KR100945760B1 - 로수바스타틴의 트리올 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로수바스타틴 트리올 및 로수바스타틴 분석을 위한 기준 표준물질로서 이의 용도를 제공한다.

Description

로수바스타틴의 트리올 형태{TRIOL FORM OF ROSUVASTATIN}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2007년 3월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/906,914호, 및 2007년 3월 15일자로 출원된 제60/918,466호의 이익을 청구하며, 이들의 공개내용은 전체 내용으로서 본원에 참조로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 로수바스타틴 트리올 및 로수바스타틴 분석을 위한 기준 표준물질로서 이의 용도에 관한 것이다.
스타틴(statin)류는 심혈관 질환에 대한 위험을 갖는 환자의 혈류에서 저밀도 지단백(LDL; low-density lipoprotein) 입자 농도를 감소시키는데 이용가능한, 가장 치료학적으로 효과적인 약물이다. 따라서, 스타틴류는 고콜레스테롤혈증, 고지단백혈증, 및 죽상동맥경화증 치료시에 사용한다. 혈류에서 높은 수준의 LDL은 혈액 흐름을 방해하며, 그리고 혈관을 파열시킬 수 있고 혈전증을 촉진시킬 수 있는 관상동맥 병변 형성과 관련된다[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, page 879 (9th Ed. 1996)].
스타틴류는 3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A("HMG-CoA") 리덕타제 효소를 경쟁적으로 억제함으로써 인간에서 콜레스테롤 생합성을 억제한다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에서 속도 결정 단계인 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화한다. 콜레스테롤 생성이 감소하면, LDL 수용체 수가 증가하고 혈류에서 LDL 입자 농도가 상응하게 감소한다. 혈류에서 LDL 수준이 감소하면, 관상 동맥 질환의 위험은 감소한다[J.A.M.A., 1984, 251, 351-74].
현재 이용가능한 스타틴류로는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴을 포함한다. (미국 특허 제4,231,938호에 개시된) 로바스타틴 및 (미국 특허 제4,444,784호에 개시된) 심바스타틴은 락톤 형태로 투여한다. 흡수 후, 락톤 환은 간에서 화학적 또는 효소적 가수분해에 의해 개환되고, 활성 하이드록시 산이 생성된다.
(미국 특허 제4,346,227호 개시된) 프라바스타틴은 나트륨염으로서 투여한다. 나트륨염으로서 또한 투여되는 (미국 특허 제4,739,073호에 개시된) 플루바스타틴 및 (미국 특허 제5,006,530호 및 미국 특허 제5,177,080호에 개시된) 세리바스타틴은 헥사하이드로나프탈렌 환을 포함하는 이러한 종류의 균류 유도체와 적어도 구조적으로 구별되는 완전 합성 화합물이다. 아토르바스타틴 및 2종의 신규한 "슈퍼스타틴(superstatin)"인 로수바스타틴 및 피타바스타틴은 칼슘염으로서 투여한다.
로수바스타틴 칼슘(모노칼슘 비스 (+) 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노피리딘)-5-일]-(3R,5S)-디하이드록시-(E)-6-헵테노에이트)은 시오노기(Shionogi)가 고지혈증의 1일 1회 경구 치료를 위해 개발한 HMG- CoA 리덕타제 억제제이다[Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000]. 로수바스타틴 칼슘은 하기 화학 구조식을 갖는다:
Figure 112008078217399-pct00001
로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유류의 치료를 위해 명칭 크레스토(CRESTOR)®하에 시판된다. 크레스토®의 제조업자에 따라, 이는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 1일 용량으로 투여한다. 덜 적극적인 LDL-C 감소를 필요로 하는 환자 또는 근증에 대한 소인을 갖는 환자의 경우 5 mg 용량이 추천되지만, 평균 환자의 경우 10 mg 용량이 추천되고, 현저한 고콜레스테롤혈증 및 적극적인 지질 표적물(>190 mg/dL)을 갖는 환자의 경우 20 mg 용량이 추천되고, 저용량에 반응하지 않는 환자의 경우 40 mg 용량이 추천된다.
미국 특허 제5,260,440호는 로수바스타틴, 이의 칼슘염(2:1), 및 이의 락톤 형태를 개시하고 있으며 이들을 청구하고 있다. 미국 특허 제5,260,440호의 방법은 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)-5-피리미딘카브 알데하이드를 환류하에 아세토니트릴 중에서 메틸 (3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소-6-트리페닐포스포라닐리덴 헥사네이트와 반응시킴으로써 로수바스타틴을 제조한다. 이어서, 실릴 기를 불화수소로 절단한 후, 테트라하이드로푸란(THF) 중의 수소화붕소 나트륨(NaBH4) 및 디에틸메톡시보란으로 환원시켜 로수바스타틴의 메틸 에스테르를 얻는다.
이어서, 그 에스테르를 실온에서 에탄올 중의 수산화나트륨(NaOH)으로 가수분해한 후, 에탄올을 제거하고 에테르를 첨가하여, 로수바스타틴의 나트륨염을 얻는다. 이어서, 그 나트륨염을 칼슘염으로 전환시킨다. 나트륨염을 수 중에 용해시키고 질소 대기하에 유지시킨다. 이어서, 이 용액에 염화칼슘을 첨가하여, 로수바스타틴 칼슘(2:1)을 침전시킨다. 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 중간체의 제조 방법은 본원에 참조로 인용된다.
반응의 생성물 혼합물은 거의가 약학 기준에 부합하기에 충분히 순수한 단일 화합물이 아니다. 대부분의 경우에 반응의 부생성물 및 부산물 및 반응에서 사용된 부가 시약이 존재한다. 생성물 혼합물 내에 함유된 로수바스타틴의 활성 약학 성분("API"; active pharmaceutical ingredient)으로의 처리 동안 일정 단계에서, 로수바스타틴이 계속해서 처리하기에 적합한지 또는 궁국적으로 약학 제품에 사용하기에 적합한지 결정하기 위해, 로수바스타틴은 통상적으로 HPLC 또는 GC 분석에 의해 순도를 분석해야 한다. 로수바스타틴은 절대적으로 순수할 필요는 없다. 절대 순도는 성취 불가능한 이론적 이상이다. 오히려, API가 불순물의 존재로 인해 임상 사용을 위해 덜 안전하게 제조되지 않도록 보장하기 위해 의도된 순도 기준이 존재한다. 미국에서, 식약청(Food and Drug Administration) 가이드라인은 출원인이 일부 불순물을 0.1% 이하로 제한하도록 추천한다.
일반적으로, 부생성물, 부산물 및 부가 시약(총체적으로 "불순물")은 분광학적으로 그리고 다른 물리적 방법에 의해 동정하고, 그 경우 불순물은 크로마토그램(또는 TLC 판 위의 점)에서 피크 위치와 관련된다[(Strobel p. 953) (Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))]. 이후, 불순물은 "체류 시간"으로서 공지된, 컬럼에서 샘플 주입과 검출기를 통한 특정 성분의 용리 사이에 통상적으로 분 단위로 측정되는 크로마토그램에서 이의 위치에 의해 동정할 수 있다. 이러한 시간은 기계조작 조건 및 많은 다른 인자를 기초로 하여 매일 변동한다. 이러한 변동이 불순물의 정확한 동정에 미치는 효과를 적게 하기 위해, 실험자는 불순물을 동정하기 위해 "상대 체류 시간"("RRT"; relative retention time)을 사용한다[Strobel p. 922]. 불순물의 RRT는 일부 기준 마커의 체류 시간으로 나눈 그 체류 시간이다. 이론상, 로수바스타틴 자체는 기준 마커로서 사용할 수 있지만, 실행상 문제로서 로수바스타틴은 컬럼을 포화시키는 경향을 가질 정도로 혼합물에서 압도적 비로 존재하여, 재현 불가능한 체류 시간을 발생시킨다. 즉, 로수바스타틴에 상응하는 피크 최대값은 변하는 경향이 있다[Strobel Fig. 24.8(b) p. 879, 이 문헌은 컬럼이 과다 적재될 때 관찰되는 비대칭 피크 부류의 예시를 포함한다]. 따라서, 경우에 따 라, 검출하기에 충분하고 컬럼을 포화시키지 않도록 충분히 낮은 유의적인 양으로 상기 혼합물에 첨가하거나 또는 혼합물 내에 존재하는 대안적인 화합물을 선택하고, 그 화합물을 기준 마커로서 사용하는 것이 바람직하다.
비교적 순수한 상태의 화합물은 "기준 표준물질"("기준 마커"는 기준 표준물질과 유사하지만, 정성 분석의 경우 사용함)로서 사용하여 미지 혼합물에서 화합물을 정량할 수 있다. 화합물을 "외부 표준품질"로서 사용할 때, 공지 농도의 화합물 용액을 미지 혼합물로서 동일 기술에 의해 분석한다[(Strobel p. 924, Snyder p. 549)(Snyder, L.R.; Kirkland, JJ. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York 1979))]. 혼합물에서 화합물량은 검출기 반응 정도를 비교함으로써 결정할 수 있다. USP 제6,333,198호를 또한 참조하고, 이는 참조로 본원에 인용된다.
또한, 기준 표준물질 화합물은, 검출기의 2종의 화합물에 대한 민감도에서의 차이를 보상하는 "반응 인자"가 선결정되는 경우, 혼합물에서 또 다른 화합물을 정량하기 위해 사용할 수 있다[Strobel p. 894]. 이러한 목적을 위해, 기준 표준물질 화합물은 혼합물에 직접 첨가할 수 있고, 이러한 경우에 이는 "내부 표준물질"로서 호칭된다[Strobel p. 925, Snyder p. 552].
기준 표준물질 화합물은 심지어 미지 혼합물이 "표준물질 첨가법"으로 호칭되는 기술을 사용함으로써 일부 기준 표준물질 화합물을 포함할 때 내부 표준물질로서 사용할 수 있고, 그 표준물질 첨가법에서 적어도 2개의 샘플은 내부 표준물질의 공지된 상이한 양을 첨가함으로써 제조한다[Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572]. 혼합물 내에 본래 존재하는 기준 표준물질 화합물로 인한 검출기 반응의 비율은 각각의 샘플에 0으로 첨가되는 기준 표준물질 화합물의 양에 대한 검출기 반응의 플롯의 외삽에 의해 결정할 수 있다[예를 들면, Strobel, Fig. 11.4 p. 392].
본 발명은 로수바스타틴 뱃치(batch) 중에 존재하는 로수바스타틴 및 불순물의 정량 및 동정을 위한 기준 표준물질 및 기준 마커로서 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00002
상기 식 중,
X는 수소, C1-C4 알킬 기, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온이고,
단 X가 알칼리 토금속일 때, 2개 분자의 로수바스타틴이 하나의 금속 양이온에 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 산 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00003
훨씬 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 에스테르 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00004
상기 식 중,
R은 C1-4 알킬이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 염 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00005
상기 식 중,
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온이고,
단 X가 알칼리 토금속일 때, 2개 분자의 로수바스타틴이 하나의 금속 양이온에 존재한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 락톤 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00006
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 형태의 트리올 각각을, 상응하는 로수바스타틴 디올 형태를 실질적으로 포함하지 않는, 분리 또는 정제 형태로 제공한다.
훨씬 또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르의 제조 방법으로서, 로수바스타틴 C1-C4 에스테르를 적합한 유기 용매 중의 보란 디메틸설파이드 착물 용액과 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 수득된 반응 혼합물을 수 중의 NaOH 용액과 배합하는 단계, 과산화수소(H2O2)를 첨가하는 단계 및 트리올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르의 제조 방법으로서, 로수바스타틴 디올 C1 내지 C4 에스테르를 산화시켜 7위치에서 하이드록실 기를 갖는 로수바스타틴 트리올 에스테르를 얻는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 C1-C4 에스테르를 유기 용매 중의 보란 용액과 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 수득된 반응 혼합물을 수 중의 무기 염기 용액과 배합하는 단계, 및 퍼옥사이드를 첨가하고 트리올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 칼슘 중에 존재하는 불순물량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 칼슘 뱃치에서 로수바스타틴 칼슘 트리올량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올을 갖는 로수바스타틴 칼슘 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 칼슘 뱃치로 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘 및 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 칼슘량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치에서 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올 C1-C4 에스테르를 갖는 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치로 로수바스타틴 디올 칼슘의 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 에스테르(바람직하게는 t-부틸)의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)를 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 에스테르 및 로수바스타틴 디올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)를 포함하는 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 로수바스타틴 트리올 에스테르량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
훨씬 또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 칼슘의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 칼슘염 및 로수바스타틴 디올 칼슘염을 포함하는 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 에스테르 및 로수바스타틴 트리올 에스테르를 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 에스테르의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 칼슘염 및 로수바스타틴 트리올 칼슘염을 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올 산의 제조 방법으로서, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 에스테르를 가수분해하는 단계 및 가수분해된 에스테르를 산으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112008078217399-pct00007
화학식 2
Figure 112008078217399-pct00008
상기 식 중,
R은 C1-C4 기이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올 락톤의 제조 방법으로서, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 에스테르를 가수분해하는 단계 및 가수분해된 에스테르를 락톤으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 3
Figure 112008078217399-pct00009
화학식 2
Figure 112008078217399-pct00010
상기 식 중,
R은 C1-C4 에스테르이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 3의 구조를 갖는 락톤을 가수분해하는 단계 및 가수분해된 락톤을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 4
Figure 112008078217399-pct00011
화학식 3
Figure 112008078217399-pct00012
상기 식 중,
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고,
단 금속 양이온이 알칼리 토금속인 경우, 2개 분자의 로수바스타틴이 각각의 양이온에 대해 존재한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 산을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 4
Figure 112008078217399-pct00013
화학식 1
Figure 112008078217399-pct00014
단 금속 양이온이 알칼리 토금속인 경우, 2개 분자의 로수바스타틴이 각각의 양이온에 대해 존재한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 TBRE(t-부틸 로수바스타틴 에스테르) 트리올의 NMR이다.
도 2는 기준 표준물질(기준 마커 포함)로서 로수바스타틴 트리올 칼슘의 용도를 보여주는 HPLC 크로마토그램이다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 바대로, 용어 "디올"은 로수바스타틴에 존재하는 2개의 하이드록실 기를 나타낸다. 디올 로수바스타틴은 본원에서 로수바스타틴과 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 HPLC 면적 백분율을 기준으로 하여 약 30% 미만, 보다 바람직하게는 약 20% 미만, 훨씬 보다 바람직하게는 약 10% 미만, 가장 바람직하게는 약 5% 미만의 상응하는 화합물(예, 디올 또는 부분입체이성체)을 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "트리올 락톤"은 로수바스타틴 트리올의 락톤을 의미한다.
본원에 사용된 바대로, 용어 "기준 표준물질"은 활성 약학 성분의 정량 분석 및 정성 분석 둘 다에 사용할 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, HPLC에서 화합물의 체류 시간은 상대 체류 시간을 설정하도록 허용하고, 따라서 정성 분석이 가능하도록 한다. HPLC 컬럼으로 주입 전에 용액 중의 화합물 농도는 HPLC 크로마토그램에서 피크하 면적 비교를 허용하고, 따라서 정량 분석이 가능하도록 한다.
"기준 마커"는, 예를 들면, 크로마토그램에서 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 판 위에서 이의 위치를 기초로 하여 혼합물의 성분을 동정하기 위해 정성 분석에서 사용한다[Strobel pp. 921, 922, 953]. 이러한 목적을 위해, 화합물이 혼합물 중에 존재하는 경우, 그 화합물을 혼합물에 반드시 첨가할 필요는 없다. "기준 마커"는 정성 분석에 대해서만 사용하지만, 기준 표준물질은 정량 분석 또는 정성 분석, 또는 둘 다에 대해 사용할 수 있다. 그래서, 기준 마커는 기준 표준물질의 부분집합이고, 기준 표준물질의 정의 내에 포함된다.
기준 표준물질과 관련하여 당해 분야의 당업자의 일부 지식이 이러한 사항에 관한 일반 용어로 기재되어 있지만, 당해 분야의 숙련된 당업자는 또한 검출기 반응은, 예를 들면, HPLC 시스템의 용리액으로부터 UV 또는 굴절률 검출 또는, 예를 들면, 가스 크로마토그래피의 용리액으로부터 불꽃 이온화 검출 또는 열 전도도 검출에 의해 수득된 크로마토그램의 피크 높이 또는 적분된 피크 면적, 또는 형광 TLC 판 위의 점의 UV 흡수도와 같은 다른 검출 반응일 수 있다는 것을 이해한다. 기준 표준물질의 위치는 로수바스타틴 및 다른 불순물에 대한 상대 체류 시간을 계산하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00015
상기 식 중,
X는 수소, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 C1-C4 알킬 기이다.
바람직하게는, X는 수소(즉, 로수바스타틴 트리올 산), 칼슘(Ca2+)(즉, 로수바스타틴 트리올 칼슘) 또는 tert-부틸(즉, 로수바스타틴 트리올 tert-부틸 에스테르("TBRE"))이다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00016
상기 식 중,
X는 수소, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 C1-C4 알킬 기이다.
바람직하게는, X는 분리 형태의 수소(즉, 로수바스타틴 트리올 산), 칼슘(Ca2+)(즉, 로수바스타틴 트리올 칼슘) 또는 tert-부틸(즉, 로수바스타틴 트리올 tert-부틸 에스테르("TBRE"))이다.
본 발명 하기 구조를 갖는 산 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00017
본 발명은 하기 구조를 갖는 에스테르 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00018
상기 식 중,
R은 C1-4 알킬 기이다.
바람직하게는, R은 t-부틸 또는 메틸 기이다. 보다 바람직하게는, R은 t-부틸이다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 염 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00019
상기 식 중,
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온이다.
바람직하게는, M은 칼슘이다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 M이 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면, 칼슘일 때, 염이 헤미 칼슘염(2:1 비)이라는 것을 인식한다:
Figure 112008078217399-pct00020
추가로, 본 발명은 하기 구조를 갖는 락톤 형태인 로수바스타틴 트리올을 제공한다:
Figure 112008078217399-pct00021
또한, 본 발명은 상응하는 로수바스타틴 디올 형태를 실질적으로 포함하지 않는 상기 형태의 로수바스타틴 트리올 각각을 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기형태들을 제공한다:
a) 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르를 실질적으로 포함하지 않는 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르. 또한, 로수바스타틴 디올 t-부틸 에스테르를 실질적으로 포함하지 않는 로수바스타틴 트리올 t-부틸 에스테르를 제공한다;
b) 로수바스타틴 디올 산을 실질적으로 포함하지 않는 로수바스타틴 트리올 산;
c) 로수바스타틴 디올 염(바람직하게는 칼슘염)을 실질적으로 포함하지 않는 로수바스타틴 트리올 염(바람직하게는 칼슘염); 및
d) 로수바스타틴 디올 락톤을 실질적으로 포함하지 않는 로수바스타틴 트리올 락톤.
또한, 본 발명은 상기 형태의 로수바스타틴 트리올 각각을 라세미체, (7S) 및 (7R) 배열로 제공한다. (7S) 및 (7R) 배열은 부분입체이성체이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 형태들을 제공한다:
a) 라세미체, (7S) 및 (7R) 형태의 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르, 바람직하게는 t-부틸 에스테르. 하나의 양태에서, (7S) 형태는 (7R) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, (7R) 형태는 (7S) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다.
b) 라세미체, (7S) 및 (7R) 형태의 로수바스타틴 트리올 산. 하나의 양태에서, (7S) 형태는 (7R) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, (7R) 형태는 (7S) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다.
c) 라세미체, (7S) 및 (7R) 형태의 로수바스타틴 트리올 염(예를 들면, 칼슘). 하나의 양태에서, (7S) 형태는 (7R) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, (7R) 형태는 (7S) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다.
d) 라세미체, (7S) 및 (7R) 형태의 로수바스타틴 트리올 락톤. 하나의 양태에서, (7S) 형태는 (7R) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, (7R) 형태는 (7S) 형태를 실질적으로 포함하지 않는다.
또한, 본 발명은 로수바스타틴 트리올 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 트리올 에스테르는 로수바스타틴 C1-C4 에스테르, 특히 t-부틸 에스테르를 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 로수바스타틴 C1-C4 에스테르, 특히 t-부틸 에스테르를 보란(예를 들면 BH3, B2H6)과 배합함으로써 에스테르의 산화를 수행할 수 있다. 보란 착물뿐만 아니라, 다양한 모노알킬 (C1-C8)-보란 및 디알킬 (C1-C8)-보란을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 적합한 유기 용매 중의 보란 디메틸설파이드 착물 용액을 에스테르와 배합한다. 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 이어서, 수 중의 무기 염기, 바람직하게는 NaOH 용액을 반응 혼합물과 배합한 후, H2O2(바람직하게는, 수 중의 약 30%)를 첨가한다. H2O2를 바람직하게는 적가한다. H2O2 적가 동안 온도를 바람직하게는 약 5O℃ 미만으로 유지한다.
H2O2 이외에, 다른 산화 시약을 사용할 수 있다. 예를 들면, t-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP) 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(MMPP)를 포함하는 임의의 다른 퍼옥사이드를 사용할 수 있다.
무기 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 염기, 보다 바람직하게는 하이드록사이드 염기, 예를 들면, NaOH, KOH 및 LiOH이다. 사용할 수 있는 또 다른 염기는 NH4OH이다.
유기 상을 분리시키고 물 및/또는 염수로 세척하여 수혼화성 부산물, 예를 들면, 보란 부산물(예를 들면: H3BO3)을 제거할 수 있다. 또한, 그 유기 상을 아황산나트륨으로 세척하여 과량 과산화수소를 제거할 수 있다. 이어서, 유기 상을 농축시켜 잔사를 얻을 수 있다. 1 대기압 미만, 예를 들면, 약 1OO mmHg 미만으로 감압함으로써 농축을 수행할 수 있다.
반응 후에, 원하는 경우, 침전제, 예를 들면, 염화암모늄 또는 또 다른 염을 첨가하여 반응 혼합물로부터 불순물을 침전시킬 수 있다. 염화암모늄은 반응 부산물인 H3BO3를 제거하기 위해 사용한다. 염화암모늄을 사용하는 대신에, 아세트산 또는 HCl과 같은 산을 사용하여 염기성 혼합물을 중화시킬 수 있다. H3BO3는 물로 세척하여 제거할 수 있다.
이어서, 로수바스타틴 트리올 에스테르를 크로마토그래피에 의해 상응하는 로수바스타틴 디올 에스테르로부터 정제하고 분리시킬 수 있다.
본 발명은 분리 형태의 로수바스타틴 트리올 에스테르를 제공한다.
이어서, 트리올 에스테르는 상응하는 산, 염 또는 락톤으로 전환시킬 수 있다.
트리올 에스테르는 에스테르의 가수분해 및 적합한 이온원의 첨가에 의해 트리올 염으로 전환시킬 수 있다. 칼슘염을 얻기 위해, 수산화나트륨과 염화칼슘의 배합물을 사용할 수 있고, 또는 수산화칼슘을 사용할 수 있다.
로수바스타틴 에스테르는 에스테르를 유기 용매와 물의 혼합물 중에 현탁시키고 염기, 예를 들면, 수산화나트륨과 배합함으로써 염으로 전환시켜 용액을 얻을 수 있다. 유기 용매는 C1-C4 알코올, 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 이어서, 유기 용매는 감압하에 증발시킨 후, 염화칼슘을 첨가하고, 이로써 트리올의 칼슘염을 침전시킨다. 침전은 여과와 같은 종래 기술에 의해 회수할 수 있다.
본 발명은 분리 형태의 로수바스타틴 트리올 염을 제공한다.
로수바스타틴 트리올 산을 얻기 위해, 염은 염산 또는 황산과 같은 산과 배합한다. 하나의 양태에서, 로수바스타틴 트리올 칼슘은 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 여기에 수성 HCl을 첨가한다. 이어서, 로수바스타틴 트리올 산은, 예를 들면, 유기 상의 분리에 이어서 유기 용매의 제거, 예를 들면, 감압하의 증발에 의해, 반응 혼합물로부터 분리시킨다.
에스테르 가수분해 후에, 염화칼슘의 첨가 대신에 반응 혼합물의 산성화에 의해 산을 또한 수득할 수 있다. 무기 산, 예를 들면, HCl 및 H2SO4를 사용할 수 있다.
본 발명은 분리 형태의 로수바스타틴 트리올 산을 제공한다.
이어서, 로수바스타틴 락톤은 락톤화에 알맞은 조건하에 산으로부터 얻을 수 있다. 하나의 양태에서, 로수바스타틴 트리올 칼슘은 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 수성 HCl을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반할 수 있다. 이어서, 유기 용매 및 물은, 예를 들면, 감압하의 증발에 의해 제거하여 락톤을 얻을 수 있다.
상기 기재된 바대로, 이들 화합물들, 즉 로수바스타틴 트리올 산, 염, 락톤 및 에스테르는 기준 마커/표준물질로서 사용할 수 있다. 도 2는 로수바스타틴 조성물 중에 존재하는 불순물량의 정량 및 확인 둘 다를 수행하기 위해 본 발명의 화합물을 기준 표준물질로서 사용할 수 있다는 것을 보여주고 있다. 로수바스타틴 트리올 칼슘은 컬럼에서 로수바스타틴 디올 칼슘에 가깝지만, 로수바스타틴에 대한 피크와 중첩되지 않는다. 이러한 중첩 결여는 정량을 더 쉽게 만들 수 있으므로 이상적이다.
본 발명은 분리 형태의 로수바스타틴 트리올 락톤을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘 및 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 칼슘량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 칼슘 뱃치에서 로수바스타틴 칼슘 트리올량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올을 갖는 로수바스타틴 디올 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 뱃치로 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일반적으로 칼슘 이외의 염을 또한 이러한 방법에 사용할 수 있다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘 및 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 칼슘량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치에서 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올 C1-C4 에스테르를 갖는 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치로 로수바스타틴 디올 칼슘의 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 에스테르는 바람직하게는 t-부틸이다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘 및 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 칼슘량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 락톤 뱃치에서 로수바스타틴 트리올 락톤량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올 락톤을 갖는 로수바스타틴 디올 락톤 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 락톤 뱃치로 로수바스타틴 디올 칼슘의 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘 및 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 칼슘량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 산 뱃치에서 로수바스타틴 트리올 산량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올 산을 갖는 로수바스타틴 디올 산 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 산 뱃치로 로수바스타틴 디올 칼슘의 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 에스테르(바람직하게는 t-부틸 에스테르)의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)를 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 에스테르 및 로수바스타틴 디올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)를 포함하는 시험 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 에스테르량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 칼슘의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 칼슘염 및 로수바스타틴 디올 칼슘염을 포함하는 시험 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일반적으로 칼슘 이외의 염을 또한 이러한 방법에 사용할 수 있다.
본 발명은 로수바스타틴 산의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 산을 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 산에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 산 및 로수바스타틴 디올 산을 포함하는 시험 샘플에서 로수바스타틴 트리올 산에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 산량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 락톤의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 락톤을 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 락톤에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 락톤 및 로수바스타틴 디올 락톤을 포함하는 시험 샘플에서 로수바스타틴 트리올 락톤에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 락톤량을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 로수바스타틴 디올 에스테르(바람직하게는 t-부틸)의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 에스테르 및 로수바스타틴 트리올 에스테르를 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 HPLC 또는 GC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 에스테르의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 로수바스타틴 디올 에스테르 및 로수바스타틴 트리올 에스테르는 tert-부틸 에스테르이다.
따라서 또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 칼슘의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 결정 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 칼슘염 및 로수바스타틴 트리올 칼슘염을 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일반적으로 칼슘 이외의 염을 또한 이러한 방법에 사용할 수 있다.
따라서 또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 산의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 산에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 산 및 로수바스타틴 트리올 산을 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 산의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
따라서 또 다른 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 디올 락톤의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 결정 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 락톤에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 산 및 로수바스타틴 트리올 산을 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 산의 상대 체류 시간(RRT)을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 몇몇 바람직한 양태를 참조하여 기재되어 있으며, 다른 양태는 명세서를 고려하여 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확하다. 본 발명은 본 발명의 조성물의 제법 및 본 발명의 사용 방법을 자세히 기술하고 있는 하기 실시예들을 참조하여 추가로 정의되어 있다. 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 물질 및 방법 둘 다에 많은 변경을 실행할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 명확하다.
실시예 1: 트리올 에스테르의 합성
Figure 112008078217399-pct00022
TBRE(10 g)를 불활성 대기하에 THF(56 ml) 중의 1M 보란 디메틸설파이드 착물 용액과 혼합하였다. 혼합물을 2O℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(5 ml) 중의 NaOH(74 g) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물 온도가 5O℃ 이하로 유지되도록 H2O2(물 중의 30%, 15 ml)를 적가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(150 ml) 농축 용액을 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 우선 아황산나트륨(40 ml) 농축 용액으로, 이어서 물(100 ml)과 염수(100 ml)의 혼합물로, 마지막으로 염수(150 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 용매를 감압에서 제거하여, 트리올, 반응되지 않은 TBRE 및 약간의 불순물을 함유하는 반고형 잔사를 얻었다.
트리올을 2회의 크로마토그래피 분리에 의해 분리하였다. 제1 분리는 물 중의 40% 내지 45%의 EtOH의 농도구배를 사용하여 RP-18 컬럼(RediSep® C-18 Reversed Phase Column)에서 수행하였다. 제2 분리는 용리제로서 CH2Cl2 중의 0% 내지 1%의 EtOH의 농도구배를 사용하여 정상 실리카 컬럼(RediSep® Normal Phase Disposable Column)에서 수행하였다. 순도 93%. MS (ES+): M+H = 556 M+Na+ = 578
RediSep®는 텔레다인 이스코 인코포레이티드(Teledyne Isco, Inc, 미국 네브라스카주 소재)에 의해 제조되었다.
실시예 2: 로수(Rosu)-Ca-트리올의 합성
Figure 112008078217399-pct00023
TBRE 및 2.85% 트리올-에스테르(3.7 mmole의 카르복실 기)로 이루어진 물질 2g을 EtOH(10 mL)/물(6 mL) 혼합물 중에 현탁시켰다. 포화 NaOH 용액(0.35 g, 4.1 mmole)을 실온에서 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 칼슘염은, CaCl2(0.41 g, 3.7 mmole)를 교반하면서 4O℃에서 첨가하여 물 용액으로부터 침전시켰다. 실온에서 계속해서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다. 그 물질은 2.82% 로수-Ca-트리올 및 95% 로수-Ca를 함유하였다.
실시예 3: 로수바스타틴 트리올 산의 합성
로수 트리올 Ca(0.5 g)를 디클로로메탄(5 mL) 중에 현탁시키고 HCl(물 중의 1N, 1 mL)을 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 상을 분리하고, 유기 상을 진공하 에 농축시켜, 잔사를 얻고, 그 잔사는 주로 생성물을 포함하였다. 그 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제로서 디클로로메탄-메탄올 혼합물)에 의해 추가로 정제하여, 순수한 로수 트리올 산을 얻을 수 있었다.
실시예 4: 로수바스타틴 트리올 락톤의 합성
로수 트리올 Ca(4 g)를 아세토니트릴(40 mL) 중에 용해시키고 HCl(물 중의 1N, 40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴 및 물을 감압에서 증류로 제거하였다. 생성물을 함유하는 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제로서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물)에 의해 추가로 정제하여, 순수한 로수 트리올 락톤을 얻을 수 있었다.
실시예 5: 로수바스타틴 트리올 칼슘의 합성
순수한 트리올-에스테르(3.7 mmol) 2 g을 EtOH(10 mL)/물(6 mL) 혼합물 중에 현탁시켰다. 포화 NaOH 용액(0.35 g, 4.1 mmole)을 실온에서 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 칼슘염은, CaCl2(0.41 g, 3.7 mmole)를 교반하면서 4O℃에서 첨가하여 물 용액으로부터 침전시켰다. 실온에서 계속해서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜, 로수-Ca-트리올을 얻었다.
MS 조건
장치: Bruker Esquir 6000
공급원: 포지티브/네가티브 스위칭 ESI
표적물 질량: 556 Da
화합물 안정성: 50%
트랩 드리이브: 100%
옥토폴 RF: 195.3 Vpp
모세관 출구: 111.8 V
건조 가스 유속: 10 L/min
분무기: 60 psig
건조 가스 온도: 365℃
V 캡: 4000 V
TBRE의 불순물 프로파일에 대한 HPLC 방법
컬럼: C18
이동상: 용리제 A와 용리제 B의 농도구배
농도구배: 시간(분) 용리제 A(%) 용리제 B(%)
0 100 0
2 84 16
23 84 16
36 10 90
40 10 90
용리제 A: 60% 0.005M 암모늄 아세테이트 40% 아세토니트릴:에탄올 = 2:3
용리제 B: 100% 아세토니트릴:에탄올 = 1:4
UV 검출: 243 nm
실행 시간: 55분
유속: 0.6 mL/min
주입 부피: 5 ㎕
컬럼 온도: 5℃
폐기 한계: 0.02% 미만
샘플 제조: 0.5 mg/mL
TBRE의 RT: 약 24.5분
트리올의 RRT - TBRE 불순물은 TBRE의 주요 피크에 대응하여 0.6이다.
로수의 불순물 프로파일에 대한 HPLC 방법
컬럼: C18
이동상: 용리제 A, 용리제 B 및 용리제 C의 농도구배
농도구배: 시간(분) 용리제 A(%) 용리제 B(%) 용리제 C(%)
0 100 0 0
15 0 100 0
20 0 93 7
30 0 78 22
40 0 5 95
45 0 5 95
용리제 A: 60% (수산화암모늄과 함께) 0.05% 빙초산 pH 3.5 35% 아세토니트릴 5% 에탄올
용리제 B: 55% (수산화암모늄과 함께) 0.05% 빙초산 pH 3.5 45% 아세토니트릴
용리제 C: 100% 에탄올
UV 검출: 243 nm
실행 시간: 45분
유속: 0.5 mL/min
주입 부피: 10 ㎕
컬럼 온도: 20℃
폐기 한계: 0.02% 미만
샘플 제조: 0.2 mg/mL
로수의 RT: 약 19분
트리올의 RRT - 로수 불순물은 로수의 주요 피크에 대응하여 0.7이다.

Claims (54)

  1. 하기 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올:
    Figure 112008078217399-pct00024
    상기 식 중,
    X는 수소, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 C1-C4 알킬 기이다.
  2. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 분리된 것인 로수바스타틴 트리올.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 상응하는 로수바스타틴 디올을 실질적으로 포함하지 않는 것인 로수바스타틴 트리올.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 산 형태인 로수바스타틴 트리올:
    Figure 112008078217399-pct00025
  5. 제4항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 분리된 것인 로수바스타틴 트리올.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 상응하는 로수바스타틴 디올을 실질적으로 포함하지 않는 것인 로수바스타틴 트리올.
  7. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 에스테르 형태인 로수바스타틴 트리올:
    Figure 112008078217399-pct00026
    상기 식 중,
    R은 C1-4 알킬을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 로수바스타틴 트리올 에스테르는 분리된 것인 로수바스타틴 트리올.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 로수바스타틴 트리올 에스테르는 상응하는 로수바스타틴 디올 에스테르를 실질적으로 포함하지 않는 것인 로수바스타틴 트리올.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 에스테르는 tert-부틸 에스테르인 것인 로수바스타틴 트리올.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 염 형태인 로수바스타틴 트리올:
    Figure 112008078217399-pct00027
    상기 식 중,
    M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온을 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, 금속 양이온은 각각의 양이온에 대해 2개 분자의 로수바스타틴이 존재하는 알칼리 토금속인 것인 로수바스타틴 트리올.
  13. 제12항에 있어서, 금속 양이온은 Ca2+인 것인 로수바스타틴 트리올.
  14. 제11항, 제12항, 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 분리된 것인 로수바스타틴 트리올.
  15. 제11항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 상응하는 로수바스타틴 디올을 실질적으로 포함하지 않는 것인 로수바스타틴 트리올.
  16. 하기 구조를 갖는 로수바스타틴 트리올 락톤:
    Figure 112009066778344-pct00028
  17. 제16항에 있어서, 로수바스타틴 트리올 락톤은 분리된 것인 로수바스타틴 트리올 락톤.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 로수바스타틴 트리올 락톤은 상응하는 로수바스타틴 디올을 실질적으로 포함하지 않는 것인 로수바스타틴 트리올 락톤.
  19. 제1항에 있어서, 로수바스타틴 트리올은 (7S) 형태의 로수바스타틴 트리올; (7R) 형태의 로수바스타틴 트리올; 및 로수바스타틴 트리올 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 로수바스타틴 트리올.
  20. 제7항의 로수바스타틴 트리올 에스테르의 제조 방법으로서, 로수바스타틴 디올 C1 내지 C4 에스테르를 산화시켜 7위치에서 하이드록실 기를 갖는 로수바스타틴 트리올 에스테르를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방법은 로수바스타틴 C1-C4 에스테르를 유기 용매 중의 보란 용액과 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 수득된 반응 혼합물을 수 중의염기 용액과 배합하는 단계, 및 퍼옥사이드를 첨가하고 트리올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 보란은 디메틸설파이드의 보란 착물인 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 보란은 모노알킬보란 또는 디알킬보란인 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 퍼옥사이드는 H2O2인 것인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 퍼옥사이드는 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP) 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트(MMPP)인 것인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 염기는 무기 염기인 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 무기 염기는 알칼리 금속 염기인 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 염기는 하이드록사이드 염기인 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 하이드록사이드 염기는 NaOH, KOH 또는 LiOH인 것인 방법.
  30. 제21항에 있어서, 염기는 NH4OH인 것인 방법.
  31. 제21항에 있어서, 유기 용매는 C3-C8 에테르인 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 유기 용매는 테트라하이드로푸란인 것인 방법.
  33. 제11항의 트리올 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식의 트리올 에스테르를 물과 유기 용매의 혼합물 중에 현탁시키는 단계, 및 현탁액을 염기 및 이온원과 배합하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008078217399-pct00029
    상기 식 중,
    R은 C1-C4 에스테르이다.
  34. 제33항에 있어서, 유기 용매는 C1-C4 알코올인 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 유기 용매는 에탄올인 것인 방법.
  36. 제33항, 제34항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 이온원은 염화칼슘인 것인 방법.
  37. 제4항의 트리올 산의 제조 방법으로서, 하기 화학식의 로수바스타틴 트리올 염을 산과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008078217399-pct00030
    상기 식 중,
    M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다.
  38. 제37항에 있어서, 산은 염산 또는 황산인 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 로수바스타틴 트리올 염은 유기 용매와 배합하는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 유기 용매는 디클로로메탄인 것인 방법.
  41. 제4항의 로수바스타틴 트리올 산의 제조 방법으로서, 하기 화학식의 에스테르를 산으로 가수분해하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008078217399-pct00031
    상기 식 중,
    R은 C1-C4 에스테르이다.
  42. 제41항에 있어서, 산은 HCl 또는 H2SO4인 것인 방법.
  43. 제16항의 락톤의 제조 방법으로서, 하기 화학식의 트리올 에스테르를 가수분해하는 단계 및 가수분해된 에스테르를 락톤으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112008078315545-pct00039
    상기 식 중,
    R은 C1-C4 에스테르이다.
  44. 하기 화학식 4의 구조를 갖는 제11항의 로수바스타틴 트리올 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 3의 구조를 갖는 락톤을 가수분해하는 단계 및 가수분해된 락톤을 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112008078315545-pct00040
    화학식 3
    Figure 112008078315545-pct00041
    상기 식 중,
    M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다.
  45. 하기 화학식 4의 구조를 갖는 제11항의 로수바스타틴 트리올 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 산을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 4
    Figure 112009066778344-pct00042
    화학식 1
    Figure 112009066778344-pct00043
  46. 로수바스타틴 칼슘의 약학 조성물 중에 존재하는 불순물량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 칼슘 뱃치(batch)에서 로수바스타틴 트리올 칼슘량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 로수바스타틴 트리올 칼슘을 갖는 로수바스타틴 디올 칼슘 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 뱃치로 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 로수바스타틴 디올 에스테르 및 로수바스타틴 트리올 에스테르를 포함하는 혼합물 중에 존재하는 로수바스타틴 트리올 에스테르량의 감소 방법으로서, 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치에서 로수바스타틴 트리올 C1-C4 에스테르량을 측정하는 단계, 원하는 수준의 트리올 C1-C4 에스테르를 갖는 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치를 선택하는 단계 및 선택된 로수바스타틴 디올 C1-C4 에스테르 뱃치 로 로수바스타틴 디올 칼슘의 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 로수바스타틴 디올 에스테르의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 에스테르를 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 에스테르 및 로수바스타틴 디올 에스테르를 포함하는 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 피크하 면적을 HPLC 또는 GC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 에스테르량을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 트리올 에스테르는 t-부틸 에스테르인 것인 방법.
  50. 로수바스타틴 칼슘의 샘플에서의 불순물량의 결정 방법으로서, 공지량의 로수바스타틴 트리올 칼슘을 포함하는 기준 표준물질에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 트리올 칼슘염 및 로수바스타틴 디올 칼슘염을 포함하는 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 피크하 면적을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 및 기준 표준물질의 면적과 시험 샘플의 면적을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘량을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 로수바스타틴 디올 에스테르의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT; relative retention time)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 에스테르에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 에스테르 및 로수바스타틴 트리올 에스테르를 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 에스테르의 상대 체류 시간(RRT)을 확인하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 트리올 에스테르는 t-부틸 에스테르인 것인 방법.
  53. 로수바스타틴 디올 칼슘의 샘플에서의 불순물의 상대 체류 시간(RRT)의 확인 방법으로서, 기준 마커 샘플에서 로수바스타틴 트리올 칼슘에 상응하는 상대 체류 시간(RRT)을 GC 또는 HPLC로 측정하는 단계; 로수바스타틴 디올 칼슘염 및 로수바스타틴 트리올 칼슘염을 포함하는 시험 샘플로 GC 또는 HPLC를 수행하여 체류 시간을 갖는 GC 또는 HPLC 크로마토그램을 얻는 단계; 및 기준 마커의 상대 체류 시간(RRT)과 시험 샘플의 상대 체류 시간(RRT)을 비교함으로써 샘플에서의 트리올 칼슘의 상대 체류 시간(RRT)을 확인하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 로수바스타틴 산, 로수바스타틴 에스테르, 로수바스타틴 염, 및 로수바스타틴 락톤의 순도를 결정하기 위한 기준 표준물질 또는 기준 마커로서 사용되는 제1항에 따른 화합물.
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