SA04250297B1 - أشكال بلورية مهدرجة من :pis](E) -7-[4-)(-fluorophenyl) -6isopropyl-2[methyl(methylsu1fonyl) amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6enoic acid] calcium salt - Google Patents
أشكال بلورية مهدرجة من :pis](E) -7-[4-)(-fluorophenyl) -6isopropyl-2[methyl(methylsu1fonyl) amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6enoic acid] calcium salt Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250297B1 SA04250297B1 SA04250297A SA04250297A SA04250297B1 SA 04250297 B1 SA04250297 B1 SA 04250297B1 SA 04250297 A SA04250297 A SA 04250297A SA 04250297 A SA04250297 A SA 04250297A SA 04250297 B1 SA04250297 B1 SA 04250297B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- methyl
- amino
- dihydroxyhept
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 25
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 24
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title claims abstract description 15
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 7
- MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nickel Chemical compound [Ni].CC(O)=O.CC(O)=O MQRWBMAEBQOWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 229940078494 nickel acetate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100421901 Caenorhabditis elegans sos-1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKLLYHRFOAGR-SXSUPWAPSA-L [Na+].FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.[Na+] Chemical compound [Na+].FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.FC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NC(=C1/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)[O-])O)O)C(C)C)N(S(=O)(=O)C)C.[Na+] JIEKLLYHRFOAGR-SXSUPWAPSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical class [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي باثنين من أشكال:bis[(E)-7-]4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium saltوبعمليات لتحضيرها واستخدامها كمثبطات لإنزيم. HMG Co-A reductase
Description
أشكال بلورية مهدرجة من : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركب كيميائي بلوري جديد؛ وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع بشكل بلوري جديد ل : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-y1] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ° ويشار إليه فيما بعد ب "المادة" وتمثله الصيغة العامة (1)؛ وهو مركب يعمل على تثبيط نشاط إنزيم 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG CoA reductase) ويستفاد منه كمادة دوائية تستخدم- مثلاً-؛ فى علاج فرط تكوّن الدهون فى الجسم hyperlipidemia ¢ وفرط تكون الكولسترول فى الجسم hypercholesterolemia ¢ والتصلب العصيدي atherosclerosis ؛ وغير ذلك ge الأمراض أو الحالات التى يدخل فيها إنزيم HMG CoA reductase . ويتعلق الاختراع Lad بعمليات تصنيع الشكل البلوري والتركيبات الصيدلانية المحتوية على الشكل البلوري واستخدامها في العلاج الطبي.
OH OH © ZA 0 NTN SO,CH, 2 0 - » ve فى طلب البراءة الأوربية OY VEY LE; التي استخدمت هنا مرجعا فنيا لهذا الاختراع؛ تم الكشسف عن الشكل البلوري للمادة (المسحوق) المحضرّة عن طريق إذابة ملح الصوديوم المناظر في الماء؛ وإضافة كلوريد الكالسيوم ؛ ثم جمع الراسب الناتج بالترشيح. وفى الطلب الدولي رقم ٠٠040/01478977 تم الكشف عن طريقة متطورة لترسيب الشكل البلوري للمادة.
اس ويكشف الطلب الدولي رقم 47074/ ٠0٠١ عن شكل بلوري للمادة يشار إليه بالشكل A= وهذا يتم تحضيره من خليط يحتوى على الماء وواحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ أى Sia من خليط يحتوى على اسيتونتريل acetonitrile والماء بنسبة .١ :١ ومع ذلك فلم تتوافر الظطروف المناسبة لتحضير الشكل A— من الماء دون وجود مذيب عضوي مشترك. ويعتبر استخدام المذيبات العضوية ٠ فى عمليات التصنيع على نطاق واسع من الأمور غير المرغوبة؛ وذلك لأسباب تتعلق بالبيئة (نتيجة لإلقاء كميات كبيرة من النفايات)؛ وأيضاً لأسباب تتعلق بالسلامة (عندما يكون المنتج -مثلاً- عبارة عن مادة صيدلانية؛ وتكوّن هناك dala إلى ضمان إزالة المذيبات العضوية من المنتج النهائي). لذلك فإن هناك dala مستمرة لإيجاد أشكال بللورية من المادة يمكن إنتاجها من الماء بمفرده. وقد وجدنا بشكل غير متوقع أنه يمكن تحضير المادة بشكل بلوري ثاني من الماء دون استخدام ٠ - مذيب عضوي مشترك. وصف عام للاختراع las للاختراع الحالي فإنه يعرض هنا شكلاً بلورياً مهدرجاً crystalline hydrated من المادة؛ وبه نمط لحيود الأشعة السينية Xoray في المسحوق مع قمة لزاوية )20( قدره AY AA EY متلا 77.8 7.4 درجة. ve ووفقاً للاختراع الحالي فإنه يعرض هنا SIS بلورياً مهدرجاً من المادة؛ وبه نمط لحيود الأشعة السينية X-ray فى المسحوق مع قمة لزاوية (20) قدره AA EY لكك AYY تمل مل ملالد ماك كنت ماك م7 YALA درجة. ووفقاً للاختراع الحالي alli يعرض هنا شكلاً بلورياً مهدرجاً من المادة؛ وبه نمط لحيود الأشعة السينية Xoray فى المسحوق يتوافق إلى حد كبير فى ذلك النمط الموضح فى شكل١. © ويخلو الشكل 8 المتحصل عليه وفق الاختراع الحالي إلى حد كبير من الأشكال الأخرى البلورية وغير البلورية من المادة. ويعني الاصطلاح 'يخلو إلى حد كبير من الأشكال الأخرى البلورية وغير البلورية "non-crystal أن الشكل البلوري المرغوب يحتوى على أقل من 750 ويفضل أقل من ٠ والأكثر تفضيلاً أقل من ١٠7؛ والمفضل تحديداً أقل من 70 من أية أشكال أخرى للمادة. وقد تم حساب طيف حيود الأشعة السينية Xray فى المسحوق (ويشار a) هنا ب XRPD أو (XFD vo وذلك بتثبيت عينة من الشكل البلوري على شريحة سيليكون بلورية أحادية single silicon (a crystal نوع سيمنس (SSC) Siemans ونشر العينة على طبقة رقيقة بمساعدة شريحة ميكروسكوبية وباستخدام مقياس الحيود من نوع 0 Siemens تم تدوير العينة بسرعة ٠*١ 3050
ام بالدقيقة (لتحسين العد الإحصائي)؛ وتشعيعها بالأشعة السينية Xeray المتولدة عن أنبوب نحاسي طويل ودقيق يقوم بعملية التركيز الضوئي ويعمل بجهد كهربائي قدره 50 كيلو فولت وتيار كهربائي قدره £4 مللى أمبير وبطول موجة قدره ٠.9405 أنجستروم. وقد تم تمرير مصدر الأشعة السينية خلال شق تباعد تلقائي متفاوت تم ضبطه عند مسار موجي قدره ٠١ مم؛ مع توجيه الإشعاع م المنكسر خلال شق مضاد للتبعثر طوله 7 مم وشق كاشف طوله ١7 مم. وقد تم تعريض العينة لمدة ؛ ثوان فى كل زيادة فى زاوية 7- ثيتا قدرها 0.07 درجة (وفق نمط متواصل) بمعدل يتراوح من 7”- 50 درجة لزاوية ثيتا فى نمط ثيتا- ثيتاء وكان زمن التشغيل ساعتين و١ دقائق و١٠؟ Al وقد تم تزويد الجهاز بعداد للوميض يعمل بمثابة كاشف؛ وأجريت عمليات التحكم وجمع البيانات بواسطة كمبيوتر شخصي من طراز DECpcLPv 433 sx يعمل ببرنامج Diffrac AT .(Socabim) \. ويوضح شكل ١- فيما بعد أطياف حيود الأشعة السينية فى المسحوق لعينة نمطية للشكل 3. ويجب أن ندرك هنا أن قيم زاوية ؟- ثيتا لحيود الأشعة السينية فى المسحوق قد تتفاوت بدرجة قليلة من جهاز AY ومن عينة للشكل 3 إلى أخرى؛ وعلى ذلك يجب ألا تفسّر القيم الواردة هنا على led قيم مطلقة. كما يجب أن ندرك أن قيم الشدة النسبية للقمم قد تتفاوت تبعاً لوضع العينة فى الاختبارء vo وعلى ذلك تكون قيم الشدة الموضحة فى رسم XRD عبارة عن قيم توضيحية وليس القصد منها الاستخدام فى مقارنة مطلقة. وقد يتميز أيضاً الشكل B بطيف الأشعة تحت الحمراء Bia (IR) ذلك الذي أجرى بواسطة طريقة DRIFT (مقياس طيف التحول Fourier الذي يعمل وفق نمط الانتشار- الحيود). ويظهر طيف DRIFT للشكل B فى مثال Y= فيما بعد. وقد تم الحصول على الطيف باستخدام 77 (وزن/ وزن) © (فى بروميد البوتاسيوم KBr المحضر فى شكل مسحوق) فى مدى طيفي يتراوح ما بين Thor « £0 سم" على مقياس للطيف من طراز Nicolet Magna 860- ESP FT- IR وكانت الظروف التى تم فيها الحصول على الطيف هى: انحلال رقمي 7 سم VE ١ فحص خلفي KBr) فقط) TEs فحص للعينات (منها 77 مختلطة مع (KBr ويجب أن ندرك هنا أن انحلال طيف DRIFT قد يتأثر بالحجم الجزيئي للعينة قيد الاختبار. وقد تم Yo الحصول على طيف الشكل B الموضح فيما بعد باستخدام عينة تم سحقها وتحويلها إلى مسحوق ذو جسيمات دقيقة. وبالنسبة للعينات المعادة أو تلك التى تم تحضيرها بشكل متبادل فهى قد تعطي
اج - . اطياف DRIFT ذات درجات تحلل متفاوتة؛ وذلك على الرغم من عدم تغير تردد الوضع القمي فى تلك العينات. وقد يتميز الشكل 13 ويتم تحديد خصائصه بوسائل تحليلية أخرى معروفة فى هذا المجال. ويتم بشكل نمطي الحصول على الشكل 3 في صورته المهدرجة؛ وذلك بمحتوى من الماء يتراوح - م مثلاً- ما بين 4- 72٠١ (وزن/ وزن)؛ أي Sie 4 (وزن/ وزن) ويمكن بلورة الشكل B من محلول مشبع يحتوى على مركب الصيغة العامة () المائي ل : [(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl) (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] sodium salt (ويشار إليه فيما بعد ب "ملح صوديوم"). ويتم بشكل مناسب استخدام الشكل غير amorphous ysliall ٠ من المادة كمادة بادئةء وقد يتم الحصول على هذا الشكل -مثلاً- باستخدام الطريقة التى جاء وصفها فى براءة الاختراع الأوروبية رقم OYVEVY وقد يتم تحضير ملح الصوديوم بالطريقة التى تم وصفها فى الطلب الدولي رقم £300[ 000 وفى المثال ١- فيما بعذ. لذلك يقدم الاختراع الحالي فى جانب آخر منه عملية لتصنيع شكل بلوري مهدرج من مركب ١ الصيغة (1)؛ وتشتمل العملية على تكوين بلورات من محلول مشبع يحتوى على مركب الصيغة العامة )1( المائي ل : bis[(E)-7- [4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] sodium salt وفى جانب AT يعرض هذا الاختراع عملية لتصنيع شكل بلوري مهدرج من مركب الصيغة (I) © وتشتمل العملية على تكوين بلورات من محلول مشبع يحتوى على مركب الصيغة العامة () المائي ل: bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] sodium salt ويعني تشبيع محلول ملح الصوديوم sodium salt بالمادة أن يتم إضافة الشكل غير المتبلور إلي vo محلول ملح الصوديوم إلى أن يتم تشبيع المحلول نسبة إلى الشكل غير ssl وتضاف كمية أخرى من الشكل غير المتبلور للحفاظ على Aa التشبع بمجرد أن يبدأ تبلور الشكل 3.
- - وتجرى عملية الاختراع بطريقة مناسبة تحت درجة حرارة تتراوح ما بين -7١ 40 ؛ والأفضل ما بين ca £0 -7“١ والأكثر تفضيلاً ما بين 77- 47 م؛ وعلى نحو مفضل تجرى العملية تحت درجة حرارة قدرها 560 م وقد يتم أيضاً تكوين الشكل 88 عن طريق تطعيم محلول مائي أو ملاط الشكل غير المتبلور للمادة؛ أو 6 بالتقليب لفترة طويلة لمحلول الشكل غير البلوري. وقد تتحدد منافع مركب هذا الاختراع باختبارات معيارية ودراسات سريرية تتضمن تلك sla Al وصفها فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 45971 571. وهناك سمة أخرى إضافية لهذا الاختراع تتمثل فى طريقة لعلاج حالة مرضية يفيد فيها تثبيط نشاط إنزيم HMG CoA reductase ؛ وتشتمل هذه الطريقة على إعطاء الكائن الثديي من ذوى الدم الحار © 3 كمية فعالة من الشكل 3 للمادة. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام الشكل 13 فى تصنيع دواء يستخدم لعلاج حالة مرضية. وقد يعطى مركب هذا الاختراع لكائن من ذوى الدم الحارء وتحديداً الإنسان؛ الذى يحتاج إلى هذا المركب لعلاج مرض يدخل فيه إنزيم HMG CoA وذلك فى شكل تركيبة صيدلانية تقليدية. لذلك؛ وفى جانب آخر من الاختراع فإنه يعرض هنا تركيبة صيدلائية تشتمل على الشكل 8 مختلطاً بمادة vo ناقلة مقبولة من الناحية الصيدلانية. وقد تعطى تلك التركيبات بالطرق القياسية المستخدمة لعلاج الحالة المرضية المطلوب علاجهاء أى- مثلاً- عن طريق الفم؛ أو موضعياً؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ أو فى الشدق. أو فى الأنف؛ أو فى المهبل؛ أو فى المستقيم؛ أو عن طريق الاستنشاق. ولهذه الأغراض يمكن تشكيل المادة بالوسائل المعروفة فى هذا المجال وتحويلها -مثلاً- إلى أقراصء أو كبسولات؛ أو محاليل مائية أو ٠ زيتية؛ أو معلقات solutions » أو مستحلبات ٠ suspensions أو كريمات؛ أو مراهم ointments ¢ أو جيلات gels ؛ أو رشاشات nasal sprays add » أو تحاميل suppositories ¢ أو مساحيق دقيقة ٠ finely divided powders أو بخاخات olan ؛ أو محاليل أو معلقات أو مستحلبات suspensions مائية معقمة تستخدم عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الحقن فى الوريد أو فى العضل أو التسريب). ويفضل هنا طريقة التناول بالفم؛ وتعطى المادة للإنسان وفق جرعة يومية vo تقع -مثلاً- فى الحدود التى جاء ذكرها فى براءة الاختراع الأوروبية رقم OYVVEY وقد يتم عند الضرورة تقسيم الجرعة اليومية؛ وتعتمد الكمية التى يتم تناولها من المادة وطريقة التتاول على وزن ا
—v - المريض وسنه وجنسه؛ وعلى نوعية الحالة المرضية قيد العلاج؛ وذلك بحسب المبادئ المتعارف عليها فى هذا المجال. ووفقاً لسمة أخرى في هذا الاختراع فإنه يقدم هنا عملية لتصنيع تركيبة صيدلانية تحتوى على الشكل 5 الذي يمثل المكون الفعال» وتشتمل هذه الطريقة على خلط الشكل B مع مادة ناقلة مقبولة من الناحية الصيدلانية. ويجب أن ندرك هنا أن العملية التى ela وصفها فى الطلب الدولي رقم ٠٠0٠١4 [oVEAVY والخاصة بترسيب الشكل البلوري للمادة من محلول مائي ذو أشكال ملحية مختلفة تؤدي بشكل عام إلى تكون جزء من مادة متبقية فى محاليل نفاية مثل السوائل الأصلية المتبقية بعد ترشيح المادة المترسبة. إن وجود مجرد جزء صغير جداً من تلك المادة المتبقية قد يمثل هنا خسارة مالية كبيرة فى حالة أن ٠ تجرى العملية تكراراً فى إطار التصنيع التجاري. ويؤدي تقليل كمية المادة المتبقية إلى فوائد Ay وإلى تقليل حجم المعالجات اللازم إجراؤها على السوائل المرتشحة قبل التخلص منها. لقد وجدنا أنه يمكن تجنب هذا الفقد عن طريق معالجة النفاية المذكورة (مثل السوائل الأصلية) بحيث يمكن عزل المادة المتبقية فى صورة الشكل 3 ؛ مع تكرار العملية وصولاً إلى الشكل غير المتبلور المطلوب. وعلى ذلك يكون للشكل 3 قيمة كأداة تصنيعية تساعد في عزل الشكل غير المتبلور من ١ المادة؛ وسوف يتم توضيح هذا الجانب من الاختراع في مثال Yo لذلك؛ وفى Gila آخر من هذا الاختراع؛ فإنه يقدم هنا عملية لتكوين الشكل من: bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt وتشتمل هنا العملية على عزل الشكل B المعرّف سابقاً من المحلول وتحويله لاحقاً إلى الشكل غير ٠ البلوري. وفى جانب AT يعرض هذا الاختراع عملية لتكوين الشكل غير المتبلور ل bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt وتشتمل العملية على خلط محلول يحتوى على : [(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-y1] Yo (3R,58)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ا
- مع ملاط الشكل 38 في الماء؛ ثم عزل الشكل B وتحويله لاحقاً إلى الشكل غير البلوري؛ حيث أن الشكل B هو كما جاء تعريفه سابقاً. وتجرى بشكل ملائم عملية عزل الشكل B تحت درجة حرارة تتراوح ما بين -7١ £0 م والأفضل ما بين a £0 -*٠ والأكثر تفضيلاً ما بين £F FY م؛ وعلى نحو مفضل تصل تلك الدرجة إلى م حوالي 46 م.
وبشكل ملائم فإن المحلول المحتوى على :
[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]
(3R,58)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt
هو عبارة عن محلول نفاية مثل محلول السائل الأصلي المتكون عن عملية تشكيل وعزل :
٠ المركب غير المتبلور ل bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)aminoJpyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt من ملح الصوديوم وملح الكالسيوم المناظرين. ومن المعروف هنا أن محلول النفاية يحتوى بوجه عام على sodium chloride المتبقي؛ وبشكل ممكن قد يحتوى هذا المحلول على شوائب ناتجة عن ١ المراحل المبكرة فى العلمية التخليقية. ويتميز الشكل 3 الذي تم عزله فى هذه العملية بدرجة نقاء Ade تزيد مثلاً عن 7490 على أساس الوزن clad والأفضل أن تزيد الدرجة عن 748 والأكثر
تفضيلاً أن تزيد عن 794. وبشكل ملائم فإن كمية المادة في ملاط الشكل 3 تمثل حوالي ١١مول7 من الكمية الموجودة فى محلول النفاية. ويصل تركيز الملاط slurry ومحلول النفاية بشكل مناسب إلى نحو 7 مجم/ مل. #٠ وفى جانب آخر من هذا الاختراع فإنه يعرض هنا استخدام BUSAN (كما جاء تعريفه سابقاً) كأداة تصنيعية تساعد فى عزل المركب غير المتبلور ل bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt وفى جانب آخر يعرض الاختراع استخدام الشكل B (كما جاء تعريفه سابقا) كأداة تصنيعية تساعد ve فى استخلاص المركب غير المتبلور — bis[(E)-7-[4-(4-fluoropheny!)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-y1] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt
-؟و- من محاليل النفاية. وفى جانب آخر يعرض الاختراع استخدام الشكل 8[ LS) جاء تعريفه (lis كمادة وسيطة في تصنيع المركب غير المتبلور ل bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ° ويمكن تحت ظروف معينة أن توجد المادة في شكل بلوري يتعلق بالشكل B الذي يتميز بوجه عام بترتيب طويل المدى ولكنه محدود من حيث الترتيب قصير المدى, ويتميز أيضاً بانخفاض محتواه من الماء مقارناً بالشكل 3. ويشار فيما بعد إلى هذا الشكل المتعلق بالشكل B على أنه الشكل B-1 ويظهر فى مثال ¥ رسم XRD للشكل 3-1. ويتم إنتاج الشكل 3-1 عن طريق إزالة الماء من الشبكة البلورية المكونة للشكل 3. وبعد إزالة الماء يتم احتجاز الهيكل طويل المدى للشكل 3 في الشكل B-1 ولكن يكون للشكل 3 قدر محدود من الترتيب قصير المدى. ويمكن تكوين الشكل 1-1 بتسخين عينة من الشكل ا إلى درجة Sep Te بتخزين عينة من الشكل B تحت درجة من الرطوبة النسبية قدرها صفر/ باستخدام جهاز DVS (الامتصاص الديناميكي للبخار) الذي جاء وصفه في مثال -؟. وقد يتحول الشكل 13-1 عوداً إلى vo الشكل B عند تعريضه للماء بشكل ملائم؛ أي -مثلاً- عند تحويله إلى ملاط فى الماء. وكما هو موضح فى مثال Y= يظهر الشكل 3-1 نمطاً مميزاً ل XRD مقارناً به فى الشكل 3-1. وقد يتم هنا تحديداً نمط XRD للشكل 3-1 بالطريقة التى جاء وصفها سابقاً بالنسبة للشكل 3-1. لذلك؛ وفى جانب آخر من هذا الاختراع فإنه يعرض هنا شكلاً مهدرجاً من المادة يتميز بنمط لحيود الأشعة السينية فى المسحوق بقمم لزوايا "- ثيتا قدرها 4.4 YouV 4.5 VY تحت درجة من © _الرطوبة النسبية (RH) قدرها صفر7. وقى جانب آخر يعرض الاختراع شكلاً مهدرجاً لمادة يتميز بنمط لحيود الأشعة السينية فى المسحوق بقمم لزوايا 7- ثيتا قدرها 404 9.0 70097 تحت درجة من الرطوبة النسبية (RH) قدرها صفر7. وقى جانب إضافي يقدم الاختراع شكلاً مهدرجاً من المادة يتميز بنمط لحيود الأشعة السينية فى المسحوق يشبه إلى حد كبير ذلك النمط الموضح فى شكل ؟. وعند تعرض الشكل 3-1 لمستويات من الرطوبة النسبية تزيد عن صفر” فإن ذلك يسمح بإعادة vo دخول الماء إلى الشبكة البللورية إلى المستوى الذى تمليه الرطوبة النسبية (RH) فى البيئة. ومع ذلك فإن بخار الماء لا يمكنه بسهولة إعادة ترتيب وضع الهيكل الخارجي لإنتاج الشكل 5 ومن ثم
.و١ - يستمر نقص الترتيب قصير المدى فى المادة؛ ويفقد الماء بسهولة عن خفض الرطوبة النسبية. وقد يؤدي امتصاص الماء وامتزازه إلى درجات إزاحة بسيطة فى XRD ad ويشتمل مثال Y= المذكور فيما بعد على طيف DRIFT للشكل 8-1. وكانت الحالات والظطروف التجريبية هى تلك التى ela وصفها سابقاً بالنسبة للشكل ».عدا أنه قد تم سحق العينة برفق. ٠ الوصف التفصيلى سيتم الآن توضيح الاختراع بالأمثلة التالية: مثال ) ١ 1 أضيف هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide المائي (74 وزن/ وزن؛ 77.7 مل) إلى خليط تم تقليبه ويحتوى على : [(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-y1] ١ (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] methylamine salt © جرام) فى ماء نقي (Ja YYE) تحت درجة حرارة 7١ م؛ مع تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة. وقد يتم ترشيح الخليط عند الضرورة لإزالة المادة غير الذائبة. وقدر ركز الخليط تحت ضغط منخفض تحت درجة حرارة < £0 أم إلى أن تم جمع VEY مل من نواتج التقطير. وقد أضيف الماء )+9 (Jo ve وركز الخليط مرة أخرى تحت درجة حرارة < 40 م وتحت ضغط منخفض إلى أن تم جمع 90 مل من نواتج التقطير. وبعد ذلك تم تعديل محلول الصوديوم الناتج لمركب : [(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] وذلك إلى حجم 755 مل باستخدام كمية من الماء قدرها ١76 مل تحت درجة Bea 5٠0 أضيف فى ٠ حالة غير متبلورة : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt وبعد التقليب لمدة حوالي ٠٠ ساعة لوحظ تكون مادة هلامية؛ وبعد التقليب لمدة ١ ساعات إضافية تحت درجة 5٠0 م لوحظ حدوث lal وتم التأكيد على ذلك باستخدام ميكروسكوب ضوئي. وقد م أضيفت كمية أخرى من الماء ٠٠١( مل)؛ مع VY) جرام) من ملح الكالسيوم غير المتبلور ل bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin- 5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]
١١ - - كما تم تقليب الملاط slurry الغليظ لمدة ١١ ساعة تحت درجة fo م وبعدها ظهرت المادة فى وضع التبلر الكامل بواسطة الميكروسكوب الضوئي. وقد بردت المادة المتبلور إلى درجة ١7م وتم عزلها وغسلها بالماء XT) 90 مل)؛ ثم جففت تلك المادة فى وسط مفرغ الهواء تحت درجة حرارة قدرها حوالي Yo م للحصول على YF جرام )790 منتج على أساس 797 من ملح الكالسيوم غير م المتبلور الموجود فى المدخلات). المحتوى المائي+ 7901 وزن/ وزن. 'H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm: 1.2 (d, 3H) 1.2 (d, 3H) 1.3 (m, 1H) 1.5 (m, 1H) (dd, 1H) 2.1 (dd, 1H) 3.4 (s, 3H) 3.5 (s, 3H) 3.8 (m, 1H) 4.2 (q, 1H) 5.5 (dd, 5.4 Hz, 1H) 2.0 (dd, 1H) 7.3 (m, 2H) 7.7 (m, 2H) 6.5 ٠ حيود الأشعة السينية فى المسحوق (XRD) 2 3 i 1 3 3 900 I ’ ota Sos ١ ٌ ١ شكل الشدة النسبية d- العدد القمي زاوية 7- ثيتا المباعدة (1¥+ >)
YAY
١١7 - - عل هس اانا سه طيف حيود IR من 3-1 0.42 0.40 :0.38 +036 :034 0.324 إ | :030 ١ : 028 { : 026 ox | £ 0.224 3 ox 3 oii | * |i | ! | :0.18 18 ; | 0.143 fi : ! ) 012 ] 0.104 i j : 0.087 ١! ١ Tdi | :006 0.04 0.027 amr اه Wavenumbers (cm-1) وقد ثم سحق عينة الشكل B إلى مسحوق دقيقة قبل خلطها بشكل متجانس مع KBr وهناك حالات تجريبية أخرى تم وصفها سابقا. مثال Y) ( : م تم وضع عينة من الشكل B (حوالي + مجم) فى وعاء زجاجي للعينات؛ وعلقت فى ميزان جهاز الامتصاص الديناميكي للبخار (DVS) من طراز 5345. وقد استخدم الجهاز (DVS) بعد ذلك لحفظ
س١ درجة الرطوبة النسبية (RH) عند صفر7؛ ودرجة الحرارة عند Vo م طوال فترة الليل (وبعد هذه الفترة كان التغير فى كتلة العينة > 700007 بالدقيقة لمدة ساعة واحدة على الأقل). وقد تم تحليل dial) مباشرة بواسطة (XRD وعرضت العينة بعد ذلك لفحص مستمر لمدة ٠.460 ثانية لكل قيمة من زاوية =F ثيتا قدرها ٠.075١ درجة ضمن مدى يتراوح من Vo =F درجة؛ نموذج theta- .theta o ويوضح الرسم الآتي (شكل (Y= مثالاً لرسم XRD لعينة الشكل 38-1 الذى خزن فى درجة رطوبة نسبية قدرها صفر. ومن المقدر أن التغير فى المحتوى المائي لعينة الشكل B-1 يؤدي إلى تغيرات فى دقة زاوية ؟- ثيتا كما سيأتي وصف ذلك أدناه؛ وهذه التغيرات فى المحتوى تنتج -على سبيل المثال- عن حالات تخزين الشكل 83-1. = 3 21 + 2 4 ' een
Tm 3 ٠ ’ 2-Theta - Scale ) | \ شكل ١ العدد القمى زاوية ؟- ثيتا المباعدة d- الشدة النسبية )2١<(
3-1 طيف حيود 18 من 085+ 1 050 : 8 045i 0.40 : 0.35 : = 0.30- i HON ١ 2 om: : I 020 : 0.15 : : | 101 J 0.10 : 005+ وو 7 ا وى eee eT امات لاه مي ah
Wavenumbers {cm-1) .3-1 والشكل B لكل من الشكل XRD ويوضح الشكل الآتي (شكل -) مقارنة > Form B-1 3" 0 1 z= 3 8 3 1000 ا FormB 2-Theta - Scale
Ad J< &
- ١و — مثال (7): مثال لعملية استخلاص السائل الأصلي؛ تم خلط السائل الأصلي المحتوى على:
Bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt oo (100 مل بواقع حوالي 7/ مجم/ مل)؛ مع ملاط الشكل B (900 مل بواقع 7007 وزن/ حجم فى الماء)؛ وذلك تحت درجة حرارة 50 م لمدة Av دقيقة؛ وبعدها تم تقليب الملاط slurry مرة أخرى لمدة 7 ساعات إضافية تحت درجة 50 م. وقد برد الخليط إلى درجة ٠ م وتم الاحتفاظ به تحت تلك الدرجة مع التقليب لمدة ساعتين. وبعد ذلك تم فصل الشكل 3 عن : Bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yi] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ٠١ وقد تم . nitrogen م وفى وجود النتروجين YY ثم جفف فى وسط مفرغ الهواء تحت درجة استخلاص حوالي 775 من الكمية المتاحة في السائل الأصلي من ملح الكالسيوم للمركب المذكور البلوري المنفصل. B وذلك في الشكل ويمكن تحويل الشكل 38 إلى مادة غير بلورية كالآتي: acetonitrile جرام) فى اسيتونيتريل ١١7.77( ثمت معالجة معلق يحتوى على الشكل 3 المتبلور ١ م. وقد أضيف 7١ مل لتكوين محلول في درجة حرارة 7١ مل) وذلك بكمية من الماء قدرها ) £4) عند قيمة تتراوح (pH) جرام) إلى محلول؛ وتم ضبط الرقم الهيدروجيني YALA) sodium chloride درجة حرارة صفرّ م؛ وذلك باستخدام محلول مائي من Cad درجات Yet -"7.8 من وقد تم استخلاص (أو تقسيم) المنتج brine و ماء ملحي hydrochloric acid حمضالهيدروكلوريك ٠ .من مركب: [(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl] (3R,55)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid فى طور من الاسيتو نيتريل acetonitrile ؛ ثم خفف المركب بكمية من الماء قدرها YY مل. كما تم ضبط الرقم الهيدروجيني (pH) عند ٠٠.١© درجة باستخدام sodium hydroxide . وبعد ذلك أضيف vo الماء بحيث أصبح حجم الماء sodium hydroxide s المضاف ٠٠١ مل. وقد تم غسل الخليط بالتولين ١7©( مل)؛ وبعد إزالة Ga acetonitrile الطور المائي عن طريق التقطير فى وسط مفرغ
١ 4 — _ الهواء أضيف محلول Yor 0) calcium chloride جرام فى حوالي "٠ مل (ele إلى المادة المتبقية تحت درجة 0م لمدة Ye دقيقة. وقد تم عزل : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5- ylI(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt oo وذلك بالترشيح تحت درجة 70 م؛ ثم غسل المركب بالماء قبل التجفيف فى وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على المادة غير المبلورة )¥ ١.7 جرام؛ AY 0 . المثال المرجعي ) ١ ( . للأغراض المرجعية يوضح شكل -؛ الآتي نمط XRD للشكل A- كما جاء وصف ذلك فى الطلب الدولي رقم 64 Nooo = = 3 ie 1 3 Theta - Scale i ١ ١ 2 ’ JS ؛ ا
Claims (1)
- ١7 - عناصر الحماية -١ ١ شكل بلوري مهدرج crystalline hydrated من مركب : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] Y pyrimidin-5-yl} (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ¥ ¢ ذو الصيغة 1: EF OH OH O N rT 0 Ca" © oA NF SO,CH, 2 1 4 حيث أن نمط حيود الأشعة السينية #-» في المسحوق عند قمم زاوية ¥ ثيتا (20) =7٠.5 OVO AA درجة . ١ ؟- الشكل البلوري المهدرج crystalline hydrated عنصر الحماية )¢ وفيه يكون " نمط حيود الأشعة السينية xray في المسحوق عند add زاوية Y ثيتا (20) = LF ALA نكل اكت ملت ضككت YALL درجة. ١ *- الشكل البلوري المهدرج crystalline hydrated فى عنصر الحماية ١ وفيه يكون " نمط حيود الأشعة السينية xray في المسحوق عند add زاوية Y ثيتا (20) - 4.7؛ الى نك اكاك اقل دقل قلاك ملكت قلت متت فلكت خألا ؛ 0 درجة. ١ ؛- الشكل البلوري المهدرج crystalline hydrated فى عنصر الحماية ١ أو عنصر "- الحماية (T= أو عنصر الحماية -؛ ويحتوى على نسبة من الماء تتراوح ما بين ¥ حوالي 4- Ve ale لمركب الصيغة العامة 1 الموضحة فى crystalline الشكل البلوري —o ١" الحماية Ad) يكون نمط حيود الأشعة السينية xray فى المسحوق عند قمم زاويةVY 68 = (26) uh “ Y فقك Yo.uV درجة.-١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على الشكل البلوري crystalline الوارد في أي منعناصر الحماية السابقة؛ بالترافق مع مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً.: عملية لتكوين الشكل غير المتبلورل -7# ١bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] vpyrimidin-5-yl] (3R,58)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt 1؛ وتشتمل العملية على فصل الشكل البلوري gd crystalline جاء تعريفه في أي من© عناصر الحماية 5-١ عن المحلول؛ ثم تحويله لاحقاً إلى الشكل غير البلوري.—A \ العملية كما Cd yg فى عنصر الحماية JY وتشتمل على خلط محلول يحتوى على :[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[ methyl(methylsulfonyl)amino] pyr- Yimidin-5-yl}(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt ¥8 مع ملاط slurry الشكل البلوري crystalline الذي جاء وصفه في أي من عناصسر© الحماية ١ إلى ؛ فى الماء؛ ثم فصل بلورات الشكل البلوري crystalline الذي جاء1 وصفه في أي من عناصر الحماية ١ إلى ؛؛ وبعد ذلك تحويل البلورات المنفصلة إلى٠ amorphous الشكل غير المتبلور ١١ 4- العملية كما وردت فى عنصر الحماية A وفيها يكون المحلول المحتوى على:[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] Ypyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt v؛ - عبارة عن محلول نفاية مثل محلول السائل الأصلي الناتج عن عملية تكوين وعزل© الشكل غير المتبلور amorphous للمركب:bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino] 1و١ - pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt v a A ملح الصوديوم وكلوريد الكالسيوم المناظرين. -٠١ ١ العملية كما وردت فى عنصر الحماية A أو 9؛ وفيها تجرى عملية الخلط تحت Y درجة حرارة تتراوح ما بين YY 47 م. -١١ ١ استخدام الشكل البلوري crystalline كما ورد في أي من عناصر الحماية ١ إلى ¥ 4 وذلك كأداة تصنيعية تساعد في فصل الشكل غير المتبلور amorphous ل : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] Y pyrimidin-5-yl}(3R,5S)-3,5-dihydrox yhept-6-enoic acid] calcium salt $ -١ ١ الاستخدام كما ورد فى عنصر الحماية ١١ للمادة التصنيعية التى تساعد فى 7 استخلاص : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[ methyl (methylsulfonyl amino] ¥ pyrimidin-5-ylJ(3R,58S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt t هه من محاليل النفاية. -١“ ١ استخدام الشكل البلوري crystalline كما ورد في أي من عناصر الحماية ١ إلى " ؛ كمادة وسيطة لتصنيع الشكل غير المتبلور amorphous ل : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino] ¥ pyrimidin-5-yl}(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt. ¢ -١4 ١ عملية لتصنيع الشكل البلوري crystalline كما ورد في أي من عناصر الحماية of -١ " وتشتمل على تشكيل بلورات crystals من محلول مشبع من مركب الصيغة YW العامة (1) كما جاء تعريفه فئ عنصر الحماية ٠؛ في محلول مائي من : bis[(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] ¢ pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] sodium salt. 8 خض- ولا١٠١ ١ عملية لتصنيع الشكل البلوري crystalline كما ورد في أي من عناصر الحماية of -١ " وتشتمل على تطعيم محلول مائي أو ملاط slurry من مركب الصيغة العامة I YW (كما جاء تعريفه في عنصر الحماية )١--٠ ١ عملية لتصنيع تركيبة صيد لانية كما CD yg فى عنصر الحماية of وتشتمل على " خلط الشكل البلوري crystalline الذي ela تعريفه في أي من عناصر الحماية ١ إلى ¥ ؛ مع مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً.-١١7 ١ استخدام الشكل البلوري crystalline الذي ela تعريفه في أي من عناصسر Y الحماية ١ إلى 3 في تصنيع دواء.YAY
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0321127A GB0321127D0 (en) | 2003-09-10 | 2003-09-10 | Chemical compounds |
| GB0404859A GB0404859D0 (en) | 2004-03-04 | 2004-03-04 | Chemical compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250297B1 true SA04250297B1 (ar) | 2008-11-18 |
Family
ID=34276833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250297A SA04250297B1 (ar) | 2003-09-10 | 2004-09-18 | أشكال بلورية مهدرجة من :pis](E) -7-[4-)(-fluorophenyl) -6isopropyl-2[methyl(methylsu1fonyl) amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6enoic acid] calcium salt |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20060293355A1 (ar) |
| EP (1) | EP1663989B1 (ar) |
| JP (1) | JP2007505090A (ar) |
| KR (1) | KR20070019943A (ar) |
| CN (1) | CN1878760B (ar) |
| AR (1) | AR045628A1 (ar) |
| AT (1) | ATE428701T1 (ar) |
| AU (1) | AU2004270467B8 (ar) |
| BR (1) | BRPI0414236A (ar) |
| CA (1) | CA2537962C (ar) |
| CO (1) | CO5670355A2 (ar) |
| CY (1) | CY1109173T1 (ar) |
| DE (1) | DE602004020640D1 (ar) |
| DK (1) | DK1663989T3 (ar) |
| ES (1) | ES2324042T3 (ar) |
| HK (1) | HK1090361A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20090335T1 (ar) |
| IL (1) | IL174073A (ar) |
| IS (1) | IS2689B (ar) |
| MX (1) | MXPA06002761A (ar) |
| MY (1) | MY142615A (ar) |
| NO (1) | NO336358B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ545785A (ar) |
| PL (1) | PL1663989T3 (ar) |
| PT (1) | PT1663989E (ar) |
| RU (1) | RU2363697C2 (ar) |
| SA (1) | SA04250297B1 (ar) |
| SI (1) | SI1663989T1 (ar) |
| TW (1) | TWI370817B (ar) |
| UA (1) | UA85062C2 (ar) |
| UY (1) | UY28501A1 (ar) |
| WO (1) | WO2005023779A1 (ar) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0011120D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| EP1323717A1 (en) | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| GB0514078D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2008036286A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| WO2010081861A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
| BRPI1005147A2 (pt) * | 2009-01-15 | 2019-09-24 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | processo de preparação de sais de rosuvastatina |
| HUP0900285A2 (en) | 2009-05-07 | 2011-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag | Rosuvastatin salts and preparation thereof |
| WO2011074016A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of rosuvastatin calcium and process for preparation of the same |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| WO2012069394A1 (en) | 2010-11-22 | 2012-05-31 | Basf Se | Multicomponent system of rosuvastatin calcium salt and sorbitol |
| DE202012011888U1 (de) | 2011-04-18 | 2013-03-21 | Basf Se | Kristallines Mehrkomponentensystem von Rosuvastatin-Calciumsalz und Vanillin |
| WO2014050874A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 東和薬品株式会社 | ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法 |
| RO129060B1 (ro) | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
| WO2015119261A1 (ja) | 2014-02-06 | 2015-08-13 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ロスバスタチンカルシウム及びその中間体の製造方法 |
| PL3445751T3 (pl) | 2016-04-18 | 2023-09-18 | Morepen Laboratories Limited | Nowa polimorficzna postać krystalicznej rozuwastatyny wapniowej i nowe procesy otrzymywania krystalicznej i amorficznej rozuwastatyny wapniowej |
| CN105837516B (zh) * | 2016-05-16 | 2018-07-10 | 山东新时代药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法 |
| EP3653329B1 (en) | 2017-09-13 | 2023-10-11 | JFE Steel Corporation | Double-sided friction stir welding method for metal plate |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4645858A (en) * | 1982-03-22 | 1987-02-24 | G. D. Searle & Co. | Pentanedioic acid derivatives |
| DE3741509A1 (de) * | 1987-12-08 | 1989-06-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte |
| EP0367895A1 (en) | 1988-10-06 | 1990-05-16 | Sandoz Ag | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them |
| US5026698A (en) * | 1988-11-02 | 1991-06-25 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine type mevalonolactones |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5278313A (en) * | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| DE59307409D1 (de) * | 1992-07-02 | 1997-10-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure-tert.-butylester |
| CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompany | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
| US6278001B1 (en) * | 1995-11-28 | 2001-08-21 | L'oréal | Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| ATE234282T1 (de) | 1996-06-24 | 2003-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Polymorphe verbindungen |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| CZ299566B6 (cs) * | 1998-12-10 | 2008-09-03 | Kaneka Corporation | Zpusob výroby simvastatinu |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| AU7717500A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| EP1535613B1 (en) | 1999-11-17 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing a polymorphic form of atorvastatin calcium |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| GB0011120D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Avecia Ltd | Process |
| GB0011163D0 (en) | 2000-05-10 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| NL1015744C2 (nl) | 2000-07-19 | 2002-01-22 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten. |
| WO2002030415A1 (en) | 2000-10-05 | 2002-04-18 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| CA2427255A1 (en) | 2000-11-16 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| NL1017548C2 (nl) | 2001-03-09 | 2002-09-10 | Synthon Bv | Een lactonisatie proces. |
| IN190564B (ar) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| MXPA03011195A (es) | 2001-06-06 | 2004-03-18 | Bristol Myers Squibb Co | Proceso para preparacion de sulfonas de diol quirales e inhibidores de coa-reductasa del dihidroxiacido hmg. |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| MXPA04001451A (es) | 2001-08-16 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Procesos para preparar formas de sal de calcio de estatinas. |
| WO2003018555A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Process for the preparation of indole derivatives |
| EP1465667A4 (en) | 2001-09-24 | 2007-06-27 | Merck & Co Inc | SCREENING AND SELECTION PROCEDURE FOR STATIN COMBINATIONS |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| EP1323717A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives |
| KR100511533B1 (ko) | 2002-04-09 | 2005-08-31 | 임광민 | 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법 |
| WO2003097614A2 (en) | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rosuvastatin |
| EP1375493A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-01-02 | Dsm N.V. | Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester |
| DE10228103A1 (de) | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Bayer Cropscience Ag | Fungizide Wirkstoffkombinationen |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0324791D0 (en) * | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DE10352659B4 (de) | 2003-11-11 | 2007-09-13 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren |
| WO2005054207A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pyrimidine derivatives |
| US7241800B2 (en) * | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| US7161004B2 (en) * | 2004-06-21 | 2007-01-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes to produce intermediates for rosuvastatin |
| EP1769092A4 (en) | 2004-06-29 | 2008-08-06 | Europ Nickel Plc | IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| JP5058991B2 (ja) | 2005-06-29 | 2012-10-24 | コンプメディクス リミテッド | 導電ブリッジを備えるセンサ・アセンブリ |
| TW200831469A (en) * | 2006-12-01 | 2008-08-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
-
2004
- 2004-09-07 UY UY28501A patent/UY28501A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-08 BR BRPI0414236-5A patent/BRPI0414236A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-09-08 PL PL04768376T patent/PL1663989T3/pl unknown
- 2004-09-08 DK DK04768376T patent/DK1663989T3/da active
- 2004-09-08 DE DE602004020640T patent/DE602004020640D1/de active Active
- 2004-09-08 EP EP04768376A patent/EP1663989B1/en active Active
- 2004-09-08 KR KR1020067004952A patent/KR20070019943A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-09-08 CA CA2537962A patent/CA2537962C/en active Active
- 2004-09-08 MX MXPA06002761A patent/MXPA06002761A/es active IP Right Grant
- 2004-09-08 UA UAA200602622A patent/UA85062C2/uk unknown
- 2004-09-08 CN CN2004800308267A patent/CN1878760B/zh active Active
- 2004-09-08 US US10/571,254 patent/US20060293355A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-08 SI SI200431145T patent/SI1663989T1/sl unknown
- 2004-09-08 RU RU2006111354/04A patent/RU2363697C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-08 PT PT04768376T patent/PT1663989E/pt unknown
- 2004-09-08 WO PCT/GB2004/003829 patent/WO2005023779A1/en active Application Filing
- 2004-09-08 NZ NZ545785A patent/NZ545785A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-08 AU AU2004270467A patent/AU2004270467B8/en not_active Ceased
- 2004-09-08 AT AT04768376T patent/ATE428701T1/de active
- 2004-09-08 ES ES04768376T patent/ES2324042T3/es active Active
- 2004-09-08 JP JP2006525882A patent/JP2007505090A/ja active Pending
- 2004-09-09 MY MYPI20043667A patent/MY142615A/en unknown
- 2004-09-10 AR ARP040103249A patent/AR045628A1/es unknown
- 2004-09-10 TW TW093127580A patent/TWI370817B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-18 SA SA04250297A patent/SA04250297B1/ar unknown
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174073A patent/IL174073A/en active IP Right Grant
- 2006-03-14 NO NO20061181A patent/NO336358B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-03-15 CO CO06026185A patent/CO5670355A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-30 IS IS8385A patent/IS2689B/is unknown
- 2006-09-28 HK HK06110818A patent/HK1090361A1/xx unknown
-
2009
- 2009-06-10 HR HR20090335T patent/HRP20090335T1/xx unknown
- 2009-06-24 CY CY20091100661T patent/CY1109173T1/el unknown
- 2009-11-10 US US12/615,935 patent/US20100222373A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-01 US US13/038,245 patent/US8436167B2/en active Active
-
2013
- 2013-04-08 US US13/858,553 patent/US20130225622A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250297B1 (ar) | أشكال بلورية مهدرجة من :pis](E) -7-[4-)(-fluorophenyl) -6isopropyl-2[methyl(methylsu1fonyl) amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6enoic acid] calcium salt | |
| KR100645858B1 (ko) | 결정질 비스[(ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산]칼슘염 | |
| Zanolla et al. | A new soluble and bioactive polymorph of praziquantel | |
| ES2564807T5 (es) | Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura | |
| CN101208307A (zh) | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 | |
| KR20130056226A (ko) | 매크로라이드의 결정 형태들 및 그 용도들 | |
| AU2004274239B2 (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| CN105646446B (zh) | 一种纯化阿格列汀的方法 | |
| RU2599788C2 (ru) | Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения | |
| CN102659644B (zh) | 2-氨基乙磺酸的晶型及制备工艺 | |
| CN104334561A (zh) | 化合物jk12a及其制备 | |
| WO2018076245A1 (en) | Crystal of bis(8-quinolinamine) derivatives | |
| CN115385918A (zh) | 一种咪达唑仑新晶型及其制备方法 | |
| ZA200602009B (en) | Crystallineformofbis[(E)-7-[4-(4-flourophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid] calcium salt |