1 en lo sucesivo, se muestra un
espectro DRIFT de la Forma B. El espectro se obtuvo usando 2% en p/p
(en KBr en polvo) a lo largo del intervalo espectral de 4.000 - 400
cm^{-1} en un espectrómetro de FT-IR Nicolet
Magna 860 ESP. Las condiciones de obtención del espectro fueron
resolución digital 2 cm^{-1}, 64 barridos de fondo (solo KBr) y
64 barridos de muestra (muestra al 2% mezclada con KBr).
Se observará que en la resolución de los
espectros de DRIFT puede influir el tamaño de partículas de la
muestra que se está examinando. El espectro para la Forma B
mostrada en lo sucesivo, se obtuvo con una muestra que se había
triturado a un polvo fino. Las muestras repetidas o aquellas con una
preparación alternativa de la muestra pueden dar espectros de DRIFT
que varían en la resolución, aunque la frecuencia de la posición del
pico en los mismos no cambiará.
La Forma B también se puede caracterizar por
otras técnicas analíticas conocidas en la técnica.
Típicamente, la Forma B se obtiene en una forma
hidratada con, por ejemplo, un contenido de agua de aproximadamente
9-10% en p/p, por ejemplo aproximadamente 9% en
p/p.
La Forma B se puede cristalizar en una
disolución saturada del Agente en la sal de sodio acuosa del [ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
(en lo sucesivo denominada la "Sal de sodio"). De forma
adecuada se usa la forma amorfa del Agente como material de partida
y se puede obtener, por ejemplo, como se describe en el documento
EPA 521471. La sal de sodio se puede preparar como se describe en
el documento WO 00/49014 y en el ejemplo 1 en lo sucesivo.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
presente invención se proporciona un procedimiento para fabricar
una forma hidratada cristalina de un compuesto de fórmula (I) que
comprende formar cristales en una disolución saturada del compuesto
de fórmula (I), en la sal de sodio acuosa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un procedimiento para fabricar una forma hidratada
cristalina de un compuesto de fórmula (I), que comprende formar
cristales en una disolución saturada de la forma amorfa del
compuesto de fórmula (I), en la sal de sodio acuosa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
La saturación de la disolución de la sal de
sodio con el Agente significa la adición, por ejemplo, de la forma
amorfa a la disolución de la sal de sodio hasta que la disolución
esté saturada con respecto a la forma amorfa. Se añade forma amorfa
adicional para mantener la saturación una vez que ha empezado la
cristalización de la Forma B.
El procedimiento de la invención se lleva a cabo
convenientemente entre 20 y 45ºC, más convenientemente entre 30 y
45ºC, incluso más convenientemente entre 37 y 43ºC, y
preferiblemente a aproximadamente 40ºC.
La Forma B también se puede formar mediante
siembra de una disolución o suspensión acuosa de la forma amorfa
del Agente, o mediante la agitación prolongada de una disolución de
la forma amorfa.
La utilidad del compuesto de la invención se
puede demostrar mediante ensayos y estudios clínicos convencionales,
incluyendo los descritos en el documento EPA 52147.1.
La invención también se refiere al uso de la
Forma B en la fabricación de un medicamento para usar en un estado
patológico, p. ej., una estado patológico en el que es beneficiosa
la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
El compuesto de la invención se puede
administrar a un animal de sangre caliente, en particular a un ser
humano, que lo necesite para el tratamiento de una enfermedad en la
que está implicada la HMG-CoA reductasa, en forma
de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, en otro
aspecto de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende la Forma B mezclada con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Dichas composiciones se pueden administrar de
manera convencional para el estado patológico que se desea tratar,
por ejemplo mediante administración oral, tópica, parenteral, bucal,
nasal, vaginal o rectal, o mediante inhalación. Para estos fines el
Agente se pueden formular por medios conocidos en la técnica, en
forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas
o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles,
atomizadores nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo
intravenoso, intramuscular o infusión) disoluciones o suspensiones
estériles acuosas o aceitosas o emulsiones estériles. Una vía de
administración preferida es la oral. El Agente se administrará a los
seres humanos en una dosis diaria, por ejemplo, en los intervalos
fijados en el documento EPA 521471. Las dosis diarias se pueden dar
en dosis divididas según sea necesario, dependiendo la cantidad
precisa recibida del Agente y la ruta de administración del peso,
edad y sexo del paciente que es tratado y del estado patológico
particular que se trata de acuerdo con los principios conocidos en
la técnica.
De acuerdo con una característica adicional de
la invención, se proporciona un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica que contiene la Forma B como principio
activo, que comprende mezclar la Forma B junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Se observará que el procedimiento descrito en el
documento WO2004/014872, para hacer precipitar la forma amorfa del
Agente en una disolución (sustancialmente) acuosa de una forma de
sal diferente, en general conducirá a una proporción de Agente
residual en las disoluciones residuales tales como las aguas madre
que quedan después de haber separado por filtración el Agente
precipitado. Incluso una proporción muy pequeña de dicho residuo
puede representar una pérdida económica significativa, si el
procedimiento se lleva a cabo repetidamente en una escala de
fabricación comercial. Cualquier reducción en dicho residuo también
proporciona potencialmente beneficios medioambientales, al reducir
la cantidad de tratamiento que requiere el efluente antes de poder
ser eliminado.
Los autores de la invención han encontrado que
esta pérdida se puede evitar mediante el tratamiento de dichas
disoluciones residuales (tales como las aguas madre) de modo que el
Agente residual se puede aislar como la Forma B y después se puede
volver a tratar para formar la forma amorfa deseada. Así, la Forma B
tiene valor como un adyuvante de procesamiento para aislar la forma
amorfa del Agente. Este aspecto de la invención se ilustra en el
Ejemplo 3.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un procedimiento para la formación de la
sal de calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
que comprende aislar la Forma B como se ha definido en la que
antecede, de una disolución y posteriormente convertirla en la
forma amorfa.
En un aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para formar la sal de calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
que comprende mezclar una disolución que contiene la sal de calcio
del
[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
con una suspensión de la Forma B en agua, aislar la Forma B y
después convertir la Forma B aislada en la forma amorfa, en la que
la Forma B es como se ha definido en lo que antecede.
El procedimiento para aislar la forma B se lleva
a cabo convenientemente entre 20 y 45ºC, más convenientemente entre
30 y 45ºC, incluso más convenientemente entre 37 y 43ºC, y
preferiblemente a aproximadamente 40ºC.
La disolución que contiene la sal de calcio del
[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
convenientemente es una disolución residual tal como una disolución
de aguas madre de un procedimiento para la formación y aislamiento
de la sal de calcio amorfa del
bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
a partir de la correspondiente sal de sodio y cloruro de calcio. Se
observará que esta disolución residual en general contiene cloruro
sódico residual y potencialmente impurezas que provienen de etapas
previas en el procedimiento sintético. La Forma B aislada de este
procedimiento es de alta pureza, por ejemplo >90% en una base en
peso seco, preferiblemente >95%, más preferiblemente >99%.
La cantidad del Agente en la suspensión de la
Forma B es convenientemente aproximadamente 15% en moles de la
contenida en la disolución residual. La suspensión y la disolución
residual tienen convenientemente una concentración de
aproximadamente 7 mg/ml.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de la Forma B (como se ha definido en lo que
antecede) como un adyuvante de procesamiento para aislar la sal de
calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de la Forma B (como se ha definido en lo que
antecede) como un adyuvante de procesamiento para recuperar la sal
de calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
de disoluciones residuales.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de la Forma B (como se ha definido en lo que
antecede) como un producto intermedio para la fabricación de la sal
de calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
En determinadas circunstancias el Agente puede
existir en una forma cristalina relacionada con la Forma B que en
general tiene un orden de largo alcance, pero sólo de orden de corto
alcance limitado, y que en general tiene un contenido de agua menor
que la Forma B. Esta forma, relacionada con la Forma B, se denomina
en lo sucesivo Forma B-1. En el ejemplo 2 se
muestra un barrido de XRD de la Forma B-1.
La Forma B-1 se produce por
eliminación de agua de la red cristalina de la Forma B. Tras
deshidratación, la estructura de orden de largo alcance de la Forma
B es retenida en la Forma B-1, pero la Forma
B-1 solo tiene un orden de corto alcance limitado.
La Forma B-1 se puede formar por calentamiento de
una muestra de la Forma B a 60ºC o por almacenamiento de una
muestra de la Forma B al 0% de humedad relativa (HR) usando un
equipamiento tal como un instrumento DVS (Dynamic Vapour
Sorption por sus siglas en inglés (sorción de vapor dinámico)),
por ejemplo un sistema de medición de superficie DVS_1, como se
describe en el ejemplo 2. La Forma B-1 se puede
volver a convertir en la Forma B mediante la exposición adecuada a
agua, por ejemplo, mediante suspensión en agua. Como se ilustra en
el ejemplo 2, la Forma B-1 demuestra un patrón de
XRD diferente en comparación con el de la Forma B. El patrón de XRD
de la Forma B-1 se puede determinar por el método
descrito en lo que antecede para la Forma B.
Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona
una forma de "hidrato deshidratado" del Agente, que tiene un
patrón de difracción de rayos X de polvo con picos en
2-zeta (2\theta) = 4,4, 7,7, 9,0 y 20,7 al 0% de
HR. En un aspecto adicional, se proporciona una forma de "hidrato
deshidratado" del Agente, que tiene un patrón de difracción de
rayos X de polvo con picos en 2-zeta (2\theta) =
4,4, 9,0 y 20,7 al 0% de HR. En un aspecto adicional, se
proporciona un "hidrato deshidratado" del Agente que tiene un
patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se
muestra en la figura 2.
La exposición de la Forma B-1 a
humedades por encima de 0% de HR permite que el agua vuelva a entrar
en la red cristalina a un nivel dictado por la HR del entorno. Sin
embargo, el vapor de agua no reordena fácilmente la estructura para
reproducir la Forma B, por lo tanto el material continúa careciendo
de orden de largo alcance y el agua se pierde fácilmente al reducir
la humedad relativa. La absorción y desorción de agua pueden
conducir a pequeños desplazamientos de los picos de XRD.
En el ejemplo 2 en lo sucesivo, se incluye un
espectro de DRIFT de la Forma B-1. Las condiciones
experimentales eran como se ha descrito en lo que antecede para la
Forma B, excepto que la muestra se trituró ligeramente.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió hidróxido de sodio acuoso (al 8% en
p/p, 27,2 ml) a una mezcla agitada de la sal de metilamina del
[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
(30 g) en agua purificada (234 ml) a 20ºC y la mezcla se agitó
durante 15 min. La mezcla se puede filtrar si es necesario, para
separar el material insoluble. La mezcla se concentró a presión
reducida a <40ºC hasta recoger 142 ml de destilado. Se añadió
agua (90 ml) y la mezcla se concentró de nuevo a presión reducida a
<40ºC hasta recoger 90 ml de destilado. La disolución resultante
de la sal de sodio del [ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
se completó hasta un volumen de 295 ml con agua (125 ml) a 40ºC y
se añadió la sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
(8 g) (amorfa). Después de agitar durante aproximadamente 20 horas,
se observó un gel. Después de 7 horas adicionales de agitación a
40ºC, se observó cristalización (confirmada por microscopía óptica).
Se añadieron más sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
(amorfa, 17 g) y agua (100 ml). La suspensión espesa se agitó
durante 16 horas adicionales a 40ºC, y después de este tiempo el
material apareció totalmente cristalino por microscopía óptica. El
material cristalino se enfrió a 20ºC, se aisló, se lavó con agua (3
x 90 ml) y se secó a vacío a aproximadamente 35ºC para dar 23 g
(95% de rendimiento basado en la sal de calcio amorfa inicial de
concentración de 96%).
Contenido de agua 9,1% en p/p.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-D6)\delta ppm*: 1,2 (d, 3H) 1,2 (d, 3H)
1,3 (m, 1H) 1,5 (m, 1H) 2,0 (dd, 1H) 2,1 (dd, 1H) 3,4 (s, 3H) 3,5
(s, 3H) 3,8 (m, 1H) 4,2 (q, 1H) 5,5 (dd, 5,4 Hz, 1H) 6,5 (dd, 1H)
7,3 (m, 2H) 7,7 (m, 2H)
*Los desplazamientos químicos se midieron en
partes por millón con respecto al tetrametilsilano. Las
multiplicidades de los picos son como se muestra a continuación: s,
singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete.
Difracción de rayos X de polvo (XRD):
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Forma
B
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La muestra de la Forma B se trituró a un polvo
fino antes de mezclarla homogéneamente con KBr. Otras condiciones
experimentales se han descrito en lo que antecede.
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Ejemplo
2
Una muestra de la Forma B (aproximadamente 6 mg)
se dispensó en un recipiente de muestra de vidrio y se suspendió en
la balanza de un instrumento de sorción de vapor dinámico (DVS) de
SMS. El instrumento de DVS después se usó para mantenerla a 0% de
HR, 30ºC, durante una noche (después de este periodo de tiempo, el
cambio en la masa de la muestra era < 0,002%/min a lo largo de
al menos una hora). Después la muestra se analizó inmediatamente
por XRD. La muestra se expuso durante 0,40 s por 0,0357º 2\theta a
lo largo del intervalo de 3º a 30º 2\theta en modo
zeta-zeta de barrido continuo.
El siguiente barrido (figura 2) es un ejemplo de
barrido de XRD de una muestra de Forma B-1 que se ha
almacenado al 0% de HR. Se observará que variaciones en el
contenido de agua de la muestra de la Forma B-1
producirán variaciones en los valores exactos de 2\theta
descritos antes, siendo resultado dichas variaciones en el
contenido de agua, por ejemplo, de las condiciones de almacenamiento
de la Forma B-1.
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Forma
B-1
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La siguiente figura (figura 3) es una
comparación de los barridos de XRD de las Formas B y
B-1:
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Ejemplo
3
Las aguas madre de la sal de calcio del
bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
(6000 ml a aproximadamente 7 mg/ml) y una suspensión de la Forma B
(900 ml al 0,7% en p/v en agua) se mezclaron entre sí a 40ºC a lo
largo de 80 minutos. La suspensión después se mantuvo durante 6
horas adicionales con agitación a 40ºC. Después la mezcla se enfrió
a 5ºC y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante 2 horas
adicionales. La sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
Forma B se aisló y se secó a vacío a 22ºC en atmósfera de
nitrógeno. Aproximadamente 75% de la sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-metil(metilsulfonil)amino]
pirimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
disponible en las aguas madre y lavados, se recuperó como la Forma
B cristalina aislada.
La Forma B se puede convertir en el Agente
amorfo como sigue:
Una suspensión de la Forma B cristalina (17,32
g) en acetonitrilo (148 ml) se trató con agua (70 ml) para formar
una disolución a 20ºC. Se añadió cloruro sódico (18,8 g) a la
disolución y el pH se ajustó a 2,8-3,4 a 0ºC con
ácido clorhídrico acuoso y disolución de salmuera. El producto, el
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
se extrajo (o se repartió) en la fase de acetonitrilo y después se
diluyó con agua (72 ml). El pH se ajustó a pH 10,5 con hidróxido de
sodio. Después, se añadió agua de modo que el volumen total de agua
y de hidróxido de sodio añadidos fueran iguales a 100 ml. La mezcla
se lavó con tolueno (125 ml). Después de separar el acetonitrilo de
la fase acuosa por destilación a vacío, se añadió disolución de
cloruro de calcio (3,05 g en aproximadamente 30 ml de agua) al
residuo a 40ºC a lo largo de 20 minutos. La sal de calcio amorfa del
bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]
pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
se aisló por filtración a 20ºC y se lavó con agua antes de secar a
vacío para dar el agente amorfo (14,2 g, 82%).
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Ejemplo de referencia
1
Con el propósito de referencia, la siguiente
figura 4 muestra el patrón de XRD para la Forma A, como se describe
en el documento WO 00/42024.
Claims (20)
1. Una forma hidratada cristalina del compuesto
sal de calcio del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
de fórmula I
que tiene un patrón de difracción
de rayos X de polvo con picos en 2-zeta (2\theta)
= 8,8, 13,1 y
21,5º.
2. Una forma hidratada cristalina según la
reivindicación 1, con un patrón de difracción de rayos X de polvo
con picos en 2-zeta (2\theta) = 4,3, 8,8, 13,1,
13,7, 21,5, 22,8 y 28,9º.
3. Una forma hidratada cristalina según la
reivindicación 1, con un patrón de difracción de rayos X de polvo
con picos en 2-zeta (2\theta) = 4,3, 8,8, 13,1,
13,7, 15,2, 15,8, 17,5, 21,5, 21,9, 22,8, 24,5 y 28,9º.
4. Una forma hidratada cristalina según la
reivindicación 1, reivindicación 2 o reivindicación 3, que contiene
aproximadamente 9-10% de agua.
5. Una forma hidratada cristalina según la
reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X de
polvo como se muestra en la figura 1.
6. Una forma cristalina de un compuesto de
fórmula I (como se muestra en la reivindicación 1), que tiene un
patrón de difracción de rayos X de polvo con picos en
2-zeta (2\theta) = 4,4, 7,7, 9,0 y 20,7º.
7. Una forma cristalina de un compuesto de
fórmula I (como se muestra en la reivindicación 1), que tiene un
patrón de difracción de rayos X como se muestra en la figura 2.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un procedimiento para formar la sal de calcio
amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
que comprende aislar una forma cristalina como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 de una disolución, y
posteriormente convertirla en la forma amorfa.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
que comprende mezclar una disolución que contiene la sal de calcio
del [ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
con una suspensión de una forma cristalina como se describe en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en agua, aislar los
cristales de una forma cristalina como se describe en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 y después convertir el cristal
aislado en la forma amorfa.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que la disolución que contiene la sal de calcio del [ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
es una disolución residual tal como una disolución de aguas madre
de un procedimiento para la formación y aislamiento de la sal de
calcio amorfa del
bis[(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
a partir de la correspondiente sal de sodio y cloruro de
calcio.
12. Un procedimiento según la reivindicación 10
o reivindicación 11, en el que la mezcla se lleva a cabo entre 37 y
43ºC.
13. El uso de una forma cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un adyuvante de
procesamiento para aislar la sal de calcio amorfa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
14. El uso según la reivindicación 13, como un
adyuvante de procesamiento para recuperar la sal de calcio amorfa
del bis[ácido
(E)7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico]
de disoluciones residuales.
15. El uso de una forma cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un producto
intermedio en la fabricación de la sal de calcio amorfa del
bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
16. Un procedimiento para fabricar una forma
cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende formar cristales en una disolución saturada de un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, en
la sal de sodio acuosa del bis[ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico].
17. Un procedimiento para fabricar una forma
cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende sembrar una disolución o suspensión acuosa de un compuesto
de fórmula I (como se define en la reivindicación 1).
18. Un procedimiento para fabricar una forma
cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende la agitación prolongada de una disolución acuosa de una
forma amorfa de un compuesto de fórmula I (como se define e la
reivindicación 1).
19. Un procedimiento para fabricar una
composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende
mezclar una forma cristalina como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
20. El uso de una forma cristalina según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento.
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