KR100708262B1 - 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염 - Google Patents

7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염뿐만 아니라 상기 결정질 염의 제조 방법, 상기 걸정질 염을 함유하는 약학 조성물 및 상기 결정질 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘 -5-일]-(3Ｒ,5Ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염{CRYSTALLINE SALTS OF 7-[4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-[METHYL(METHYLSULFONYL)AMINO]PYRIMIDIN -5-YL]-(3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6-ENOIC ACID}
본 발명은 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소(HMG CoA 환원효소)의 억제제로서, 그리고 예를 들면, 하기 화학식 (2)의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염의 제조에 있어서의 중간체로서 유용한 하기 화학식 (1)의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 신규한 결정질 염에 관한 것이다:
Figure 112007014179520-pct00001
Figure 112007014179520-pct00002
본 발명은 또한 상기 결정질 염을 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라 상기 결정질 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HMG CoA 환원효소가 연관되어 있는 의학 증상, 예를 들면 과지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성경화증을 치료하는 방법, 그리고 약제 제조에서의 상기 결정질 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염의 제조에서의 상기 결정질 염의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 제521471호(이후에는 EPA 521471호라고 칭함)에는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 칼슘염의 무정형(분말형) 형태가 개시되어 있고, 나트륨염은 여기서 "분말형 결정"으로서 얻어진다. 이들 염은 HMG CoA 환원효소 억제제이고, 칼슘염은 임상 시험이 진행 중에 있다.
약학적 용도로 사용하고자 하는 화합물의 분말형 또는 무정형 형태는 제조상 문제점을 야기할 수 있으므로, 실제로는 결정질인 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 선택적 염을 확인하는 것이 필요하다. 이러한 결정질 염은 일반적으로 무정형 형태보다 더 용이하게 정제할 수 있고, 예를 들면 열 안정 특성 및/또는 산화 분해를 수행할 수 있는 성능을 비롯하여 특정한 결정질 형태 및/또는 용해도 특성 및/또는 흡습성 부족 및/또는 안정 특성과 관련된 기타 유리한 특성을 지닐 수 있다. 또한, 물리적 형태로부터 기인하는 전구체 나트륨염의 정제가 어렵기 때문에, EPA 521471호에 개시된 절차를 이용하여 순수한 무정형 칼슘염을 얻는 경우에도 어려움이 경험된다. 결정질 염의 추가 특성은 이러한 염이 비결정질 칼슘염의 제조에서도 중간체로서 유리하게 사용할 수도 있어서 정확한 약학 요건 및 내역을 충족하는 제제에 적합한 순도 수준 및 균질성을 지닌 비결정질 칼슘염의 분리를 가능하게 한다는 점이다.
본 발명자들은 본 발명에 토대를 제공하는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 신규한 결정질 염을 발견하게 되었다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염을 제공하는데, 여기서 상기 염은 암모늄(NH4 +)염, 메틸암모늄(CH3 NH3 +) 염, 에틸암모늄(CH3CH2NH3 +)염, 디에탄올암모늄[(HOCH2 CH2)2NH2 +]염, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄[(HOCH2)3CNH3 +]염, 벤질암모늄(C6H 5C2HNH3 +)염, 4-메톡시벤질암모늄
(4-CH3O-C6H5CH2NH3 +)염, 리튬(Li+ )염 또는 마그네슘(Mg2+)염이다.
본 발명의 결정질 염은 후술하는 실시예에서 설명한다.
본 발명의 독립적인 양태는,
(1) 2θ= 12.9°, 15.2°, 18.0°, 18.2°, 18.5°, 20.2°, 22.4°, 23.0°, 24.0° 및 27.2°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 암모늄염;
(2) 2θ= 8.2°, 12.3°, 15.7°, 16.5°, 17.6°, 18.7°, 19.9°, 21.0°, 24.3° 및 25.9°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 메틸암모늄염;
(3) 2θ= 8.6°, 15.9°, 16.9°, 18.4°, 18.7°, 19.7°, 20.8°, 23.3°, 23.8° 및 25.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 에틸암모늄염;
(4) 2θ= 9.9°, 11.4°, 16.1°, 18.0°, 18.7°, 19.0°, 20.6°, 22.9°, 24.3° 및 25.0°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 디에탄올암모늄염;
(5) 2θ= 7.9°, 8.5°, 10.2°, 16.7°, 18.4°, 19.3°, 19.8°, 20.2°, 21.5° 및 24.9°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염;
(6) 2θ= 6.1°, 6.7°, 16.8°, 17.6°, 18.1°, 19.3°, 21.1°, 21.9°, 23.0° 및 26.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 벤질암모늄염;
(7) 2θ= 14.2°, 15.1°, 17.5°, 18.8°, 19.7°, 20.1°, 20.7°, 21.5°, 23.7° 및 24.5°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 4-메톡시벤질암모늄염;
(8) 2θ= 10.2°, 11.0°, 16.4°, 17.0°, 19.3°, 19.8°, 20.4°, 20.9°, 21.5° 및 28.0°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 리튬염; 및
(9) 2θ= 11.5°, 14.5°, 16.3°, 16.8°, 18.0°, 19.1°, 19.8°, 21.8°, 22.6° 및 23.0°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 마그네슘염
을 포함한다.
상기 설명한 결정질 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염은 매우 유리한 물리적 특성을 갖고 있는 특히 바람직한 결정질 염으로, 상기 염은 유리한 열적 특성을 갖고 있고, 비흡습성이며, 유리한 용해도 프로필을 지니고 있다.
X-선 분말 회절 스펙트럼은 지멘스(Siemens) 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트(mount) 상에 결정질 염의 샘플을 장착하고, 현미경 슬라이드의 도움으로 상기 샘플을 박층으로 전연시킴으로써 측정한다. 상기 샘플은 (계수 통계를 향상시키기 위해) 30 rpm(1 분 당 회전수)으로 회전시키고, 40kV 및 40mA에서 작동된 구리 장거리 미세 초점 튜브에 의해 파장 1.5406Å으로 발생되는 X-선으로 조사한다. 시준된 X-선 광원에서 X-선은 20V로 설정된 자동 가변성 수렴 슬릿을 통과하고, 반사된 방사선은 2 mm 산란방지기 슬릿과 0.2 mm 검출기 슬릿을 통과해 직선으로 나아간다. 상기 샘플은 θ-θ모드로 2° 내지 40°의 2θ에 걸쳐 0.02°의 2θ 증분 당 4 초 동안 (연속 주사 모드로) 노광된다. 운전 시간은 2 시간 6분 40초이다. 상기 기기는 검출기로서 섬광 계수기가 구비되어 있다. 제어 및 데이터 포획은 디프랙트(Diffract)+ 소프트웨어로 작동하는 델 옵티플렉스(Dell Optiplex) 686 NT 4.0 워크스테이션(Workstation)에 의해 수행된다.
상기 (1) 내지 (9)의 염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 회절 스펙트럼은 후술한 도면에 도시한다. X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 기계마다 또는 샘플마다 약간 다를 수 있으므로, 인용한 값은 절대적인 것으로 해석해서는 안된다는 점을 이해해야 한다.
본 발명의 추가 양태는 결정질 염의 제조 방법을 포함한다. 결정질 염이 형성되는 정밀한 조건은 실험적으로 결정할 수 있다. 상기 염은 제어된 조건 하에서 결정화에 의해 얻을 수 있다. 적합한 것으로 밝혀진 방법들은 후술하는 실시예에 개시되어 있으며, 이들 방법은 본 발명의 독립적인 추가 양태들이다. 예를 들면, 상기 메틸암모늄염 (2)의 제조 방법은 적당한 용매, 예컨대 물 또는 메탄올 중의 메틸아민을 적당한 용매, 예컨대 아세토니트릴을 포함하는 용매 중의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 차가운, 바람직하게는 새롭게 제조된 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 다른 결정질 염의 경우에는, 예를 들면 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 중의 상기 헵텐산의 차가운, 바람직하게는 새롭게 제조된 용액을 사용할 수 있고, 특정 아민 또는 염기의 성질에 따라 용매의 존재 또는 부재 하에서 아민 또는 염기를 첨가할 수 있다. 전형적으로, 아민 또는 염기를 첨가한 후, 혼합물은 주위 온도 내지 약 30℃에서 교반하고, (필요한 경우 농축 및/또는 냉각 후) 결정질 생성물을 여과에 의해 분리한다. 적당한 용매 중의 헵텐산 출발 물질의 용액은 후술하는 실시예에서 설명한 바와 같이 얻어진다. 본 발명의 추가 양태는 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9에서 설명한 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염을 포함한다.
HGM CoA 환원효소 억제제로서 본 발명의 염에 대한 유용성은 EPA 521471호에 기재된 것들을 비롯한 표준 시험 및 임상 연구에 의해 입증할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 결정질 염은 래트 간 마이크로좀 내에서 HMG CoA 환원효소 활성을 억제시키는 IC50 값을 9∼16 nM으로 제공한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 HGM CoA 환원효소의 억제가 유리한 질병 증상의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 설명한 결정질 염의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 질병 증상에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어 상기 설명한 결정질 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 통상의 약학 조성물의 형태로 HGM CoA 환원효소가 관련되어 있는 질병을 치료하는 데 상기 화합물이 요구되는 온혈 동물, 특히 인간에게 투여할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 설명한 결정질 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 치료하고자 하는 질병 증상에 대하여 표준 방식으로, 예를 들면 경구 투여, 국소 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 비강 투여, 질내 투여 또는 직장 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 결정질 염은 해당 기술 분야에 알려진 수단에 의해, 예를 들면 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔, 비강 분무액, 좌제, 흡입용 미분쇄된 산제 또는 에어로졸, 그리고 (정맥내, 근육내 또는 주입을 비롯한) 비경구용 살균된 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이거나 살균된 에멀젼의 형태로 제제화할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구이다. 결정질 염은, 예를 들면 EPA 521471호에 설명된 범위 내에 속하는 1일 투여량으로 인간에게 투여된다. 상기 1일 투여량은 투여되는 결정질 염의 정확한 양 및 치료하고자 하는 환자의 체중, 연령 및 성별과 해당 기술 분야에 알려진 원칙에 따라 치료하고자 하는 특정한 질병 증상에 좌우되는 투여 경로의 필요에 따라 분할된 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 상기 설명한 결정질 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는데, 상기 방법은 결정질 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 무정형 칼슘염의 제조에서의 상기 설명한 결정질 염의 용도를 제공한다. 이러한 목적에는 상기 결정질 메틸암모늄염이 특히 유용하다. 본 발명의 추가 특징은 수성 조건 하에서 상기 결정질 메틸암모늄염과 수산화나트륨, 이어서 수용성 칼슘염, 예컨대 염화칼슘과의 연속적인 반응을 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 무정형 칼슘염의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 예시할 수 있는데, 이러한 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
메탄올(40% 용액 1.4 ml) 중의 메틸아민의 용액을 -5℃에서 (하기 설명한 바와 같이 얻어지는) (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 90 분 동안 교반한 후, 3℃로 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세정한 후, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(3.85 g, 87.9% 수율)을 백색 결정으로서 얻었다.(동일한 결정질 염은 수(1.1 ml) 중의 메틸아민의 40% 용액을 사용한 경우에 얻었다). 이 결정질 메틸암모늄의 전형적 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRD)은 후술하는 도면 2에 도시되어 있다. XRD에서 가장 현저한 10개의 피크가 약 2θ = 8.2°, 12.3°, 15.7°, 16.5°, 17.6°, 18.7°, 19.9°, 21.0°, 24.3° 및 25.9°에서 일어난다.
실시예 1에서 사용된 아세토니트릴 중의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 용액은 다음과 같이 하여 얻었다:
(1) 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실레이트(19.0 g)(일본 특허 출원 제06-256318호에 기재되어 있음), 나트륨 t-펜톡사이드(22.95 g) 및 디메톡시에탄(190 ml)의 혼합물을 30 분 동안 25℃에서 교반하였 다. 이 교반된 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(8.4 ml)를 적가하면서, 혼합물의 온도를 -5℃로 유지하였다. 20 분 후, 디메틸 설페이트(8.1 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃로 가온하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디메톡시에탄(10 ml) 중의 나트륨 t-펜톡사이드(1.91 g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 수(133 ml) 중의 염화나트륨(13.3 g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 분 동안 침전시키고, 하부 수상을 분리하여 버렸다. 잔류 혼합물에 물(38 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 가열하여 진용액을 얻었다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 25℃로 서서히 냉각시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 현탁된 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 이 고형물을 50:50 물/디메톡시에탄의 차가운(0℃) 용액(20 ml)으로 세정하였다. 고형물을 60℃에서 진공 하에 건조시켜서 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 A; 19.35 g)을 얻었다; 1HNMR(270MHz, CDCl3): 7.69(m,2H), 7.14(m,2H), 3.71, 3.60, 3.51(3 × s,9H), 3,20(m,1H), 1.32(d,6H).
(2) 톨루엔(55 ml) 중의 화합물 A(12.0 g)의 교반된 용액을 -10℃로 냉각시키고, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드( 톨루엔 중의 1.5 M 용액 50 ml)를 2 시간에 걸쳐 첨가하면서 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 첨가후, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 메탄올(0.64 ml)을 첨가하면서 온도를 0℃로 유지하 였다. 이어서, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 진한 염산(23.3 ml), 물(40.5 ml) 및 아세토니트릴(24 ml)의 교반된 혼합물에 40℃에서 첨가하면서 혼합물의 온도를 40℃로 유지하였다. 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 30 분 더 교반하고, 이어서 (임의의 이소부탄을 제거하기 위해) 질소로 정화시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 20 분 동안 방치하였다. 유기상을 분리하고, 진한 염산(0.7 ml)과 물(30 ml)의 혼합물로 세정하였다. 유기상에 아세토니트릴(24 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물(120 ml) 중의 중탄산나트륨(0.038 g)의 용액으로 세정하였다.
유기상을 40℃로 가열한 후, 질소 정화(purge)를 이용하여 40℃ 내지 80℃로 가열하였다. 혼합물을 대기압에서 증류에 의해 농축시켜서 증류물 54 ml을 수집하였다. 이 농축된 용액에 아세토니트릴(24 ml)을 첨가하고, 교반하면서 삼브롬화인(1.2 ml)을 첨가하고, 동시에 혼합물의 온도를 20℃로 유지하였다. 첨가후, 혼합물을 20℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 30 분에 걸쳐 물(36 ml)에 첨가하면서 온도를 20℃로 유지하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 수(36 ml) 중의 중탄산나트륨(0.027 g)의 용액으로 세정한 다음, 물(36 ml)로 세정하였다. 유기상을 증류물 29 ml가 수집될 때까지 감압 하에 증류시켰다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 에틸 디페닐포스피나이트(7.47 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 가열하여 환류시켰다. 톨루엔(40 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 2 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 톨루엔(10 ml)으로 세정한 다음, 50℃에서 진공 하에 건조시켜서 디페닐 [4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미 노]피리딘-5-일메틸]포스핀 옥사이드(화합물 B; 14.66 g)를 얻었다; 1HNMR(CDCl3, 270MHz); 7.42[m,10H,P(C6 H 5)2], 7.12[m,2H,Ar-H], 6.92[m,2H,Ar-H], 3.92[d,2H,CH 2P], 3.51, 3.46(2×s,NCH 3, SO2CH 3], 3.43[hept,1H,CH(CH3)2], 1.25[d,6H,CH(CH 3)2]
(3) 화합물(B)(19.17 g)과 THF(227 ml)의 혼합물을, 투명한 용액이 형성될 때까지 40℃로 간단히 가온한 후, 진공을 가하고, 이어서 질소를 연속 가하여 불활성화시켰다(5회). 혼합물을 아세톤/CO2 조(bath)에 침지시켜서 내용물을 -75℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M 용액 37.4 ml)를 압력 균일한 적하 깔대기로부터 10 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 온도를 -74℃ 이하로 유지하고 음이온의 적색 용액을 형성시켰다. THF(10 ml)를 적하 깔대기를 통해 혼합물 내로 세정해 넣고, 이 혼합물을 -76℃에서 1 시간 동안 더 교반하여 적색 현탁액을 형성시켰다. t-부틸-2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세테이트(이것은 유럽 특허 제0319847호에 설명된 바와 같이 얻을 수 있음)(∼13.5% w/w 톨루엔 용액 80 ml)을 압력 균일한 적하 깔대기로부터 조금씩 20 분에 걸쳐 현탁액에 첨가하면서 온도를 -73℃ 이하로 유지하였다. 톨루엔(20 ml)을 적하 깔대기를 통해 혼합물 내로 세정해 넣고, 이 혼합물을 -76℃에서 15 분 동안 더 교반하였다. 냉각조를 저하시키고, 현탁액을 1.5 시간에 걸쳐 10℃로 가온하였다. 수(15 g) 중의 빙초산(3.21 g)을 조금씩 첨가하여 온도를 18℃로 상승시키고, 모든 고형물을 용해시키며, 혼합물을 5 분 동안 더 교반하였다.
혼합물을 대기압(재킷 110℃)에서 94℃의 온도로 증류에 의해 농축시켜서 전체 증류물 274 ml를 수집하였다. 이 농축된 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물(40 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 15 분 동안 침전시켰다. 하부 수층을 버렸다. 수(40 ml) 중의 탄산수소나트륨(2.99 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 15 분 동안 침전시켰다. 하부 수층을 버렸다. 물(30 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 15 분 동안 침전시켰다. 하부 수층을 버렸다.
톨루엔(20 ml)을 사용하여 유기상을 증류 장치에 옮기고, 대기압(재킷 125℃∼130℃)에서 온도 116℃까지 증류에 의해 농축시켜서 증류물 85 ml을 수집하였다. 진공(400∼500 mbar)을 가하고, 온도 111℃까지 증류물 16.5 ml를 수집하였다. 진공을 방출하고, 농축된 혼합물을 80℃로 냉각시켰다. 가온된 MeOH(140 ml, 50℃)을 신속하게 교반하면서 첨가하고, 배치(batch)를 30 분에 걸쳐 20℃로 자체 냉각시키며, 이 시간 동안 고형물을 침전시켰다. 현탁액을 30 분 동안 2℃로 냉각시킨 후, 고형물을 침전기 상에서 여과에 의해 수집하고, 가능한 건조 상태로 꺼냈다. 고형물을 차가운 MeOH(60 ml, 2℃)로 세정하고, 다시 가능한 건조한 상태로 꺼낸 후, 진공 오븐에 옮기고 밤새 동안 건조시켜서(50℃, 200 mbar) 화합물 C를 얻었다. 아세토니트릴(70 ml) 중의 화합물 C(5.0 g)을 40℃에서 가열하고, 0.01M 염산(19 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃로 5 시간 동안 가열하였다. 1.0M 수산화나트륨(9.5 ml)을 25℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 염화나 트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 1.0M 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 3.4-4.0으로 만들었다. 수상을 분리하고, 유기상을 아세토니트릴(15 ml)로 희석시킨 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 아세토니트릴(20 ml)을 첨가하여 아세토니트릴 중의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 용액을 얻었다.
실시예 2
메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)를 아세토니트릴(125 ml)과 물(5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 포화 염수(19 ml) 중의 1M 염산을 사용하여 pH를 3.7로 조정하였다. 수상을 분리하여 버리고, 형성된 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(2.48 g)을 첨가하고, 이 용액을 주위 온도로 가온한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 결정질 생성물을 여과에 의해 주위 온도에서 분리해 내고, 30℃에서 진공 하에 건조시켜서 결정질 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트를 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정질 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 5에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 7.9°, 8.5°, 10.2°, 16.7°, 18.4°, 19.3°, 19.8°, 20.2°, 21.5° 및 24.9°에서 일어난다.
실시예 3
메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)를 에틸 아세테이트(125 ml)와 물(30 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2M 염산(9.5 ml)을 첨가하여 2상 용액을 얻었다. 수상을 분리하여 버리고, 유기상을 물(30 ml)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트(5 ml) 중의 디에탄올아민(3.1 ml)의 용액을 첨가하고, 이 용액을 주위 온도로 가온하였다. 생성물을 0℃ 내지 5℃에서 여과에 의해 분리하고, 30℃에서 진공 하에 건조시켜 디에탄올암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(8.0 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정질 디에탄올암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 4에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 9.9°, 11.4°, 16.1°, 18.0°, 18.7°, 19.0°, 20.6°, 22.9°, 24.3° 및 25.0°에서 일어난다.
실시예 4
메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)를 에틸 아세테이트(125 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 포화 염수(19 ml) 중의 1M 염산을 첨가한 다음, 물(30 ml)을 첨가하여 2상 용액을 얻었다. 수상을 분리하여 버리고, 유기상을 물(30 ml)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수성 암모니아(1.7 ml)를 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(80 ml)를 첨가한 다음, 이 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(60 ml)로 희석시켰다. 이 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 90 분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 분리한 후, 30℃에서 진공 하에 건조시켜서 암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(6.33 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정질 암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 1에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 12.9°, 15.2°, 18.0°, 18.2°, 18.5°, 20.2°, 22.4°, 23.0°, 24.0° 및 27.2°에서 일어난다.
실시예 5
메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)를 에틸 아세테이트(125 ml)와 물(30 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2M 염산(9.5 ml)을 첨가하여 2상 용액을 얻었다. 수상을 분리하여 버리고, 유기상을 물(30 ml)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.9 g) 및 물(3 ml)을 첨가하고, 이 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시켰다. 생성물을 0℃ 내지 5℃에서 여과에 의해 분리하고, 30℃에서 진공 하에 건조시켜서 리튬 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(8.23 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 결정질 리튬염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 8에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 10.2°, 11.0°, 16.4°, 17.0°, 19.3°, 19.8°, 20.4°, 20.9°, 21.5° 및 28.0°에서 일어난다.
실시예 6
염화나트륨(1.4 g)을 함유하는 수성 아세토니트릴(11 ml) 중의 나트륨 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 1M 염산을 사용하여 pH를 3.4 내지 4로 조정하였다. 수상을 분리하여 버리고, 유기상을 무수 황산미그네슘을 통해 여과하였다. 아세토니트릴(40 ml)을 유기상에 첨가하고, 수성 에틸아민(0.21 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 30℃로 가열하고, 이 온도에서 90 분 동안 유지하였다. 생성물을 0℃에서 여과에 의해 분리한 후, 30℃에서 진공 하에 건조시켜서 에틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(0.7 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정질 에틸암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 3에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 8.6°, 15.9°, 16.9°, 18.4°, 18.7°, 19.7°, 20.8°, 23.3°, 23.8° 및 25.8°에서 일어난다.
실시예 7
수성 아세토니트릴(40 ml) 중의 나트륨 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 염화나트륨(7.1 g)을 함유하는 1M 염산(9.5 ml)을 첨가하여 pH를 3.8로 조정하였다. 수상을 분리하여 버리고, 아세토니트릴(70 ml)을 유기상에 첨가하였다. 벤질아민(1.4 ml)을 첨가하고, 이 용액을 30℃로 가열한 다음, 이 온도에서 90 분 동안 유지하였다. 생성물을 0℃에서 여과에 의해 분리한 후, 30℃에서 진공 하에 건조시켜서 벤질암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(4.4 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 결정질 벤질암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 6에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 6.1°, 6.7°, 16.8°, 17.6°, 18.1°, 19.3°, 21.1°, 21.9°, 23.0° 및 26.8°에서 일어난다.
실시예 8
염화나트륨(1.4 g)을 함유하는 수성 아세토니트릴(11 ml) 중의 나트륨 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(10 g)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 1M 염산을 사용하여 pH를 3.4 내지 4로 조정하였다. 수상을 분리하여 버리고, 유기상을 무수 황산마그네슘을 통해 여과하였다. 아세토니트릴(14 ml)을 유기상에 첨가하고, 4-메톡시벤질아민(0.34 ml)을 첨가하였다. 이 용액을 30℃로 가열하고, 이 온도에서 60 분 동안 유지하였다. 생성물을 0℃에서 여과에 의해 분리하고, 주위 온도에서 진공 하에 건조시켜서 4-메톡시벤질암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(0.65 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정질 4-메톡시벤질암모늄염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 7에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 14.2°, 15.1°, 17.5°, 18.8°, 19.7°, 20.1°, 20.7°, 21.5°, 23.7° 및 24.5°에서 일어난다.
실시예 6, 7 및 8에서 사용된 나트륨 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트의 수성 아세토니트릴 용액은 다음과 같이 제조하였다:
아세토니트릴(35 ml) 중의 화합물 C(실시예 1, 부분(3)에서 얻은 것임)(5.0 mg)를 40℃로 가열하고, 0.02M 염산(9.5 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 1.0M 수산화나트륨(9.5 ml)을 25℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 60 분 동안 교반하여 수성 아세토니트릴 중의 나트륨염의 용액을 얻었다.
실시예 9
수(106 ml) 중의 메틸암모늄 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(15 g)의 교반된 용액에 1.0M 수산화나트륨 용액(26.3 ml)을 주위 온도에서 첨가하였다. 수(26 ml) 중의 황산마그네슘(4.3 g)의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하여 고형물을 침전시켰다. 이 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물(20 ml)로 세정한 다음, 40℃에서 진공 하에 건조시켰다(7.7 g). 고형물(5.8 g)과 물(50 ml)의 혼합물을 38℃로 가열하고, 물(35 ml)로 희석시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 66 시간 동안 방치하였다. 고형물은 물(30 ml)로 희석시킨 후, 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 35℃에서 진공 하에 건조시켜서 마그네슘 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노에이트(4.68 g)를 백색 결정으로서 얻었다. 결정질 마그네슘염의 전형적인 샘플에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼은 후술하는 도 9에 도시되어 있다. XRD에서 10개의 가장 현저한 피크는 약 2θ= 11.5°, 14.5°, 16.3°, 16.8°, 18.0°, 19.1°, 19.8°, 21.8°, 22.6° 및 23.0°에서 일어난다.
실시예 10
탈기된 수(20 ml) 중의 실시예 1에서 얻은 메틸암모늄염(6.0 g)의 교반된 혼합물에 수산화나트륨(8% w/w 수용액; 5.44 ml)을 20℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증류물 24 ml가 얻어질 때까지 40℃에서 감압 하에 농축시켰다. 물(24 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 증류물 24 ml가 수집될 때까지 다시 40℃에서 감압 하에 농축시켰다. 물(30 ml)을 첨가하고, 수(6 ml) 중의 염화칼슘 2수화물(1.03 g)의 용액을 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 형성된 고형물을 여과하였다. 고형물을 물(36 ml)로 세정하고, 40℃에서 진공 하에 건조시켜서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 비결정질 칼슘염을 얻었다.

Claims (15)

  1. 암모늄염, 메틸암모늄염, 에틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염, 벤질암모늄염 또는 4-메톡시벤질암모늄염인 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염.
  2. 제1항에 있어서, 2θ= 12.9°, 15.2°, 18.0°, 18.2°, 18.5°, 20.2°, 22.4°, 23.0°, 24.0° 및 27.2°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 암모늄염인 결정질 염.
  3. 제1항에 있어서, 2θ= 8.2°, 12.3°, 15.7°, 16.5°, 17.6°, 18.7°, 19.9°, 21.0°, 24.3° 및 25.9°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 메틸암모늄염인 결정질 염.
  4. 제1항에 있어서, 2θ= 8.6°, 15.9°, 16.9°, 18.4°, 18.7°, 19.7°, 20.8°, 23.3°, 23.8° 및 25.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 에틸암모늄염인 결정질 염.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 2θ= 7.9°, 8.5°, 10.2°, 16.7°, 18.4°, 19.3°, 19.8°, 20.2°, 21.5° 및 24.9°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염인 결정질 염.
  7. 제1항에 있어서, 2θ= 6.1°, 6.7°, 16.8°, 17.6°, 18.1°, 19.3°, 21.1°, 21.9°, 23.0° 및 26.8°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 벤질암모늄염인 결정질 염.
  8. 제1항에 있어서, 2θ= 14.2°, 15.1°, 17.5°, 18.8°, 19.7°, 20.1°, 20.7°, 21.5°, 23.7° 및 24.5°에서 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고 있는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 4-메톡시벤질암모늄염인 결정질 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1-4항 및 제6-8항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 과지질혈증, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성경화증 치료용 약학 조성물.
  12. 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중의 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 용액에 적당한 아민 또는 염기를 첨가하는 단계를 포함하는 제1-4항 및 제6-8항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 염의 제조 방법.
  13. 제1-4항 및 제6-8항 중 어느 하나의 항에 기재된 결정질 염을 무정형 칼슘염으로 전환시키는 단계를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 무정형 칼슘염의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 전환 단계는 결정질 염으로부터 나트륨 염을 형성시키는 단계와 상기 나트륨 염을 수성 조건 하에서 수용성 칼슘염과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 사용된 결정질 염이 제3항에 기재된 메틸암모늄염인 것인 방법.
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