CN1894221B - 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品 - Google Patents

用于表征罗苏伐他汀的参照标准品 Download PDF

Info

Publication number
CN1894221B
CN1894221B CN2004800359220A CN200480035922A CN1894221B CN 1894221 B CN1894221 B CN 1894221B CN 2004800359220 A CN2004800359220 A CN 2004800359220A CN 200480035922 A CN200480035922 A CN 200480035922A CN 1894221 B CN1894221 B CN 1894221B
Authority
CN
China
Prior art keywords
superstatin
lactone
degraded product
mixture
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800359220A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1894221A (zh
Inventor
N·芬克尔斯坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34676616&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1894221(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN1894221A publication Critical patent/CN1894221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1894221B publication Critical patent/CN1894221B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

提供罗苏伐他汀降解产物和它们作为参照标准品(包括参照标记物)用于分析罗苏伐他汀的应用。

Description

用于表征罗苏伐他汀的参照标准品
交叉引用的相关申请
本申请要求享有2003年12月2日申请的美国临时申请No.60/526,449的权益，在此引入该申请公开的全部内容作为参考。
发明领域
本发明涉及罗苏伐他汀(rosuvastatin)降解产物和它们作为分析罗苏伐他汀的参照标准品的用途。
发明背景
抑制素(statins)是目前用于减少有心血管疾病危险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度最有效的治疗药物。因此，抑制素被用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的治疗。血流中高水平的LDL与冠状损害的形成有关，冠状损害阻碍血液的流动并且可破裂和促进血栓形成。Goodman和Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，879页(第9版，1996年)。
抑制素通过竞争地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A(“HMG-CoA”)还原酶来抑制人类胆固醇生物合成。HMG-CoA还原酶催化HMG到甲羟戊酸的转化，这一转化是胆固醇生物合成中的决速步骤。减少胆固醇的产生会引起LDL受体数目的增加并相应地减少血流中LDL颗粒的浓度。血流中LDL水平的降低会减少冠状动脉疾病的危险。J.A.M.A.1984，251，351-74。
目前可用的抑制素包括洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和阿伐他汀。洛伐他汀(公开于美国专利No.4,231,938)和辛伐他汀(公开于美国专利No.4,444,784)是以内酯形式给药的。吸收后，通过化学或酶水解将内酯环在肝脏中打开，从而产生活性的羟基酸。帕伐他汀(公开于美国专利No.4,346,227)是以钠盐的形式给药的。氟伐他汀(公开于美国专利No.4,739,073)和西立伐他汀(公开于美国专利No.5,006,530和5,177,080)，也是以钠盐的形式给药的，是在结构上部分不同于包含六氢萘环这种类型的真菌衍生物的全合成化合物。阿伐他汀和两个新的“高效抑制素(superstatins)”(罗苏伐他汀和匹伐他汀)是以钙盐的形式给药的。
罗苏伐他汀钙(双(+)7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基嘧啶)-5-基]-(3R，5S)-二羟基-(E)-6-庚烯酸单钙盐)是HMG-CoA还原酶抑制剂，由盐野义(Shionogi)开发为每日一次口服治疗高脂血症(Ann Rep，Shionogi，1996；Direct communications，Shionogi，8Feb 1999 & 25Feb 2000)。罗苏伐他汀钙是高效抑制素，其可以比第一代药物更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。罗苏伐他汀钙具有以下化学式：
罗苏伐他汀钙以CRESTOR名称销售用于哺乳动物(例如人)的治疗。按照CRESTOR的制造者，它是以大约5mg至大约40mg的日剂量给药的。对于需要较小攻击性的LDL-C减少或具有肌病的素因性因素(pre-disposing factors)的患者，建议5毫克剂量，而10毫克剂量推荐给中度的患者，20毫克剂量用于显著的高胆固醇血症和攻击性的脂类指标(＞190毫克/dL)的患者，而40毫克剂量用于对较低剂量无反应的患者。
美国专利No.5,260,440公开和要求专利保护罗苏伐他汀，它的钙盐(2∶1)，和它的内酯形式。美国专利No.5,260,440的方法是通过4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛与(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧-6-三苯基亚膦基(phosphoranylidene)己酸甲酯在乙腈中回流反应来制备罗苏伐他汀。然后用氟化氢断裂甲硅烷基，接着用NaBH4和二乙基甲氧基硼烷在THF中还原以得到罗苏伐他汀的甲酯。
然后在室温下将所述的酯用氢氧化钠在乙醇中水解，接着除去乙醇并加入醚，以得到罗苏伐他汀的钠盐。然后将钠盐转变为钙盐。将所述钠盐溶于水并保持在氮气气氛中。然后将氯化钙加入该溶液，产生罗苏伐他汀钙(2∶1)的沉淀。中间体的制备方法公开于′440专利，在此将其引入作为参考。
美国专利No.6,316,460公开了罗苏伐他汀的药物组合物。所述药物组合物包含罗苏伐他汀或其盐以及多价的三元磷酸盐。
所述的反应产物混合物很少是纯度足以符合制药标准的单一化合物。在大多数情况下，会存在所述反应的次要产物和副产物以及用于反应的附加试剂。在把包含在产物混合物中的罗苏伐他汀变成活性药物成分(“API”)的加工期间的某些阶段，必须分析罗苏伐他汀的纯度，通常通过HPLC或GC分析，以确定是否适于连续加工或最终用于药品。罗苏伐他汀不需要是绝对纯的。绝对纯度是难以达到的理论上的理想。相反地，纯度标准意在确保API不会由于杂质的存在而降低临床使用的安全性。在美国，食品和药物管理局指南建议申请人将一些杂质限制在低于0.1％。
通常，利用光谱方法和通过其它物理方法识别次要产物、副产物和附加试剂(总称为“杂质”)，于是杂质与色谱中的峰位置(或薄层色谱板上的斑点)有关。(Strobel p.953)(Strobel，H.A.；Heineman，W.R.，Chemical Instrumentation：A Systematic Approach，3rd dd.(Wiley & Sons：New York 1989))。此后，杂质可以通过其在所述色谱中的位置被识别出来，色谱中的位置通常用样品注射到柱上和特定的组分经检测器流出之间的时间以分钟计算，被称为“保留时间”。这一时间段基于使用仪器的条件和许多其它因素每天变化。为减轻这样变化对杂质准确鉴别的影响，专业人员使用“相对保留时间”(“RRT”)来鉴别杂质。(Strobel p.922)。杂质的RRT是其保留时间除以一些参考标记物的保留时间。理论上，罗苏伐他汀本身能被用作参照标记物，但实际上罗苏伐他汀在混合物中占有压倒性比例，使其趋向于饱和柱子，导致不能再现保留时间，即相对于罗苏伐他汀的峰的最大值趋向漂移(Strobel Fig.24.8(b)p.879，该页包含当色谱柱过载时所观察到的不对称峰的分类说明。)。因此，往往希望选择一种替代化合物，将其以足以可检测但不会饱和柱子的足够低的量加入或存在于所述混合物中，并且将该化合物作为参照标记物使用。
药物生产的研究人员和开发者知道，相对纯状态的化合物能被用作“参照标准品(“参照标记物”类似于参照标准品，但它用来做定性分析)以确定化合物在未知混合物中的数量。当所述化合物用作“外标物”时，以与未知混合物相同的技术来分析所述化合物的已知浓度的溶液。(Strobel p.924，Snyder p.549)(Snyder，L.R.；Kirkland，J.J.Introduction to Modern Liquid Chromatography，2nd ed.(JohnWiley & Sons：New York 1979))。所述化合物在混合物中的数量可以通过比较检测器响应值的大小来确定。参见US.6,333,198，在此引入作为参考。
如果已经预先确定出弥补检测器对两种化合物灵敏度差别的“响应因子”，那么所述参照标准品化合物也可以用于确定混合物中另一化合物的数量。(Strobel p.894)。为此目的，可以将所述参照标准品化合物直接加入到混合物，而在这样情况下它被称作“内标物”(Strobelp.925，Snyder p.552)。
通过使用称作“标准品添加”技术，其中至少两种样品是通过加入已知的和不同量的内标物制备的，使未知混合物包含一些参照标准品化合物时，所述参照标准品化合物甚至可以用作内标物。(Strobelpp.391-393，Snyder pp.571，572)。最初在混合物中的参照标准品化合物对应的检测器响应值的比例，可以通过将检测器响应值对加入到各个样品中的参照标准品化合物的量所作的图外推至零来确定。(例如，Strobel，Fig.11.4p.392)。
本发明提供罗苏伐他汀降解产物，其可用作分析罗苏伐他汀的参照标准品。
发明简述
一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
另一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure G200480035922001D00052
另一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
其中M是碱金属或碱土金属。
另一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure G200480035922001D00062
其中M是碱金属或碱土金属。优选地M是钙。所述钙盐可以转变为内酯形式，通过混合乙腈、盐酸和所述钙盐以得到所述内酯；或者转变为游离酸，包括将所述钙盐溶于乙腈和水的混合物，并将钙盐与二氧化硅柱接触。
另一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式：
另一方面，本发明提供一种具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式：
Figure G200480035922001D00072
另一方面，本发明提供一种将所述内酯转化为钙盐的方法，该方法包括在碱性水溶液条件下水解所述内酯，并且将水解的内酯与钙源反应。
另一方面，本发明提供一种将所述内酯转化为游离酸形式的方法，该方法包括在碱性水溶液条件下水解所述内酯以得到金属盐并且将所述金属盐与二氧化硅柱接触。
优选地，降解产物以重量计大约95％不含其相应的6位立体异构体。可以将所述罗苏伐他汀降解产物分离或纯化。
另一方面，本发明提供一种分析罗苏伐他汀样品的方法，包括以下步骤：
a)对样品进行色谱法以得到数据；和
b)将数据与降解产物的色谱数据比较。
另一方面，本发明提供一种制备所述降解产物的方法，该方法包括用可见光照射罗苏伐他汀酸、罗苏伐他汀碱或碱土金属盐或罗苏伐他汀内酯的步骤。
另一方面，本发明提供一种测定罗苏伐他汀在色谱柱中的保留时间的方法，该方法包括用以下化合物作为标准品进行色谱法的步骤：
Figure G200480035922001D00081
其中R1和R2独立地是氢或可水解的保护基团；R3是氢、C1-C4烷基、或者碱金属或碱土金属；或其中C1和C5形成内酯。
附图简述
图1是化合物VI的HPLC色谱图。
图2是化合物VII的HPLC色谱图。
图3是罗苏伐他汀、化合物VI和化合物VII的混合物的HPLC色谱图。
发明详述
在此使用的术语“参照标准品”是指可用于活性药物成分的定量和定性分析的化合物。例如，将所述化合物在HPLC中的保留时间设置为相对保留时间，从而使定性分析成为可能。将注入HPLC柱前所述化合物在溶液中的浓度用于比较HPLC色谱图中峰下的面积，从而使定量分析成为可能。
“参照标记物”用于定性分析是根据它们在例如色谱图中或薄层层析(TLC)板上的位置来鉴定混合物中的组分(Strobel pp.921，922，953)。为此目的，如果所述化合物存在于混合物中，则不必将该化合物加入混合物。“参照标记物”只用于定性分析，但参照标准品可用于定量或定性分析，或两者。因此，参照标记物是参照标准品的子集，并且包括在参照标准品的定义内。
虽然到目前为止已经概括地描述了本领域关于参照标准品的一些知识，但是本领域的技术人员同样理解所述检测器响应值可以是，例如从HPLC体系的洗脱剂，通过UV或折射指数检测，或者，例如从气相色谱仪的洗脱剂，通过火焰电离检测或热导检测，得到的色谱图的峰高或积分峰面积，或其它检测器响应值，例如荧光薄层色谱板上斑点的UV吸收率。参照标准品的位置可用于计算罗苏伐他汀和其它杂质的相对保留时间。
当罗苏伐他汀钙在可见光下照射时，得到罗苏伐他汀的降解产物，该降解产物能用作参照标准品。两种降解产物是如下在6位的附加不对称中心产生的非对映环状产物(II)和(III)：
Figure G200480035922001D00091
除罗苏伐他汀钙之外，可以照射罗苏伐他汀的其它形式，包括其内酯、游离酸和盐类，例如钠盐。
照射可在溶液中或固态中进行。在照射溶液时，照射优选在大约室温至大约回流温度下进行。用于溶解的有机溶剂可以是极性质子性溶剂(C1-C4醇，如甲醇或乙醇)或者非质子溶剂(乙腈、四氢呋喃)和水的混合物。大约750w的可见光照射大约35℃的罗苏伐他汀钙乙腈水溶液大约7小时，得到1∶1比例的化合物(II和III)的混合物。在照射固态时，温度优选从大约20EC至100EC。本领域的技术人员还可以在这些谱或各种谱的混合中选择窄谱。基于结构的指导在此提供各种降解产物，本领域的技术人员可以制定合成路线以得到所述降解产物。
在另一实施方案中，得到相应的内酯，通过照射罗苏伐他汀的内酯形式或通过从化合物II和III制备所述内酯以得到能被用作参照标准品的相应的化合物IV和V。化合物IV具有以下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24，1.34，1.68，2.47，2.53，2.64，3.15，3.35，3.46，3.56，3.60，4.28，4.45，6.99，7.14，8.31；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)：20.87，21.26，23.29，31.41，33.26，34.03，38.23，42.07，43.00，62.23，74.53，115.61，116.08(J＝26Hz)，116.25(J＝22Hz)，129.08，128.91(J＝9Hz)，139.28(J＝8Hz)，157.64，157.86，163.96(J＝253Hz)，169.47，174.48；FAB+m/z(MH+)：464。化合物V具有以下1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24，1.29，1.52，1.70，2.58，3.02，3.21，3.27，3.41，3.55，3.60，4.26，4.78，7.05，7.12，8.34；FAB+m/z(MH+)：464。
从化合物II和III制备相应的内酯化合物IV和V，包括将化合物II和III溶于合适的溶剂，并且例如用盐酸水溶液形成内酯环。其它酸类也可以用来形成内酯。从化合物II或III制备所述内酯的合适溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃。优选地，合适的溶剂是乙腈。为回收产物，可以通过任何常规方法(例如，蒸发)除去所述溶剂。得到的化合物IV和V可以通过例如柱色谱和结晶的方法分离。
从罗苏伐他汀内酯制备相应的内酯化合物IV和V还可以在相同的溶剂中通过可见光照射进行。所述照射特征如上所述。所述内酯化合物IV和V在溶剂存在下可以用当量的碱性水溶液(例如氢氧化钠或氢氧化钙)水解以获得相应的盐。优选地，所述溶剂是乙腈。在一个实施方案中，所述内酯用氢氧化钠水溶液在乙腈中水解，接着除去乙腈并加入钙源，例如氯化钙。
所述内酯形式IV和V可以用碱水解以得到盐类，之后分别转化为能用作参照标准品的酸形式的VI和VII。所述内酯到盐的转化可以通过使用碱性水溶液进行。在一个实施方案中，所述内酯溶于乙腈和NaOH水溶液的混合物。然后除去乙腈并加入例如氯化钙的钙源以沉淀所述钙盐。
通过硅胶柱色谱纯化所述的盐产物后得到酸形式(如实施例1中所述)。相信二氧化硅柱的酸性对所述转化起作用。化合物VI具有以下1H NMR(600MHz，CDCl3+CD3OD 5∶1)δ(ppm)：1.25，1.33，1.39，1.58，2.22，2.80，2.89，3.36，3.52，3.58，3.61，3.95，7.01，7.09，8.26；13C NMR(150MHz，CDCl3+CD3OD 5∶1)δ(ppm)：21.14，21.31，23.32，31.56，33.47，40.15，42.16，42.97，44.62，68.99，71.45，115.17(J＝21Hz)，116.32(J＝22Hz)，117.77，128.87(J＝9Hz)，129.20，142.34(J＝8Hz)，157.71，158.57，164.26(J＝251Hz)，174.30；Cl+m/z(MH+)：482。化合物VII具有以下1H NMR(600MHz，CDCl3+CD3OD 5∶1)δ(ppm)：1.24，1.31，1.43，2.25，2.95，3.05，3.19，3.30，3.56，3.60，3.85，4.03，7.02，7.08，7.31；13C NMR(150MHz，CDCl3+CD3OD 5∶1)δ(ppm)：21.15，21.23，22.98，31.22，33.36，38.83，42.08，43.45，68.82，73.86，114.95(J＝21Hz)，116.31(J＝21Hz)，117.41，128.56(J＝8Hz)，128.91，142.02(J＝8Hz)，157.58，158.45，164.28(J＝252Hz)，173.19，178；Cl+m/z(MH+)：482。
可以纯化各种形式的降解产物，使得只存在一种立体异构体。6位R立体异构体以重量计优选为至少大约95％不含S立体异构体。相反，6位S立体异构体以重量计优选为至少大约95％不含R立体异构体。纯化可以通过柱色谱、TLC、HPLC，或其它已知的纯化方法进行。
仪器
对于色谱法，可以使用氧化铝或优选硅胶来装柱。至于洗脱剂，可以使用不同的有机溶剂或其混合物。优选乙酸乙酯。
可以用1H NMR、13C NMR、COSY NMR和质谱分析来研究以相应的酸(VI和VII)、内酯(IV和V)形式分离的化合物II和III以确定它们的结构。
实施例
实施例1通过照射罗苏伐他汀(Ca盐)制备罗苏伐他汀降解产物1、将罗苏伐他汀(Ca-盐)(4.0g)溶于乙腈-水(380ml-140ml)混合物并用可见光(750w，35℃)照射7小时。在真空下蒸发乙腈和水。2、将得到的固体溶于40ml乙腈并加入40ml1N盐酸。所述混合物在室温下搅拌过夜。将乙腈和水蒸发后，在真空下干燥，将得到的产物通过硅胶柱色谱(洗脱剂为己烷-乙酸乙酯1∶2)分离，得到内酯IV(0.8g)和内酯V(0.6g)。在硅胶薄层色谱上用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱，化合物IV的Rf＝0.30，化合物V的Rf＝0.25。
化合物IV
Figure G200480035922001D00121
化合物V
  原子编号   1H NMR(CDCl3)
  Δ
  2   2.58
  3   4.26
  4   1.52，1.70
  5   4.78
  6   3.41
  7   3.02，3.21
  7′   3.27
  8′   1.24，1.29
  9′   3.60
  10′   3.55
  3″   7.05
  4″
  5″   7.12
  6″   8.34
3、将内酯IV(0.8g)溶于乙腈，并加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)。在室温下将混合物搅拌过夜。乙腈和水蒸发后，在真空下干燥，用硅胶柱色谱(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇65ml∶10ml)纯化得到的产物，得到纯的化合物VI(0.4g)。
化合物VI(化合物IV相应的酸)
Figure G200480035922001D00141
4、类似地，从内酯V得到化合物VII(0.3g)。
化合物VII(化合物V相应的酸)
实施例2通过照射罗苏伐他汀内酯制备罗苏伐他汀降解产物
1、将罗苏伐他汀内酯(2.0g)溶于200ml乙腈并用可见光(750w，35℃)照射7小时。将乙腈蒸发后，在真空下干燥，将得到的产物通过硅胶柱色谱(洗脱剂为己烷-乙酸乙酯1∶2)分离，得到内酯IV(1.1g)和内酯V(0.6g)。
2、将内酯IV(1.0g)溶于5ml乙腈并加入2ml 1N NaOH水溶液。所述混合物在室温下搅拌4小、时。将乙腈蒸发后，加入1ml 2N CaCl2水溶液，在室温下将所述混合物搅拌1小时。将沉淀过滤并在真空下干燥得到化合物II。
3、类似地，从内酯V得到化合物III。
实施例3 罗苏伐他汀钙的HPLC杂质分布测定
通过HPLC分析确定化合物IV、V、VI和VII的纯度。
HPLC
柱：C18
洗脱剂：甲酸盐缓冲液和乙腈的梯度洗脱剂
流速：1ml/分钟
检测器：245nm
样品体积：10ul
稀释剂：乙腈∶水＝50∶50
为了达到所需要的系统适合性，可以改变流动相的组成和流速。
样品制备
将大约10mg罗苏伐他汀钙样品在20ml琥珀色容量瓶中称重。用10ml乙腈溶解样品并用水稀释至容量。
标准品制备
将化合物IV、V、VI和VII各大约10mg在20ml琥珀色容量瓶中称重，用10ml乙腈溶解并用水稀释至容量。用稀释剂将1ml制备好的溶液稀释至100ml。
方法
将新制备的样品溶液注入色谱仪，并将样品的色谱连续进行至梯度的末尾。使用合适的积分仪确定各溶液中的各个峰面积。
至此已参考具体的优选实施方案描述了本发明并用实施例进行了举例说明，本领域的技术人员可以对描述和举例说明的本发明做适当的改进而不背离说明书中所公开的本发明的精神和范围。阐述实施例是为帮助理解本发明，但不想并且不应视为是以任何方式限制本发明的范围。实施例不包括常规方法的详细说明。将在本文中提到的所有参考文献以其全部引入。

Claims (39)

1.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure FFW00000055040000011
2.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure FFW00000055040000012
3.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure FFW00000055040000013
其中M是碱金属或碱土金属。
4.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物：
Figure FFW00000055040000021
其中M是碱金属或碱土金属。
5.权利要求3或4的罗苏伐他汀降解产物，其中M是钙。
6.一种将权利要求5的钙盐转化为内酯形式的方法，包括将乙腈、盐酸和所述钙盐混合以得到所述的内酯。
7.一种将权利要求5的钙盐转化为游离酸的方法，包括将所述钙盐溶于乙腈和水的混合物以得到溶液，并将所述溶液和二氧化硅柱接触。
8.权利要求7的方法，还包括从二氧化硅柱获得游离酸。
9.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式：
其中C1和C5形成内酯。
10.具有以下结构的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式：
Figure FFW00000055040000031
其中C1和C5形成内酯。
11.一种将权利要求9或10的内酯转化为钙盐的方法，包括在碱性水溶液条件下水解所述内酯，并且将水解的内酯与钙源反应。
12.权利要求11的方法，其中碱性水溶液与内酯的乙腈溶液混合，接着除去乙腈并加入钙源，然后回收所述钙盐。
13.权利要求12的方法，其中所述方法包括将所述内酯溶于乙腈和氢氧化钠水溶液的混合物，蒸发乙腈，并向剩余的水中加入氯化钙以沉淀所述钙盐。
14.一种将权利要求9或10的内酯转化为游离酸形式的方法，包括在碱性水溶液条件下水解所述内酯以得到盐，并且将所述的盐与二氧化硅柱接触以得到所述的游离酸。
15.罗苏伐他汀降解产物的混合物，其由以下结构的化合物和其相应的6位立体异构体组成：
其中所述的化合物以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
16.权利要求15的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
17.罗苏伐他汀降解产物的混合物，其由以下结构的化合物和其相应的6位立体异构体组成：
其中所述的化合物以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
18.权利要求17的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
19.罗苏伐他汀降解产物的混合物，其由以下结构的化合物和其相应的6位立体异构体组成：
Figure FFW00000055040000051
其中所述的化合物以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
20.权利要求19的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
21.罗苏伐他汀降解产物的混合物，其由以下结构的化合物和其相应的6位立体异构体组成：
Figure FFW00000055040000052
其中所述的化合物以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
22.权利要求21的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
23.如权利要求9所述的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式的混合物，其由以下结构的内酯形式和其相应的6位立体异构体组成：
其中C1和C5形成内酯，
其中所述的内酯形式以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
24.权利要求23的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
25.权利要求10的罗苏伐他汀降解产物的内酯形式的混合物，其由以下结构的内酯形式和其相应的6位立体异构体组成：
Figure FFW00000055040000062
其中C1和C5形成内酯，
其中所述的内酯形式以重量计95％不含其相应的6位立体异构体。
26.权利要求25的混合物，其中所述的罗苏伐他汀降解产物是已分离或纯化的。
27.一种用于分析罗苏伐他汀样品的方法，包括以下步骤：
a)对样品进行色谱法以得到数据；和
b)将所述数据与权利要求1、2、3、4、9或10的降解产物的色谱数据比较。
28.权利要求27的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)制备含有所述降解产物的罗苏伐他汀溶液；
(b)使所述溶液经过高压液相色谱以得到色谱图；和
(c)将所述色谱图中得到的峰与所述降解产物产生的峰进行比较。
29.权利要求27的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)制备含有所述降解产物的罗苏伐他汀溶液；
(b)使所述溶液经过薄层色谱以得到色谱图；和
(c)将所述色谱图中得到的带或斑点与所述降解产物产生的峰或带进行比较。
30.一种制备权利要求1、2、3、4、9或10的降解产物的方法，包括用可见光照射罗苏伐他汀酸、罗苏伐他汀碱金属盐或碱土金属盐或罗苏伐他汀内酯的步骤。
31.一种用于制备下列化合物的方法：
其中M是钙，包括用可见光照射在有机溶剂和水的混合物溶液中的罗苏伐他汀钙。
32.权利要求31的方法，其中所述有机溶剂是乙腈。
33.权利要求31的方法，其中所述可见光照射在35℃为750w。
34.一种用于制备下列化合物的内酯形式的方法：
Figure FFW00000055040000081
其中C1和C5形成内酯，
或
其中C1和C5形成内酯；
包括用可见光照射溶剂中的罗苏伐他汀内酯。
35.权利要求34的方法，其中所述可见光照射在20℃至100℃。
36.权利要求34的方法，其中所述溶剂是乙腈。
37.一种用于测定罗苏伐他汀在色谱柱中的保留时间的方法，包括用以下化合物作为参照标准品进行色谱法的步骤：
其中R1和R2独立地是氢或可水解的保护基团；R3是氢、C1-C4烷基、或者碱金属或碱土金属；或其中C1和C5形成内酯。
38.权利要求37的方法，其中所述参照标准品是参照标记物。
39.权利要求37的方法，其中所述参照标准品是权利要求1、2、3、4、9或10的降解产物。
CN2004800359220A 2003-12-02 2004-12-02 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品 Expired - Fee Related CN1894221B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52644903P 2003-12-02 2003-12-02
US60/526,449 2003-12-02
PCT/US2004/040329 WO2005056534A1 (en) 2003-12-02 2004-12-02 Reference standard for characterization of rosuvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1894221A CN1894221A (zh) 2007-01-10
CN1894221B true CN1894221B (zh) 2012-08-08

Family

ID=34676616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800359220A Expired - Fee Related CN1894221B (zh) 2003-12-02 2004-12-02 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品

Country Status (13)

Country Link
US (6) US7244844B2 (zh)
EP (1) EP1689723B1 (zh)
JP (1) JP4733047B2 (zh)
KR (1) KR100887264B1 (zh)
CN (1) CN1894221B (zh)
AT (1) ATE507209T1 (zh)
CA (1) CA2546894C (zh)
DE (1) DE602004032465D1 (zh)
ES (1) ES2364143T3 (zh)
IL (1) IL175511A (zh)
PT (1) PT1689723E (zh)
TW (1) TWI351958B (zh)
WO (1) WO2005056534A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
ES2364143T3 (es) * 2003-12-02 2011-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Estandar de referencia para caracterización de rosuvastatina.
US7851624B2 (en) 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
TWI345562B (en) 2005-02-22 2011-07-21 Teva Pharma Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
CA2630704C (en) * 2005-12-20 2014-08-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
EP2121631A2 (en) * 2007-03-13 2009-11-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin
EP2189456A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-26 LEK Pharmaceuticals d.d. New compounds prepared from omeprazole
DK2379506T3 (en) 2008-12-30 2015-12-14 Arqule Inc Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo [f] isoquinolin-2-amine compounds
CN103454352B (zh) * 2013-07-30 2015-07-15 广东先强药业有限公司 一种hplc法测定瑞舒伐他汀钙的含量及其有关物质的方法
CN103776939A (zh) * 2014-02-11 2014-05-07 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法
CN108398501A (zh) * 2018-03-02 2018-08-14 海南通用三洋药业有限公司 一种检测瑞舒伐他汀钙有关物质的方法
CN109020902B (zh) * 2018-07-23 2020-06-02 唯智医药科技（北京）有限公司 一种瑞舒伐他汀钙杂质及其制备方法与用途
CN114280181B (zh) * 2021-12-23 2024-06-18 浙江海翔川南药业有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体及其有关物质的检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014872A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Astrazeneca Uk Limited Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin
CN1543468A (zh) * 2001-08-16 2004-11-03 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 制备他汀类的钙盐形式的方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37314A (en) * 1863-01-06 Improved composition for lemonade
US633198A (en) * 1899-02-08 1899-09-19 Wilhelm Magnus Hoekerstedt Automatic-lighting torch.
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NO177005C (no) * 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DK0554455T3 (da) * 1991-06-19 1998-01-19 Shionogi & Co Optisk aktivt mellemprodukt og fremstilling deraf
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
GB9626746D0 (en) 1996-12-23 1997-02-12 Knoll Ag Process
GB9812413D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
SI20070A (sl) 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
SE0103509D0 (sv) 2001-10-19 2001-10-19 Astrazeneca Ab Rosuvastatin in pre demented states
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
BR0311195A (pt) * 2002-05-21 2005-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Processo de preparação de rosuvastatina
HUP0500851A3 (en) 2002-12-10 2008-02-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rosuvastatin
AU2003269478A1 (en) 2003-08-27 2005-03-16 Hetero Drugs Limited A novel process for amorphous rosuvastatin calcium
WO2005040134A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
US7777034B2 (en) * 2003-11-24 2010-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
ES2364143T3 (es) * 2003-12-02 2011-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Estandar de referencia para caracterización de rosuvastatina.
WO2006035277A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Novel processes for preparing amorphous rosuvastatin calcium and a novel polymorphic form of rosuvastatin sodium
JP2008528542A (ja) 2005-01-31 2008-07-31 チバ ホールディング インコーポレーテッド ロスバスタチンカルシウム塩の結晶形
EP1863773A1 (en) 2005-03-22 2007-12-12 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of rosuvastatin
US20080161560A1 (en) 2005-04-04 2008-07-03 Pandurang Balwant Deshpande Process for Preparation of Calcium Salt of Rosuvastatin
US9150518B2 (en) 2005-06-24 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals, D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities
ES2564807T5 (es) 2005-06-24 2019-02-26 Lek Pharmaceuticals Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1543468A (zh) * 2001-08-16 2004-11-03 ������ҩ��ҵ���޹�˾ 制备他汀类的钙盐形式的方法
WO2004014872A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Astrazeneca Uk Limited Process for preparing the calcium salt of rosuvastatin

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APPLICATIONS772 2.2002,772(2),219-228. *
HULL C K ET AL.QUANTIFICATION OF ROSUVASTATIN IN HUMANPLASMA BY AUTOMATED SOLID-PHASE EXTRACTIONUSING TANDEM MASS SPECTROMETRIC DETECTION.JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B:BIOMEDICAL SCIENCES & APPLICATIONS772 2.2002,772(2),219-228.
HULL C K ET AL.QUANTIFICATION OF ROSUVASTATIN IN HUMANPLASMA BY AUTOMATED SOLID-PHASE EXTRACTIONUSING TANDEM MASS SPECTROMETRIC DETECTION.JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B:BIOMEDICAL SCIENCES &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2546894C (en) 2009-09-08
US7244844B2 (en) 2007-07-17
PT1689723E (pt) 2011-07-06
JP2007512354A (ja) 2007-05-17
EP1689723A1 (en) 2006-08-16
ATE507209T1 (de) 2011-05-15
WO2005056534A1 (en) 2005-06-23
US20090188305A1 (en) 2009-07-30
KR20060098396A (ko) 2006-09-18
US8487097B2 (en) 2013-07-16
KR100887264B1 (ko) 2009-03-06
JP4733047B2 (ja) 2011-07-27
CA2546894A1 (en) 2005-06-23
US20070249831A1 (en) 2007-10-25
IL175511A0 (en) 2006-09-05
US7692009B2 (en) 2010-04-06
TW200522959A (en) 2005-07-16
TWI351958B (en) 2011-11-11
EP1689723B1 (en) 2011-04-27
US7741482B2 (en) 2010-06-22
US7692008B2 (en) 2010-04-06
US20050187234A1 (en) 2005-08-25
US20070255059A1 (en) 2007-11-01
DE602004032465D1 (de) 2011-06-09
US20070249830A1 (en) 2007-10-25
ES2364143T3 (es) 2011-08-25
IL175511A (en) 2011-11-30
US7692010B2 (en) 2010-04-06
CN1894221A (zh) 2007-01-10
US20070244321A1 (en) 2007-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1894221B (zh) 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品
CN104447713B (zh) 阿法替尼化合物的制备方法
Atici et al. Identification, synthesis and characterization of process related desfluoro impurity of ezetimibe and HPLC method validations
Saloutina et al. Synthesis of trifluoromethyl–containing oxo (thioxo) imidazothiazolones and thioglycolurils based on perfluorobiacetyl
CN108732269A (zh) 一种同时检测他汀侧链及其异构体杂质的方法
KR100945760B1 (ko) 로수바스타틴의 트리올 형태
JP2010501643A (ja) 薄膜蒸発及び化学的手法によるロスバスタチン中間体の精製
EP2323977A1 (en) Atorvastatin-aliskiren
CN104220420A (zh) 一种长效β-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶
CN101631777A (zh) 罗苏伐他汀的三醇形式
Liu Carbene-catalyzed asymmetric modification of carboxylic acids and sulfonamides
EP3792249A1 (en) Phenyl amino sodium propionate derivative, preparation method therefor and application thereof
CN110229174A (zh) Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
MINAMIKAWA et al. Studies on the Quality of Pharmaceutical Preparations. IV. Gas Chromatographic Determination of Cinchophen and Other Components in Drugs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120808

Termination date: 20201202

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee