CN1878760B - 双[(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的结晶形式 - Google Patents
双[(e)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的结晶形式 Download PDFInfo
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Abstract
描述双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的两种多晶型物、其制备方法及其作为HMG Co-A还原酶抑制剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型结晶化学化合物,更具体地说涉及双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的一种新结晶形式,在下面该化合物将被称作“该药剂”,并在下文中用通式(I)表示,该化合物是酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂,其可用作药剂,例如,用于治疗高血脂、高胆固醇血和动脉粥样硬化以及其它牵连到HMGCoA还原酶的疾病和症状。本发明还涉及该结晶形式的制造方法、包含该结晶形式的药物组合物以及该结晶形式在药物治疗方面的应用。
背景技术
欧洲专利申请公开号521471(以下称EPA 521471),在此收作参考,公开了一种该药剂的无定形(粉末)形式,系通过将对应钠盐溶解在水中,加入氯化钙并通过过滤收集生成的沉淀制备的。
国际专利申请号WO 2004/014872公开了该药剂无定形形式的改进沉淀方法。
国际专利申请号WO 00/42024公开了该药剂的一种结晶形式,这里称之为形式A,系由水和一种或多种有机溶剂的混合物,例如,乙腈和水的1∶1混合物,制备的。然而,在没有有机助溶剂存在下从水中制备形式A的适宜条件尚未找到。在大规模制造中使用有机溶剂,通 常由于环境的原因(例如,大量废物的处置)和安全的原因(例如,如果产物是药品,则需要保证有机溶剂要从最终产物中除掉)而不可心。因此,目前亟待找到一种能从单独的水中生产的该药剂的结晶形式。
发明内容
我们现已惊奇和出乎意料地发现,该药剂能够以第二结晶形式从水中制备,不需要有机助溶剂。
按照本发明,提供一种该药剂的结晶水合形式,其X-射线粉末衍射图具有在2θ=8.8、13.1和21.5°的峰值(以下称作形式B)。
按照本发明,提供一种该药剂的结晶水合形式,其X-射线粉末衍射图具有在2θ=4.3、8.8、13.1、13.7、21.5、22.8和28.9°的峰值。
按照本发明,提供一种该药剂的结晶水合形式,其X-射线粉末衍射图具有在2θ=4.3、8.8、13.1、13.7、15.2、15.8、17.5、21.5、21.9、22.8、24.5和28.9°的峰值。
按照本发明,提供一种该药剂的结晶水合形式,其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
按照本发明获得的形式B基本上不含该药剂的其它晶体和非晶体形式。术语“基本上不含其它晶体和非晶体形式”应理解为,所要求的晶体形式含有少于50%,优选少于20%,更优选少于10%,更优选少于5%该药剂的任何其它形式。
X-射线粉末衍射(这里称作XRPD或XRD)图谱是这样测定的:将晶体形式的样品安装在西门子单晶硅晶体(SSC)晶片装置上并借助载物片将样品铺展成薄层。采用西门子D5000衍射仪,令样品以30rpm旋转(以改善计数随机性)并以由操作在40kV和40mA的铜长细聚焦管发生的波长为1.5406埃的X-射线照射。该准直X射线源穿过设定在V20(20mm光程长度)的自动可变发散狭缝,反射的射线被引导穿过2mm抗弥散狭缝和0.2mm探测器狭缝。样品在2°~40°2θ范围内按θ-θ模式接受照射4s每0.02°2θ增量(连续扫描模式)。总操作时间是2h另6min又40s。该仪器配备振荡计数器作为探测器。控制和数据采集依靠DECpc LPv 433sx个人电脑,配装Diffrac AT(Socabim)软件。
形式B的典型样品的X-射线粉末衍射图谱示于下图1。
要知道,在一台机器与另一台之间和一个样品与另一个之间,X-射线粉末衍射图谱的2θ值可能会略有变化,因此所给出的数值不能视 为绝对的。还应理解,峰值的相对强度可随着被测试样品的取向而变化以致,在这里所包括的XRD曲线(或描绘线迹)所示强度只是示例性的,不拟被用作绝对比较。
形式B也可用其红外(IR)图谱表征,例如,采用DRIFT(漫反射红外傅立叶变换光谱学)技术的方法。形式B的DRIFT图谱示于下面的实例1中。该图谱是采用2wt%(在粉末状KBr中)在Nicolet Magna 860ESP FT-IR分光计上在4,000~400cm-1光谱范围得到的。光谱摄取的条件是2cm-1数字分辨率,64次背景扫描(仅装KBr)和64个样品(2%样品与KBr混合)扫描。
可以看出,DRIFT图谱的分辨率受待测样品粒度的影响。下面所示形式B的图谱是采用粉碎成细粉末的样品获得的。重复的样品,或者由替代样品制备的样品可能给出分辨率不同的DRIFT,尽管其中的峰值位置频率会保持不变。
形式B也可用技术上公知的其它分析技术表征。
典型的形式B是以水合形式制取的,其水含量介于约9~10wt%,例如约9wt%。
形式B可由该药剂在含水[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钠盐(以下称“钠盐”)中的饱和溶液中结晶出来。适宜的是,用该药剂的无定形形式作为起始材料,它可按照,例如,EPA 521471所述制取。该钠盐可按照WO 00/49014和下面的实例1中所述制备。
因此,在本发明的另一个方面,提供一种通式(I)化合物的结晶水合形式的制造方法,包括从通式(I)的化合物在含水双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钠盐中的饱和溶液中生成晶体。
本发明的又一个方面提供一种制备通式(I)化合物的结晶水合形式的方法,包括从通式(I)化合物的无定形形式在含水双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钠盐中的饱和溶液中生成晶体。
钠盐溶液以该药剂饱和指的是将,例如,将无定形形式加入到钠盐溶液中直至该溶液对于无定形形式而言达到饱和。形式B的结晶一旦开始,就加入进一步的无定形形式以维持饱和。
本发明方法方便地在在20~45℃实施,更分别地在30~45℃,进一步分别地在37~43℃,优选在约40℃实施。
形式B也可通过给该药剂的无定形形式的水溶液或淤浆加晶种或者通过无定形形式溶液的长时间搅拌来生成。
本发明化合物的效力可通过标准试验和临床研究,包括EPA521471中描述的那些,来证明。
本发明的又一个特征是治疗抑制HMG CoA还原酶将产生疗效的一类病症的方法,包括给温血哺乳类服用有效数量该药剂的形式B。本发明还涉及形式B在治病用药剂的制造中的应用。
本发明化合物可供需要它治疗牵连到HMG CoA还原酶的疾病的温血哺乳类服药,特别是对人类以传统药物组合物形式给药。因此,在本发明的另一个方面,提供一种包含形式B与制药可接受载体的混合物的药物组合物。
此种组合物可以标准方式给药,用于治疗要求通过,例如,口服、局部、非经肠、颊、鼻、阴道或直肠给药或者通过吸入来治疗的疾病。 为这些目的,该药剂可按照技术上公知的措施配制成,例如,片剂、胶囊、水或油性溶液、悬浮体、乳液、乳剂、软膏、凝胶、鼻子喷雾剂、栓剂、精细分散的粉末或吸入用气溶胶,以及非经肠使用(包括静脉、肌肉或灌注)无菌水或油性溶液或悬浮体或无菌乳液。优选的给药途经是口服。该药剂将以,例如,在EPA 521471中规定范围的日剂量供人类服药。该目剂量可根据需要以分割的剂量给药,该药剂的确切接受数量和给药途经取决于被治患者的体重、年龄和性别,并依据技术上公知的原则视治疗的具体疾病情况确定。
本发明另一个特征,提供一种制造以形式B作为有效成分的药物组合物的方法,包括将形式B与制药可接受载体一起混合。
不难看出,在WO 2004/014872中描述的用于从不同盐形式的(基本上)水溶液中沉淀该药剂的无定形形式的方法,一般将导致部分药剂残留在废液中,例如,沉淀的该药剂经过滤后留在母液中。即使非常小比例的此种残留也将代表相当大的金钱损失,如果该方法在工业制造规模上反复进行的话。任何在此种残留的减少也将潜在地提供环境效益,降低流出物在可以排放之前所要求的处理工作量。
我们发现,此种损失可通过这样处理所述废液,以致残留该药剂 能以形式B的形态离析,随后再对其处理以生成要求的无定形形式,而得以避免。于是,形式B具有作为该药剂无定形形式的离析用的加工助剂的价值。本发明的这一方面将在实例3中举例说明。
因此,本发明又一个方面提供一种生成无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的方法,包括从溶液中离析如上面规定的形式B,并随后转化为无定形形式。
在进一步的方面,提供一种生成无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的方法,包括将含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的溶液与形式B在水中的淤浆混合,离析形式B并随后将离析的形式B转化为无定形形式,其中形式B如上面所定义。
离析形式B的方法方便地在20~45℃实施,更分别地在30~45℃,进一步方便地在37~43℃,优选在约40℃实施。
含[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的溶液方便地是一种废液,例如,来自从对应钠盐和氯化钙生成和离析无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的工艺中(产生)的母液。可以看出,此种废液一般将含有残余氯化钠和潜在的来自合成过程较早阶段的杂质。从该方法中离析的形式B具有高纯度,例如,>90%(按干基),优选>95%,更优选>99%。
在形式B的淤浆中该药剂的数量方便地近似于废液中包含的该药剂的15mol%。淤浆和废液方便地具有约7mg/ml的浓度。
本发明另一个方面提供形式B(如上面所定义的)作为加工助剂用于离析无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的应用。
本发明另一个方面提供形式B(如上面所定义的)作为加工助剂用于从废液中回收无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的应用。
本发明另一个方面提供形式B(如上面所定义的)作为中间体在无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐制备中的应用。
在某些情况下,该药剂可以以一般具有长-程序态,但仅有有限短程序态,并且水含量一般低于形式B的与形式B相关的结晶形式存在。此种与形式B相关的形式,在这里被称为形式B-1。形式B-1的XRD曲线示于实例2。
形式B-1是通过从形式B的晶格中除掉水而生成的。脱水之后,形式B的长程结构被保留在形式B-1中,但形式B-1仅具有有限的短程序态。形式B-1可通过将形式B的样品加热至60℃或者通过将形式B的样品贮存在0%相对湿度(RH)下来生成,其中湿度采用诸如DVS(动态蒸汽吸收)仪,例如,表面测定系统DVS-1,测定,正如在实例2中所描述的。形式B-1可通过适当暴露于水,例如,通过在水中淤浆化,而变回到形式B。如同在实例2中所示,形式B-1显示一种与形式B相比有显著区别的XRD图样。形式B-1的XRD图样可采用此前针对形式B所描述的方法来测定。
因此,本发明另一个方面提供一种该药剂的“脱水的水合物”形式,其X-射线粉末衍射图形在0%RH下具有在2θ=4.4、7.7、9.0和20.7的峰值。另一个方面提供一种该药剂的“脱水的水合物”形式,其X-射线粉末衍射图形在0%RH下具有在2θ=4.4、9.0和20.7的峰值。另一个方面提供一种该药剂的“脱水的水合物”形式,其X-射线粉末衍射图形基本上如图2所示。
形式B-1在高于0%RH的湿度中的暴露允许水重新进入到晶格中达到环境的RH所决定的水含量。然而,水蒸气不容易重组该结构的序态以致再生形式B,因此,该材料依旧缺乏短程序态并且一旦降低相对湿度,水将轻易地失去。水的吸收和解吸导致XRD峰的少量位移。
形式B-1的DRIFT图谱被包括在下面的实例2中。实验条件如同此前针对形式B所述,只是样品被轻度粉碎。
图1是本发明的通式(I)化合物的结晶水合形式B的X-射线粉末衍射图(XRD)。
图1B是通式(I)化合物的结晶水合形式B的DRIFT-IR谱图。
图2是本发明的通式(I)化合物的结晶水合形式B-1的X-射线粉末衍射图。
图2B是通式(I)化合物的结晶水合形式B-1的DRIFT-IR谱图。
[0049] 图3是形式B和B-1的XRD描绘对比图。
图4是非本发明的结晶形式A的XRD图。
现在将用下面的实例来说明本发明。
实例1
氢氧化钠水溶液(8wt%,27.2mL)在20℃加入到搅拌中的[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]甲胺盐(30g)在纯水(234mL)中的混合物中,然后该混合物搅拌15min。需要的话,混合物可过滤去除不溶解材料。混合物在减压和<40℃条件下进行浓缩,直至收集到142mL馏出液。加水(90mL),然后混合物再次在减压和<40℃条件下进行浓缩,直至收集到90mL馏出液。获得的[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钠盐溶液在40℃以水(125mL)补足到295mL的体积,并加入双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(8g)(无定形)。搅拌约20h后,观察到凝胶。再在40℃搅拌7h后,观察到结晶(由光学显微镜确认)。进而,加入双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(无定形,17g)和水(100mL)。稠厚淤浆在40℃下再搅拌16h,随后光学显微镜观察到材料已完全结晶。该结晶材料冷却至20℃,离析,以水洗涤(3×90ml)并在约35℃和真空下干燥,结果给出23g(95%收率,以96%浓度输入的无定形钙盐为基准)。
水含量9.1wt%。
[0055] 1 H NMR(400MHz,DMSO-D6)8ppm*:1.2(d,3H)1.2(d,3H)1.3(m,1H)1.5(m,1H)2.0(dd,1H)2.1(dd,1H)3.4(s,3H)3.5(s,3H)3.8(m,1H)4.2(q,1H)5.5(dd,5.4Hz,1H)6.5(dd,1H)7.3(m,2H)7.7(m,2H)
[0056] *化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm为单位衡量。峰裂数表示如下:s,单峰;d,双峰;t,三峰;m,多峰。
X-射线粉末衍射(XRD):
形式B样品被压碎成细粉末,然后与KBr均匀地混合。其它实验条件已在前面做了描述。
实例2
形式B的样品(约6mg)计量加入到玻璃样品盘中并从SMS动态蒸汽吸收(DVS)仪的天平上悬吊下来。随后,利用该DVS,在0%RH,30℃,维持过夜(经此时间以后,样品在至少1h内的质量损失<0.002%/min)。随后,样品立即用XRD进行分析。样品在3°~30°2θ范围内连续扫描中以θ-θ模式照射0.40s每0.0357°的2θ。
下面的描绘线迹(图2)是经过在0%RH贮存的形式B-1样品的样品XRD描绘线迹。可以看出,形式B-1样品的水含量波动将导致下面描述的准确2θ值的波动,此种水含量的波动源自,例如,形式B-1贮存条件(的波动)。
图3是形式B和B-1的XRD描绘对比。
实例3:母液回收方法的例子
双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐母液(6000mL,约7/mg/ml)和形式B的淤浆(900mL,0.7%w/v在水中)在40℃一起混合80min。随后,该淤浆在40℃搅拌下再保持6h。然后,混合物冷却至5℃,并在在此温度在搅拌下再维持2h。双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐形式B经离析并在22℃、氮气和减压下干燥。母液和洗涤水中的可用双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的约75%以离析的结晶形式B被回收。
该形式B可按如下所述转化为无定形该药剂:
结晶形式B(17.32g)在乙腈(148mL)中的悬浮体以水(70ml)进行处理,形成20℃的溶液。氯化钠(18.8g)加入到该溶液中,并在0℃用盐酸水溶液和盐水溶液将pH值调节到2.8~3.4。产物[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸被萃取(或分配)到乙腈相中,随后以水(72mL)稀释。用氢氧化钠将pH值调节到pH10.5。随后加水,使水和加入的氢氧化钠的总体积等于100mL。混合物以甲苯(125mL)洗涤。通过真空蒸馏从水相中移出乙腈以后,在20min内在40℃下向残余物中加入氯化钙(3.05g在大约30mL水中)。无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐通过在20℃过滤被离析出来,并以水洗涤,随后在真空下干燥从而给出无定形该药剂(14.2g,82%)。
参照例1
作为参照的目的,图4显示形式A,如在WO 00/42024中描述,的XRD图谱。
Claims (20)
1.式I的化合物双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的一种结晶水合形式
其X-射线粉末衍射图具有在2θ=4.3、8.8、13.1、13.7、15.2、15.8、17.5、21.5、21.9、22.8、24.5和28.9°的峰值。
2.权利要求1的结晶水合形式,它包含9~10wt%水。
3.权利要求1的结晶水合形式,其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
4.如权利要求1所示的式I化合物的结晶水合形式的结晶脱水水合形式,其X-射线粉末衍射图具有在2θ=4.4、7.7、9.0和20.7的峰值。
5.如权利要求1所示的式I化合物的结晶水合形式的结晶脱水水合形式,其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
6.一种包含以上权利要求中任何一项的结晶形式和药物上可接受的载体的药物组合物。
7.一种生成无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的方法,包括从溶液中离析如权利要求1~3中任何一项所定义的结晶形式,并随后转化为无定形形式。
8.权利要求7的方法,包括将含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的溶液与如权利要求1~3中任何一项所描述的结晶形式在水中的淤浆混合,离析如权利要求1~3中任何一项所描述的结晶形式的晶体并随后将离析的晶体转化为无定形形式。
9.权利要求8的方法,其中含有[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的溶液是一种废液。
10.权利要求9的方法,其中所述废液来自从对应钠盐和氯化钙生成和离析无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的工艺中产生的母液。
11.权利要求9或权利要求10的方法,其中所述混合在37~43℃之间实施。
12.权利要求1~3中任何一项的结晶形式作为加工助剂用于离析无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐的用途。
13.权利要求12的用途,其中所述离析为从废液中回收所述无定形钙盐。
14.权利要求1~3中任何一项的结晶形式作为无定形双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐制备中的中间体的用途。
15.一种制造权利要求1~3中任何一项的结晶形式的方法,该方法包括从权利要求1所定义的式(I)化合物在含水双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[-甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钠盐中的饱和溶液中生成晶体。
16.一种制造权利要求1~3中任何一项的结晶形式的方法,该方法包括向权利要求1所定义的式I化合物的水溶液或淤浆中加晶种。
17.一种制造权利要求1~3中任何一项的结晶形式的方法,该方法包括长时间搅拌权利要求1所定义的式I化合物的无定形形式的溶液。
18.一种制造权利要求6的药物组合物的方法,该方法包括将权利要求1~5中任何一项的结晶形式与药物上可接受的载体一起混合。
19.权利要求1~5中任何一项的结晶形式在药剂制造中的应用。
20.权利要求19的用途,其中所述药剂用于治疗温血哺乳类中抑制HMG CoA还原酶有疗效的一类疾病。
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