UA74567C2 - Кристалічні солі 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти - Google Patents
Кристалічні солі 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA74567C2 UA74567C2 UA2002097448A UA2002097448A UA74567C2 UA 74567 C2 UA74567 C2 UA 74567C2 UA 2002097448 A UA2002097448 A UA 2002097448A UA 2002097448 A UA2002097448 A UA 2002097448A UA 74567 C2 UA74567 C2 UA 74567C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline
- fluorophenyl
- amino
- dihydroxyhept
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- BPRHUIZQVSMCRT-IAGOWNOFSA-N (3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-yl-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid Chemical class CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C=C[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-IAGOWNOFSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 methyl(methylsulfonyl)amino Chemical group 0.000 claims description 7
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 7
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-chloro-2-cyano-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C#N)=C(/Cl)C(F)(F)F QPMJENKZJUFOON-PLNGDYQASA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(OCC)C1=CC=CC=C1 JCRCPEDXAHDCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)C)N=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMYXELUYVYVDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід розкриває кристалічні солі сполуки (Е)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2- [метил(метилсульфоніл)аміно] піримідин-5-іл] -(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти формули (І), а також спосіб їх одержання, фармацевтичну композицію, що їх містить і їх застосування.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до похідних піримідину, і більш конкретно, до нових кристалічних солей 2 (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти формули он она т ОН ке ДЖ
І с й осн о
З "ак! які корисні як інгібітори ферменту редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А (НМО СоА редуктаза) і як проміжні сполуки при виробництві, наприклад, некристалічної кальцієвої солі і - (Е)-7-(4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-6- «со енової кислоти формули
ІС)
Е « і - ші с ;» ін! Он й -- ва - ее о Са й не в к ро
ФО М М
В 5о,сн 2 о Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які включають кристалічні солі, а також до їмо) способів виробництва кристалічних солей. Крім того, винахід відноситься до способів лікування медичних станів, в розвиток яких залучена НМО СоА редуктаза, з використанням кристалічних солей, наприклад, 60 гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і атеросклерозу, і до застосування кристалічних солей при виробництві лікарського засобу. Крім того, винахід відноситься до застосування кристалічних солей при виробництві некристалічної кальцієвої солі (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти. 65 В європейській патентній заявці, публікація Мо521471 (в подальшому ЕР 521471) описана аморфна (порошкова) форма кальцієвої солі
(Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, і натрієва сіль одержана тут у вигляді "порошкоподібних кристалів". Ці солі є інгібіторами
НМО СоА редуктази, а кальцієва сіль проходить клінічні випробування.
Порошкоподібна або аморфна форма сполуки, призначеної для фармацевтичного застосування, може викликати виробничі складності і, отже, існує необхідність ідентифікації альтернативних солей (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, що є кристалічними. Такі кристалічні солі, як правило, легше піддаються очищенню, ніж аморфні форми, і можуть володіти іншими вигідними властивостями, наприклад, відносно їх конкретної кристалічної 7/0 форми іМабо характеристик їх розчинності і/або їх негігроскопічності і/або характеристик їх стабільності, включаючи властивості їх термічної стабільності і/або їх здатність зазнавати окислювальної деградації. На практиці також стикаються з трудністю при одержанні чистої аморфної кальцієвої солі при використанні методики, описаною в ЕГ 521471, внаслідок складності очищення попередньої натрієвої солі, виникаючого внаслідок її фізичної форми. Ще однією особливістю кристалічних солей є те, що їх можна переважно 7/5 Використовувати як проміжні сполуки для виробництва некристалічної кальцієвої солі, для того, щоб мати можливість виділити некристалічну кальцієву сіль з рівнем чистоти і однорідністю, які підходять для складання препарату, щоб задовольнити необхідним фармацевтичним вимогам і фаріфтаттям.
У цей час були знайдені нові кристалічні солі (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- го енової кислоти, що складають основу даного винаходу.
Відповідно до винаходу пропонується кристалічна сіль сполуки (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, де сіль являє собою сіль амонію (МН 27), метиламонію (СНзМНз"), етиламонію (СНзСНоМНз ), діетаноламонію / (НОСНоСНо)»МН» |, - трис(гідроксиметил)метиламонію /(НОСНо)ЗСМНУЇ, бензиламонію. СМ 25 (СеНнУСнНоМНз"), 4-метоксибензиламонію (4-СНЗзО-СеНеСНоМН»з 7), літію (117), або магнію (Ма). ге)
Кристалічні солі по даному винаходу описані в приведених нижче прикладах. Незалежні аспекти винаходу включають в себе: (1) кристалічну амонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- - 3о енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-12,9,15,2, 18,0, (Се) 18,2, 18,5, 20,2,22,4, 23,0,24,0 і 27,29; ою (2) кристалічну метиламонієву сіль (Е)-7-І(4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- «І з енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-8,2,12,3, 15,7,16,5, М 17,6, 13,7,19,9, 21,0, 24,3 і 25,99; (3) кристалічну етиламонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-8,6,15,9, 16,9,18,4, « 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 і 25,85; ш-в с (4) кристалічну діетаноламонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- :з» енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-9,9, 11,4,16,1,18,0, 18,7,19,0, 20,6, 22,9,24,3 і 25,09; (5) кристалічну трис(гідроксиметил)метиламонієву сіль -І (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-7,9, 8,5, 10,2, ть 16,7, 18,4, 19,3, 19,3, 20,2, 21,5 і 24,95; ос (6) кристалічну бензиламонієву сіль (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- б енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-6б/1, "І 6,7,16,8,17,6,18,1,19,3,21,1,21,9,23,0 і 26,89; (7) кристалічну 4-метоксибензиламонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|-піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б -енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 201, 20,7, 21,5, 23,7 і 24,56; о (8) кристалічну літієву сіль іме) (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-10,2,11,0,16,4, 60 17,0, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 і 28,09; (9) кристалічну магнієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета-11,5, 14,5, 16,3, 16,6, 18,0,19,1, 19,3, 21,8, 22,6 і 23,0». 65 Описана вище кристалічна трис(гідроксиметил)-метиламонієва сіль є особливо переважною кристалічною сіллю, яка володіє особливо вигідними фізичними характеристиками, наприклад, вона має вигідні термічні властивості, вона негігроскопічна і володіє вигідним профілем розчинності.
Рентгенодифракційні спектри порошку вимірювали шляхом установки зразка кристалічної солі на держателі пластини з монокристалічного кремнію Зіетепе (5554) і розподілу зразка у вигляді тонкого шару за допомогою предметного скла мікроскопа. Зразок обертали при 30 оборотах на хвилину (для поліпшення статистики рахунку) і опромінювали рентгенівськими променями, що генеруються довгофокусною мідною трубкою, що функціонує при 40ОКкВ і 40мА з довжиною хвилі 1,5406 Ангстрем. Джерело колімінованих рентгенівських променів пропускали через щілинну установку з автоматично змінною дивергенцією при 208, а відображене випромінювання направляли через 2мм антирозсіючу щілину і 0,2мм детекторну щілину. Зразок піддавали дії опромінення 7/0 протягом 4 секунд з 2-тета інкрементом 0,02 градуса (безперервне сканування) в інтервалі від 2 градусів до 40 градусів 2-тета при тета-тета скануванні. Тривалість роботи становила 2 години 6 хвилин і 40 секунд. Прилад був забезпечений сцинтиляційним лічильником як детектор. Контроль і запис даних здійснювали при допомозі реї! Оріїріеєх 636 МТ 4.0 УуогКваїайоп, що функціонує з пакетом програм Оїхасі".
Рентгенодифракційні спектри порошків типових зразків описаних вище солей (1)-(9) приведені далі на 75 фігурах. Буде зрозуміло, що значення 2-тета порошкової рентгенограми можуть злегка змінюватися від одного приладу до іншого, або від одного зразка до іншого, і, таким чином, приведені значення не повинні тлумачитися як абсолютні.
Наступний аспект даного винаходу включає в себе способи одержання кристалічних солей. Точні умови, при яких утворюються кристалічні солі, можна визначити емпірично. Солі можна одержати кристалізацією в умовах, що контролюються. Способи, знайдені відповідними, описані в прикладах далі, і вони являють собою незалежні аспекти винаходу. Наприклад, спосіб одержання описаної вище метиламонієвої солі (2) включає додання метиламіну у відповідному розчиннику, такому як вода або метанол, до холодного, переважно, свіжоприготовленого розчину (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|-піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б Га гр; -енової кислоти у відповідному розчиннику, такому як розчинник, що містить ацетонітрил. У випадку інших кристалічних солей можна використати холодний, переважно, свіжоприготовлений розчин гептенової кислоти в і) розчиннику, що містить наприклад ацетонітрил або етилацетат, і відповідний амін або основу можна додавати в присутності або за відсутності розчинника, в залежності від природи конкретного аміну або основи. Звичайно, після додання аміну або основи суміш перемішують при температурі від температури навколишнього - середовища до приблизно З02С, і кристалічний продукт виділяють фільтруванням (після концентрування і/або охолоджування, у разі необхідності). Розчин початкової речовини гептенової кислоти у відповідному розчиннику шо можна одержати, як описано в прикладах далі. Наступний аспект винаходу включає в себе кристалічну сіль юю сполуки (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил-(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б т -енової кислоти, яку можна одержати способом, описаним в прикладі 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, або 9. че
Застосування солей згідно з винаходом як інгібіторів НМО СоА редуктази можна продемонструвати за допомогою стандартних тестів і клінічних досліджень, включаючи описані в ЕР 521471. Звичайно, кристалічні солі винаходу виявляють величину ІС со для інгібування активності НМО СоА редуктази в мікросомах печінці « пацюків, рівну від 9У до 16нНМ.
Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування хворобливого стану, в якому вигідне інгібування НМО СоА. - с редуктази, який включає введення теплокровному ссавцеві ефективної кількості кристалічної солі, описаної ц вище. Винахід відноситься також до застосування кристалічних солей, описаних вище, при виробництві "» лікарського засобу для застосування при хворобливому стані.
Сполуку винаходу можна вводити теплокровній тварині, зокрема людині, при необхідності в цьому, для лікування захворювання, в розвиток якого залучена НМО СоА редуктаза, у вигляді звичайної фармацевтичної, - І композиції. Тому в наступному аспекті винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить їз кристалічну сіль, описану вище, в суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Такі композиції можна вводити стандартним шляхом при хворобливому стані, від якого бажано вилікувати, 1 наприклад, оральним, місцевим, парентеральним, букальним, назальним, вагинальним або ректальним о 50 введенням, або шляхом інгаляції. Для цих цілей, кристалічна сіль може бути представлена у вигляді таблеток, капсул, водних або масляних розчинів, суспензій емульсій кремів, мазей, гелів назальних спреїв, супозиторіїв, "і тонко подрібнених порошків, або аерозолів для інгаляції, і для парентерального використання (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, або вливання) у вигляді стерильних розчинів у воді або маслі, або суспензій, або стерильних емульсій, одержаних відомими в даній області способами. Переважним шляхом введення є оральний. Кристалічна сіль буде вводитися людям при добовій дозі в інтервалі, наприклад, приведеному в ЕР 521471. ці добові дози можуть бути дані в розділених дозах, у разі необхідності, точна о кількість одержаної кристалічної солі і шлях введення залежать від ваги, віку і статі пацієнта, що зазнає ко лікування, і від конкретного хворобливого стану, який лікують, відповідно до відомих в даній області правил.
Згідно з наступною ознакою винаходу, пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, що 60 містить описану вище кристалічну сіль як активний інгредієнт, який включає змішування кристалічної солі з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
У відповідності до наступної ознаки винаходу пропонується застосування описаної вище кристалічної солі для одержання аморфної кальцієвої солі (Є)-7-(І4-(4-фторфеніл-б-ізопропіл-2-(іметил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-2,5-дигідроксигепт-б-е 65 нової кислоти. Для цієї мети особливо корисна кристалічна метиламонієва сіль. Наступна ознака винаходу включає в себе спосіб одержання аморфної кальцієвої солі
(Є)-7-І4-(-4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б -енової кислоти, що включає послідовну реакцію кристалічної метиламонієвої солі з гідроксидом натрію, потім з водорозчинною кальцієвою сіллю, такою як хлорид кальцію, у водних умовах.
Далі даний винахід буде проілюстрований наступними необмежувальними прикладами.
Приклад 1
До розчину (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил-(метилсульфоніл) аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-енової кислоти (одержаної, як описано нижче) додавали при перемішуванні розчин метиламіну в метанолі (1,4мл 4095 розчину) при -529С0. Суміш перемішували при 302С 7/0 протягом 90 хвилин, і потім охолоджували до 32С. Кристалічний продукт збирали фільтруванням, промивали ацетонітрилом і сушили у вакуумі при 409С, одержуючи (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- еноат метиламонію (3,85г; вихід 87,990) у вигляді білих кристалів. (Ту ж кристалічну сіль одержували при використанні 4095 розчину метиламіну у воді (1/1мл). Рентгенодифракційні спектри порошку (ХКО) типового 75 зразка кристалічної метиламонієвої солі показані на фігурі 2 далі. Десять найбільш помітних піків в ХКО виявляються при приблизно 2-тета-8,2, 12,3, 15,7, 16,5,17,6,18,7 19,9,21,0,24,3 і 25,99,
Той, що використовується в прикладі 1 розчин (Е)-7--4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(іметилсульфоннл)аміно|піримідин-5-ілІ|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6б- енової кислоти в ацетонітрилі одержували таким чином: (1) суміш метил 2-аміно-4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-піримідин-5-карбоксилату (19,0г) (описаного в японській патентній заявці Мо06-256313), трет-пентаоксид натрію (22,95г) і диметоксітану (190мл) перемішували протягом ЗО хвилин при 259С. Суміш, що перемішується охолоджували до -109С і додавали по краплях метансульфонілхлорид (8,4мл), підтримуючи температуру суміші при -59С. Через 20 хвилин додавали диметилсульфат (8,1мл) і давали суміші нагрітися до 252. Суміш перемішували одну година при 259С і С додавали розчин трет-пентаоксиду натрію (1,91г) в диметоксієтані (1Омл). Суміш перемішували одну година при Ге) 259б. Додавали розчин хлориду натрію (13,3г) у воді (13Змл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин при 25920. Суміші давали відстоятися протягом 15 хвилин і нижню водну фазу відділяли і відкидали. До суміші, що залишилася додавали воду (З8мл) і перемішували суміш 30 хвилин при 2520. Після цього суміш нагрівали для одержання повного розчину. Суміш повільно охолоджували до 25 9С протягом однієї години. Суміш - охолоджували до 02С, перемішували одну годину і збирали фільтруванням суспендовану тверду речовину. (Се)
Тверду речовину промивали холодним (022) розчином 50:50 вода/диметоксіетан (20мл). Тверду речовину ю сушили у вакуумі при бОеС, одержуючи метил 4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл) аміно|піримідин-5-карбоксилат (сполука А; 19,35г); ЯМР тн (270МГц, СОСІ): 7,69(м, 2Н), 7, 14 (м, 2Н), 3,71, М 3,60, 3,51 (Зхс, 9Н), 3,20(м, 1Н), 1,32(д, 6Н) - (2) суміш сполуки А, що перемішується (12,0г) в толуолі (55мл) охолоджували до -1092С і додавали гідрид діізобутилалюмінію (5Омл 1,5М розчину в толуолі) протягом двох годин, підтримуючи температуру нижче за 020.
Після додання суміш перемішували ЗО хвилин при 0 С. До суміші додавали метанол (0,б4мл), підтримуючи « температуру при 09С. Після цього суміш протягом двох годин додавали до суміші, що перемішується, концентрованої хлористоводневої кислоти (23,Змл), води (40,5мл) і ацетонітрилу (24мл) при 402С, підтримуючи в) с температуру суміші при 402С. Після додання суміш перемішували при 402С протягом додаткових ЗО хвилин, і з» потім продували азотом (для видалення якого-небудь ізобутану). Суміш охолоджували до 20 оС і давали постояти 20 хвилин. Органічну фазу відділяли і промивали сумішшю концентрованої хлористоводневої кислоти (0,7мл) і води (ЗОмл). До органічної фази додавали ацетонітрил (24мл) і промивали суміш розчином бікарбонату 79 натрію (0,038Гг) у воді (120мл). ї Органічну фазу нагрівали до 409С, і потім від 409 до 809 з використанням продування азотом. Суміш т» концентрували шляхом перегонки при атмосферному тиску, збираючи 54мл дистиляту. До концентрованого сл розчину додавали ацетонітрил (24мл) і додавали при перемішуванні трибромистий фосфор (1,2мл), підтримуючи температуру суміші при 2020. Після додання, суміш перемішували при 20 С протягом 30 хвилин. Суміш (о) 20 додавали до води (Збмл) за 30 хвилин, підтримуючи температуру при 202С. Суміш перемішували 5 хвилин і
І відділяли органічну фазу. Органічну фазу промивали розчином бікарбонату натрію (0,027г) у воді (Збмл), а потім водою (Збмл). Органічну фазу переганяли при зниженому тиску, поки не зібрали 29мл дистилятів. Суміш охолоджували до 602С і додавали етилдифенілфосфініт (7,47мл). Суміш перемішували при б02С протягом З дв Годин, потім кип'ятили. Додавали толуол (40мл) і охолоджували суміш до 02С протягом 2 годин. Продукт збирали фільтруванням, промивали холодним толуолом (1Омл) і сушили у вакуумі при 50 2С, одержуючи дифеніл о І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-ілметил|Іфосфіноксид (сполука В; їмо) 14,66г); ЯМР "Н (СОСІз, 270МГц): 7,42 |м, ТОН, Р(СеНе)»і, 7,12Ім, 2Н, Аг-НІ, 6,92 |м, 2Н, Аг-НІ, 3,92 Ід, 2Н, СНР), 3,51 346|(2хс, 6Н, МСНз ЗО5СН»і, 3,43 |(пері., 1Н, СН(СН»З)2),1,25Ід, 6Н, СН(СНЗ) 21 60 (3) суміш сполуки В (19,17г) і ТГФ (тетрагідрофурану) (227мл) недовгий час нагрівали до 4093 до одержання прозорого розчину, потім створювали інертну атмосферу послідовним застосуванням вакууму і азоту (5 циклів).
Суміш занурювали в баню, що містить ацетон/СО», охолоджуючи вміст до -759С. Протягом 10 хвилин з краплинної лійки з урівноваженим тиском до реакційної суміші додавали біс(триметилсиліл)амід натрію (37 4мл 1,0М розчину в ТГФ, підтримуючи температуру нижче за -742С, і одержуючи червоний розчин аніону. У суміш бо через краплинну лійку вливали ТГФ (10мл) і перемішували суміш ще протягом 1 години при -162С, одержуючи червону суспензію. До цієї суспензії протягом 20 хвилин порціями додавали з краплинної лійки з урівноваженим тиском трет-бутил 2-КАК,65)-6-форміл-2,2-диметил-1,3-діоксан-4-іл|іацетат (який можна одержати, як описано в
Європейському патенті 0319647) (ВОмл-13,595 маса/маса розчину в толуолі), підтримуючи температуру нижче за -1326. В суміш через краплинну лійку вливали толуол (20мл) і перемішували суміш ще протягом 15 хвилин при -160. Охолоджувальну баню опускали і давали суспензії нагрітися до 109 протягом 1,5 годин. Додавали крижану оцтову кислоту (3,21г) у воді (15г) за один прийом, що приводило до підвищення температури до 182С і розчиненню всіх твердих речовин, і перемішували суміш ще п'ять хвилин.
Суміш концентрували перегонкою при атмосферному тиску (сорочка при 11022) до температури 942С, 70 збираючи загалом 274мл дистилятів. Концентровану суміш охолоджували до 402С, додавали воду (4Омл) і давали суміші, що перемішується протягом 5 хвилин відстоятися протягом 15 хвилин. Нижню водну фазу відкидали. Додавали гідрокарбонат натрію (2,99г) у воді (40мл) і давали суміші, що перемішується протягом 5 хвилин відстоятися протягом 15 хвилин. Нижню водну фазу відкидали. Додавали воду (ЗОмл) і давали суміші, що перемішується протягом 5 хвилин відстоятися протягом 15 хвилин. Нижню водну фазу відкидали.
Органічну фазу переносили в перегінний апарат з толуолом (20мл) і концентрували перегонкою при атмосферному тиску (сорочка 125-130) до температури 1162, збираючи Зб5мл дистилятів. Приєднували вакуум (400-500 мбар) і збирали ще 16,5мл дистилятів до температури 111 2С. Прибирали вакуум і давали концентрованій суміші охолодитися до 80 2. Додавали теплий МеонН (14Омл, 5022); при швидкому перемішуванні і давали завантаженню самостійно охолодитися до 202С протягом ЗО хвилин, протягом яких охолоджувалася тверда речовина. Суспензію додатково охолоджували до 22С протягом ЗО хвилин, після цього тверду речовину збирали фільтруванням на скляний фільтр і віджимали до можливо більш сухого стану. Тверду речовину промивали холодним МеонН (бОмл, 222) і знову віджимали до можливо більш сухого стану, потім переносили у вакуумну піч і сушили протягом ночі (502, 200 мбар), одержуючи сполуку С Сполуку С (5,0г) в сч ацетонітрилі (/Омл) нагрівали до 402 і додавали 0,01М хлористоводневу кислоту (19мл). Реакційну суміш нагрівали до 402 протягом 5 годин. Додавали 1,0 М гідроксид натрію (9,5мл) при 252С і перемішували реакційну о суміш протягом однієї години. Додавали хлорид натрію і охолоджували суміш до -59С. Додавали 1,0М хлористоводневу кислоту для доведення рН суміші до рН 3,4-4,0. Водну фазу відділяли, і органічну фазу розбавляли ацетонітрилом (15мл), потім сушили над безводним сульфатом магнію. Додавали ацетонітрил рч- (2Омл), одержуючи розчин (Є)-7-(4-4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил-(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- о енової кислоти в ацетонітрилі. ю
Приклад 2 (Є)-7-І-4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(іметилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксиге М пт-б-еноат метиламонію (10г) додавали до ацетонітрилу (125мл) і води (бмл). Суміш охолоджували до 59Сі ра доводили рН до 3,7 1М хлористоводневою кислотою в насиченому сольовому розчині (1Умл). Водну фазу відділяли і сушили одержаний розчин над безводним сульфатом магнію. Додавали трис(гідроксиметил)-амінометан (2,48г) і давали розчину нагрітися до температури навколишнього середовища і « перемішували протягом 2 годин. Кристалічний продукт виділяли фільтруванням при температурі навколишнього 470 середовища і сушили при 30 у вакуумі, одержуючи кристалічний -щ- с (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил-(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б и -еноат трис(гідроксиметил) метиламонію у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку ,» типового зразка кристалічної трис(гідроксиметил)-метиламонієвої солі представлені на фігурі 5 нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при приблизно 2-тета- 7,9, 8,5,10,2,16,7,18,4, 19,3,19,8,20,2,21,5 і 24,92,
Приклад З - (Є)-7-(4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил(іметил-сульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксиге їз пт-б-еноат метиламонію (10г) додавали до етилацетату (125мл) і води (ЗОмл). Суміш охолоджували до 52С і додавали 2М хлористоводневу кислоту (9,5мл) для одержання двофазного розчину. Водну фазу відділяли, а о органічну фазу промивали водою (ЗОмл) і сушили над безводним сульфатом магнію. Додавали розчин
Ф 50 діетаноламіну (3З,їмл) в етилацетаті (мл; і давали розчину нагрітися до температури навколишнього середовища. Продукт виділяли фільтруванням при температурі від 0 9С до 590 і сушили при 3092С у вакуумі, "М одержуючи (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- еноат діетаноламонію у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка 29 Кристалічної солі діетаноламонію представлені на фігурі 4 нижче. Десять найбільш помітних піків в ХВО
ГФ) присутні при приблизно 2-тета-9,9, 11,4, 16,1,18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 і 25,02.
Приклад 4 о (Є)-7-(4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил(іметил-сульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксиге пт-б-еноат метиламонію (10г) додавали до етилацетату (125мл). Суміш охолоджували до 52С і додавали ЇМ 60 хлористоводневу кислоту в насиченому сольовому розчині (2О0мл), після чого додавали воду (ЗОмл) для одержання двофазного розчину. Водну фазу відділяли, а органічну фазу промивали водою (ЗОмл) і сушили над безводним сульфатом магнію. Додавали водний розчин аміаку (1,7мл), потім етилацетат (8Омл) і концентрували розчин у вакуумі, і розбавляли етилацетатом (бОмл). Суміш перемішували при температурі від 09С до 59 дБ протягом 90 хвилин і виділяли продукт фільтруванням і сушили при 30 оС у вакуумі, одержуючи (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6-
еноат амонію у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі амонію представлені на фігурі 1 нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при приблизно 2-тета- 12,9, 15,2, 18,0,18,2,18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,0 і 27,25.
Приклад 5 (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-І(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідрокспгеп т-6б-еноат метил амонію (10г) додавали до етилацетату (125мл) і води (ЗОмл). Суміш охолоджували до 59С і додавали 2М хлористоводневу кислоту (9,5мл) для одержання двофазного розчину. Водну фазу відділяли, а органічну фазу промивали водою (ЗОмл) і супили над безводним сульфатом магнію. Додавали моногідрат 70 гідроксиду літію (0,9г) і воду (Змл) і концентрували розчин у вакуумі, потім розбавляли етилацетатом (100мл).
Продукт виділяли фільтруванням при температурі від 0 С до 590 і сушили при 302 у вакуумі, одержуючи (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)-аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б -еноат літію (8,23г) у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі літію представлені на фігурі 8 нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при 75 приблизно 2-тета-10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 і 28,09.
Приклад 6
Розчин (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метил-сульфоніл) аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-еноату натрію у водному ацетонітрилі (11мл), що містить хлорид натрію (1,4г), охолоджували до -592С і доводили рН до значення від 3,4 до 4 1М хлористоводневою кислотою. Водну фазу відділяли, а органічну фазу фільтрували через безводний сульфат магнію. До органічної фази додавали ацетонітрил (14мл) і додавали водний етиламін (0,21мл). Розчин нагрівали до 309 і витримували при цій температурі протягом 90 хвилин. Продукт виділяли фільтруванням при 0 2С і сушили при 35:60 у вакуумі, одержуючи (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метил-сульфоніл) аміно|піримідин-5-ілІ|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-еноат етиламонію (0,7г; у вигляді білих кристалів. с
Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі етиламонію представлені на фігурі 3. (У нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при приблизно 2-тета-б,б, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7,20,5,23,3,23,8 і 25,89.
Приклад 7
Розчин (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метил-сульфоніл) - аміно|піримідин-5-ілІ|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-еноату натрію у водному ацетонітрилі (4А0мл) охолоджували «о до -59С; Ї додавали 1М хлористоводневу кислоту (9,5мл), що містить хлорид натрію (7,1г), для доведення рН до 3,8. Водну фазу відділяли, а до органічної фази додавали ацетонітрил (7Омл). Додавали бензиламін (1,4мл) і й нагрівали розчин до 3092 і витримували при цій температурі протягом 90 хвилин. Продукт виділяли «І з фільтруванням при (0) Фі і сушили при 3596 у вакуумі, одержуючи М (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- еноат бензиламонію (4,4г) у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі бензиламонію представлені на фігурі 6 нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при приблизно 2-тета-б,1, 6,7,16,8, 17,6, 18,1, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 і 26,89. «
Приклад 8 -о с Розчин (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-І(метил(метилсульфоніл) аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідрокспгепт-б-еноату натрію у водному ацетонітрилі (11мл), що містить :з» хлорид натрію (1,4г), охолоджували до -59С5 і доводили рН до значення від 3,4 до 4 їм хлористоводневою кислотою. Водну фазу відділяли, а органічну фазу фільтрували через безводний сульфат магнію. До органічної фази додавали ацетонітрил (14мл) і додавали 4-метоксибензиламін (0,34мл). Розчин нагрівали до З02С і -І витримували при цій температурі протягом 60 хвилин. Продукт виділяли фільтруванням при 0 2С і сушили у вакуумі при температурі навколишнього середовища, одержуючи те (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- с еноат 4-метоксибензиламонію (0,65г) у вигляді білих кристалів. Рентгенсдифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі 4-метоксибензиламонію представлені на фігурі 7 нижче. Десять найбільш помітних піків
Ф в ХКО присутні при приблизно 2-тета-14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 20,1, 20,7, 21,5,23,7 і 24,55. що Розчин (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метил-сульфоніл) аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б-еноата натрію у водному ацетонітрилі, що використовується в прикладах 6, 7 і 8, одержували таким чином:
Сполуку С (одержану в прикладі 1, частина (3)) (5,0г, в ацетонітрилі (З5мл) нагрівали до 402 і додавали о 0,02 М хлористоводневу кислоту (9,5мл). Реакційну суміш нагрівали до -402С протягом 4 годин. Додавали 1,0 М гідроксид натрію (9,5мл) при 252С і перемішували суміш протягом 60 хвилин, одержуючи розчин натрієвої солі у де водному ацетонітрилі.
Приклад 9 6о До розчину, що перемішується (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(Іметил-(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б -еноату метиламонію (15г) у воді (1Обмл) додавали 1,0 М розчин гідроксиду натрію (26,3мл) при температурі навколишнього середовища. Протягом 20 хвилин додавали розчин сульфату магнію (4,3г) у воді (2бмл) і осаджувалася тверда речовина. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою (2Омл) і сушили у бо вакуумі при 402С (7,7г). Суміш твердої речовини (5,8г) і води (5Омл) нагрівали до 382С і розбавляли водою
(Збмл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин, а потім залишали стояти протягом 66 годин. Тверду речовину збирали фільтруванням після розбавлення водою (ЗОмл). Продукт сушили при 3596 у вакуумі, одержуючи (Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(3К,55)-3,5-дигідроксигепт-6- еноат магнію (4,68г) у вигляді білих кристалів. Рентгенодифракційні спектри порошку типового зразка кристалічної солі магнію представлені на фігурі У нижче. Десять найбільш помітних піків в ХКО присутні при приблизно 2-тета-11,5,14,5, 16,3, 16,5, 18,0, 19,1,19,8, 21,8, 22,6 і 23,09.
Приклад 10
До суміші солі метиламонію, що перемішується, одержаної в прикладі 1 (6б,0г) в дегазованій воді (ЗОмл) додавали гідроксид натрію (895 водний розчин, маса/маса; 5,44мл) при 202С і перемішували суміш протягом однієї години. Суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску при 402С доти, поки не одержували 24мл дистиляту. Додавали воду (24мл) і знову концентрували суміш при зниженому тиску при 409 доти, поки не одержували 24мл дистиляту. Додавали воду (ЗОмл) і додавали по краплях розчин дигідрату хлориду кальцію (1,03г) у воді (бмл) при 2020. Суміш перемішували 45 хвилин і фільтрували одержану тверду речовину. Тверду речовину промивали водою (Збмл) і сушили у вакуумі при 4092, одержуючи некристалічну кальцієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідріксигепт-6- енової кислоти.
Claims (15)
1. Кристалічна сіль сполуки (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- с енової кислоти, де сіль являє собою сіль амонію, метиламонію, етиламонію, діетаноламонію, о трис(гідроксиметил)метиламонію, бензиламонію, 4-метоксибензиламонію, літію або магнію.
2. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну амонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 12,9, 15,2, 18,0, ї- 18,2, 18,5, 20,2, 22,4, 23,0, 24,01 27,29. со
З. Кристалічна сіль за п. 71, яка являє собою кристалічну метиламонієву сіль (Є)-7-(І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(І(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- о енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 8,2, 12,3, 15,7, «г 16,5, 17,6, 18,7, 19,9, 21,0, 24,3 і 25,92,
4. Кристалічна сіль за п. 71, яка являє собою кристалічну етиламонієву сіль - (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 8,6, 15,9, 16,9, 18,4, 18,7, 19,7, 20,8, 23,3, 23,8 і 25,89. «
5. Кристалічна сіль за п. 71, яка являє собою кристалічну діетаноламонієву сіль З т0 (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- с енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 9,9, 11,4, 161, з» 18,0, 18,7, 19,0, 20,6, 22,9, 24,3 і 25,02.
б. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну трис(гідроксиметил)метиламонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|-піримідин-5-іл|-(З3К,55)-3,5-дигідроксигепт-б -1 395 -енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 7,9, 8,5, 1042, 16,7, 18,4, 19,3, 19,8, 20,2, 21,5 і 24,95, т»
7. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну бензиламонієву сіль сл (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-т-ета - 61, 6,7, 16,8, ФУ 0790 176, 181, 19,3, 21,1, 21,9, 23,0 ї 26,8». «м
8. Кристалічна сіль за п. 71, яка являє собою кристалічну 4-метоксибензиламонієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 14,2, 15,1, 17,5, 18,8, 19,7, 201, 20,7, 21,5, 23,7 і 24,55.
9. Кристалічна сіль за п. 1, яка являє собою кристалічну літієву сіль
(Ф. (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- ко енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 10,2, 11,0, 16,4, 17,0, 19,3, 19,8, 20,4, 20,9, 21,5 і 28,02. 60 10. Кристалічна сіль за п. 71, яка являє собою кристалічну магнієву сіль (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти, в порошковій рентгенограмі якої присутні характеристичні піки при 2-тета - 11,5, 14,5, 16,3, 16,8, 18,0, 191, 19,8, 21,8, 22,6 і 23,09.
11. Кристалічна сіль за будь-яким з пп.1-10, що використовується для одержання аморфної кальцієвої солі 685 «Е)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл)|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-б- енової кислоти.
12. Кристалічна сіль за п.11, де використовувана кристалічна сіль являє собою сіль метиламонію за п. 3.
13. Кристалічна сіль за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу.
14. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну сіль за будь-яким з пп. 1-10 в суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
15. Спосіб одержання кристалічної солі за будь-яким з пп. 2-9, при якому проводять додання відповідного аміну або основи до розчину (Є)-7-І4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-Іметил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗК,55)-3,5-дигідроксигепт-6- енової кислоти в ацетонітрилі або етилацетаті. с о ча (Се) ІС) « і - -
с . и? -І щ» 1 б 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0003305.0A GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-02-15 | Pyrimidine derivatives |
| PCT/GB2001/000574 WO2001060804A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-02-12 | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74567C2 true UA74567C2 (uk) | 2006-01-16 |
Family
ID=9885517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097448A UA74567C2 (uk) | 2000-02-15 | 2001-12-02 | Кристалічні солі 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6841554B2 (uk) |
| EP (2) | EP1263739B9 (uk) |
| JP (1) | JP4099333B2 (uk) |
| KR (1) | KR100708262B1 (uk) |
| CN (1) | CN1210266C (uk) |
| AR (1) | AR029228A1 (uk) |
| AT (2) | ATE449079T1 (uk) |
| AU (1) | AU775569B2 (uk) |
| BG (1) | BG65562B1 (uk) |
| BR (1) | BR0108378A (uk) |
| CA (1) | CA2397450C (uk) |
| CO (1) | CO5280213A1 (uk) |
| CY (2) | CY1107225T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ302136B6 (uk) |
| DE (2) | DE60140581D1 (uk) |
| DK (2) | DK1873148T3 (uk) |
| EE (1) | EE05288B1 (uk) |
| ES (2) | ES2335542T3 (uk) |
| GB (1) | GB0003305D0 (uk) |
| HK (2) | HK1051532A1 (uk) |
| HU (1) | HU228422B1 (uk) |
| IL (2) | IL150807A0 (uk) |
| IS (1) | IS2592B (uk) |
| MX (1) | MXPA02007819A (uk) |
| MY (1) | MY129018A (uk) |
| NO (1) | NO323770B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ520032A (uk) |
| PL (1) | PL206729B1 (uk) |
| PT (2) | PT1873148E (uk) |
| RU (1) | RU2265599C2 (uk) |
| SA (1) | SA01220166B1 (uk) |
| SI (2) | SI1263739T1 (uk) |
| SK (1) | SK287144B6 (uk) |
| UA (1) | UA74567C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001060804A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200205331B (uk) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| WO2003006439A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| BR0311195A (pt) * | 2002-05-21 | 2005-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo de preparação de rosuvastatina |
| SI1515717T1 (sl) * | 2002-06-13 | 2009-02-28 | Novartis Ag | Kalcijeve soli statinov, izvedenih iz indola |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| DK1578731T3 (da) | 2002-12-16 | 2010-02-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrimidinforbindelser |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| AU2003269478A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-16 | Hetero Drugs Limited | A novel process for amorphous rosuvastatin calcium |
| CA2657076A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| WO2005040134A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7777034B2 (en) | 2003-11-24 | 2010-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| ES2364143T3 (es) | 2003-12-02 | 2011-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Estandar de referencia para caracterización de rosuvastatina. |
| EP1709008A1 (en) * | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| WO2005077917A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous salts of rosuvastatin |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| GB0406757D0 (en) | 2004-03-26 | 2004-04-28 | Avecia Ltd | Process and compounds |
| CA2573857A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step |
| WO2006035277A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium |
| GB0428328D0 (en) | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| TWI345562B (en) | 2005-02-22 | 2011-07-21 | Teva Pharma | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| ES2564807T5 (es) | 2005-06-24 | 2019-02-26 | Lek Pharmaceuticals | Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura |
| US9150518B2 (en) | 2005-06-24 | 2015-10-06 | Lek Pharmaceuticals, D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities |
| MX2007004427A (es) | 2005-08-16 | 2007-06-14 | Teva Pharma | Intermedio de rosuvastatina cristalina. |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US8455640B2 (en) | 2006-05-03 | 2013-06-04 | Msn Laboratories Limited | Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US7994178B2 (en) | 2006-09-18 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium and compositions thereof for treatment of hyperlipidaemia |
| WO2008038132A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Aurobindo Pharma Limited | Crystalline diamine salts of rosuvastatin |
| ES2567171T3 (es) | 2006-10-09 | 2016-04-20 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| US20100069635A1 (en) * | 2006-11-29 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt |
| HU230981B1 (hu) * | 2007-10-12 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US8653265B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-02-18 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
| WO2010035284A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| SI2387566T1 (sl) * | 2009-01-14 | 2014-07-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo rosuvastatina |
| CA2749727A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-07-22 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
| WO2010089770A2 (en) | 2009-01-19 | 2010-08-12 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| HUP0900285A2 (en) | 2009-05-07 | 2011-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedoe Reszvenytarsasag | Rosuvastatin salts and preparation thereof |
| EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
| CN101935304B (zh) * | 2010-06-22 | 2012-04-18 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 瑞舒伐他汀甘氨酸叔丁酯盐及其制备方法 |
| WO2012063115A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium via novel amine intermediate |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
| WO2012073256A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Cadila Healthcare Limited | Salts of rosuvastatin |
| HU230987B1 (hu) | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| WO2012176218A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt |
| EP2602249B1 (en) * | 2011-12-06 | 2015-08-12 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Synthesis of rosuvastatin by means of co-crystals |
| CN113461619A (zh) | 2014-02-06 | 2021-10-01 | 株式会社Api | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的生产方法 |
| CN106397335A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 湖北祥云(集团)化工股份有限公司 | 瑞舒伐他汀中间体的制备方法 |
| USD841087S1 (en) | 2016-11-17 | 2019-02-19 | Ccl Label, Inc. | Label sheet with a feed edge assembly |
| CN109651259B (zh) * | 2018-12-29 | 2020-05-19 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法 |
| CN111518034A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-08-11 | 山东理工职业学院 | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN115417824A (zh) * | 2022-09-21 | 2022-12-02 | 安徽美诺华药物化学有限公司 | 一种瑞舒伐他汀中间体的高纯度制备方法 |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| DE3063683D1 (en) | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| US4294846A (en) | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
| JPS56142236A (en) | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| DE3170885D1 (en) * | 1980-11-03 | 1985-07-11 | Monsanto Co | Tough thermoplastic nylon compositions and processes for preparing them |
| JPS57185275A (en) | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives |
| US4668699A (en) | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4940727A (en) | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4997848A (en) | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| US4868185A (en) | 1987-12-10 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| KR890011876A (ko) | 1988-01-27 | 1989-08-23 | 메이 앤드 베이커 리미팃드 | 신규한 이소퀴놀린 유도체 그의 제조방법 및 그를 함유하는 제약학적 조성물 |
| EP0326388A3 (en) | 1988-01-29 | 1990-11-28 | Johnson Matthey, Inc., | Waste heat recovery having combined co and nox removal apparatus and method |
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5089523A (en) | 1990-05-11 | 1992-02-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Fluorinated derivatives of mevinic acids |
| CA2043525A1 (en) | 1990-06-24 | 1991-12-25 | Donald S. Karanewsky | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5223415A (en) | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| SI9300296B (sl) | 1992-06-11 | 1998-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline |
| US5369123A (en) | 1992-10-09 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2137049A1 (en) | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| SI9500134B (sl) | 1995-04-20 | 2004-04-30 | Lek, | Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline |
| IL128862A (en) | 1995-07-17 | 2007-12-03 | Warner Lambert Co | [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate |
| AT403375B (de) | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| SI20070A (sl) | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0000710D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| AR022462A1 (es) | 1999-02-06 | 2002-09-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Uso de un agente que disminuye el colesterol |
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9903472D0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| WO2001004100A1 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Lonza Ag | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0028429D0 (en) * | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US6814554B1 (en) * | 2003-06-04 | 2004-11-09 | Rechi Precision Co., Ltd. | Vortex compressor |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
-
2000
- 2000-02-15 GB GBGB0003305.0A patent/GB0003305D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-12 EP EP01904167A patent/EP1263739B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 ES ES07118593T patent/ES2335542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CA CA002397450A patent/CA2397450C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 PL PL356472A patent/PL206729B1/pl unknown
- 2001-02-12 AT AT07118593T patent/ATE449079T1/de active
- 2001-02-12 CZ CZ20022754A patent/CZ302136B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 KR KR1020027010581A patent/KR100708262B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 RU RU2002124621/04A patent/RU2265599C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 PT PT07118593T patent/PT1873148E/pt unknown
- 2001-02-12 EE EEP200200445A patent/EE05288B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 IL IL15080701A patent/IL150807A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 AT AT01904167T patent/ATE382610T1/de active
- 2001-02-12 MX MXPA02007819A patent/MXPA02007819A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 PT PT01904167T patent/PT1263739E/pt unknown
- 2001-02-12 SK SK1174-2002A patent/SK287144B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 DE DE60140581T patent/DE60140581D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 EP EP07118593A patent/EP1873148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 DK DK07118593.8T patent/DK1873148T3/da active
- 2001-02-12 ES ES01904167T patent/ES2298214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 BR BR0108378-3A patent/BR0108378A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 HU HU0204051A patent/HU228422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 NZ NZ520032A patent/NZ520032A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 WO PCT/GB2001/000574 patent/WO2001060804A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-12 DK DK01904167T patent/DK1263739T3/da active
- 2001-02-12 AU AU32084/01A patent/AU775569B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 JP JP2001560189A patent/JP4099333B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 US US10/203,890 patent/US6841554B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 CN CNB018050271A patent/CN1210266C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 SI SI200130805T patent/SI1263739T1/sl unknown
- 2001-02-12 DE DE60132178T patent/DE60132178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 SI SI200130956T patent/SI1873148T1/sl unknown
- 2001-02-13 MY MYPI20010646A patent/MY129018A/en unknown
- 2001-02-14 CO CO01011529A patent/CO5280213A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 AR ARP010100696A patent/AR029228A1/es unknown
- 2001-06-23 SA SA01220166A patent/SA01220166B1/ar unknown
- 2001-12-02 UA UA2002097448A patent/UA74567C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-03 ZA ZA200205331A patent/ZA200205331B/xx unknown
- 2002-07-18 IL IL150807A patent/IL150807A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 BG BG106969A patent/BG65562B1/bg unknown
- 2002-08-09 IS IS6494A patent/IS2592B/is unknown
- 2002-08-14 NO NO20023853A patent/NO323770B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-26 HK HK03103705A patent/HK1051532A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108229A patent/HK1055958A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-10 US US10/985,019 patent/US7129352B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-03 CY CY20081100245T patent/CY1107225T1/el unknown
-
2010
- 2010-01-25 CY CY20101100075T patent/CY1109756T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA74567C2 (uk) | Кристалічні солі 7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти | |
| CA2356212C (en) | Crystalline bis[(e)-7- [ 4-(4- fluorophenyl)- 6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5-yl] (3r,5s)-3, 5-dihydroxyhept -6-enoic acid]calcium salt | |
| ZA200602263B (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| MXPA06003052A (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| KR20070017970A (ko) | 공지된 항고지혈증제의 다형성 형태 |