MX2008014552A - Forma de triol de rosuvastatina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un triol de rosuvastatina y su uso como estándar de referencia para análisis de rosuvastatina.

Description

FORMA DE TRIOL DE ROSUVASTATINA Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de las Solicitudes de Patentes Provisorias Estadounidenses N° 60/906.914 presentada el 13 de marzo de 2007 y 60/918.466 presentada el 15 de marzo de 2007, cuyas invenciones se incorporan como referencia en su totalidad en la presente.

Campo de la Invención La presente invención se relaciona con triol de rosuvastatina con su uso como estándar de referencia para el análisis rosuvastatina .

Antecedentes de la invención Las estatinas son actualmente los fármacos terapéuticamente más eficaces para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de los pacientes en riesgo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, las estatinas se usan en el tratamiento de la hipercolesterolemia , la hiperlipoproteinemia y la aterosclerosis .

Se ha vinculado el nivel alto de LDL en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de la sangre y pueden romper y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics , página 879 (9a edición, 1996) .

Las estatinas inhiben la biosíntesis del colesterol en los humanos inhbiendo en forma competitiva la enzima 3-hidroxi-3-metil -glutaril -coenzima A ("H G-CoA") reductasa. La HMG-CoA reductasa catliza la conversión de HMG en mevalonato, que es el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol . La producción reducida de colesterol provoca un aumento en la cantidad de receptores de LDL y la reducción correspondiente en la concentración de las partículas de LDL, en el torrente sanguíneo. La reducción en el nivel de LDL en el torrente sanguíneo reduce el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias. J.A.M.A. 1984, 251, 351-74.

Las estatinas que actualmente están disponibles incluyen lovastatina, simvastatina , pravastatina , fluvastatina , cerivastatina y atorvastatina . Lovastatina (revelada en la Patente Estadounidense N° 4.231.938) y simvastatina (revelada en la Patente Estadounidense N° 4.444.784) se administran en la forma de lactona. Después de la absorción, el anillo de lactona se abre en el hígado mediante hidroslisis química o enzimática, y se genera el hidroxiácido activo. Pravastatina (revelada en la Patente Estadounidense N° 4.346.227) se administra como la sal de sodio. Fluvastatina (revelada en la patente estadounidense N° 4.739.073) y cerivastatina (revelada en las patentes estadounidenses N° 5.006.530 y 5.177.080), también se administran como la sal de sodio, son compuestos completamente sintéticos que son en parte estructuralmente distinguibles de los derivados fúngicos de esta clase que contienen un anillo de hexahidronaftaleno . La atorvastatina y dos "superestatinas" nuevas, rosuvastatina y pravastatina, se administran como sales de calcio.

El calcio de rosuvastatina (bis- (+) 7- [4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metilsulfonilaminopirimidin) -5-il] - (3R, 5S) -dihidroxi- (E) - 6 -heptenoato de monoclacio) es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, desarrollado por Shionogi para el tratamiento oral una vez por día de la hiperlipidemia (Ann. Rep . Shionogi, 1996; Direct Communications, Shionogi, 8 de febrero de 1999 y 25 de febrero de 2000) . El calcio de rosuvastatina tiene la siguiente fórmula química general : El calcio de rosuvastatina se comercializa con el nombre CRESTOR® para el tratamiento de un mamífero tal como un humano. Según el fabricante de CRESTOR®, se administra en una dosis diaria de 5 mg a 40 mg . Para pacientes que necesitan reducciones de LDL-C menos agresivas o que tienen factores que predisponen a la miopatía, se recomienda la dosis de 5 mg, mientras que la dosis de 10 mg se recomienda para el paciente promedio, la dosis de 20 mg para pacientes con hipercolesterolemia marcada y los reactivos de lípidos agresivos > 190 mg/dL) y la dosis de 40 mg para pacientes que no han respondido a dosis más bajas.

La Patente Estadounidense N° 5.260.440 revela y reivindica rosuvastatina, su sal de calcio (2:1) y su forma de lactona. El proceso de la patente '440 prepara rosuvastatina mediante la reacción de 4 - ( -4 - fluorofenil ) - 6 - isopropil -2 - (N-metil -N- metilsulfonilamino) -5-pirimidinacarbaldehído con metil (3R)-3-( terc-butildimetilsililoxi) -5-oxo-6-trifenilfosforanilideno hexanato en acetonitrilo bajo reflujo. El grupo sililo luego se rompe con fluoruro de hidrógeno, luego se reduce con borohidruro de sodio (NaBH ) y dietilmetoxiborano en tetrahidrofurano (THF) y se obtiene un éster de metilo de rosuvastatina .

El éster luego se hidroliza con hidróxido de sodio (NaOH) en etanol a temperatura ambiente, se remueve el etanol y se agrega éter, y se obtiene la sal de sodio de rosuvastatina. La sal de sodio luego se convierte en la sal de calcio. La sal de calcio se disuelve en agua y se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se agrega cloruro de calcio a la solución, que deriva en la precipitación de calcio de rosuvastatina (2:1) . El proceso para la preparación de los compuestos intermedios revelados en la patente '440 se incorpora en la presente como referencia.

La mezcla de productos de la reacción pocas veces es un solo compuesto suficientemente puro para cumplir con los estándares farmacéuticos. Los productos colaterales y los subproductos de la reacción y los reactivos agregados usados en la reacción, en la mayor parte de los casos, están presentes. En cierta etapas durante el procesamiento de la rosuvastatina contenida en la mezcla de productos en un ingrediente farmacéutico activo ("API")/ se debe analizar la pureza de la rosuvastatina , normalmente mediante análisis de HPLC o GC, para determinar si es adecuada para el procesamiento continuo o finalmente para su uso en un producto farmacéutico. La rosuvastatina no necesita ser absolutamente pura. La pureza absoluta es un ideal teórico que es inalacanzable . En cambio, hay estándares de pureza para asegurar que un API no se haga menos seguro para su uso clínico debido a la presencia de impurezas. En Estados Unidos, las pautas de la Administración de Alimentos y Fármacos recomiendan que los solicitantes limiten algunas impurezas por debajo del 0,1%.

En general, los productos colaterales, subproductos y reactivos agregados (colectivamente "impurezas") se identifican en forma espectroscópica y mediante otros métodos físicos y luego las impurezas se asocian con una posición pico en un cromatograma (o una mancha en una placa de TLC) (Strobel p. 953) Strobel, H.A.; Heineman, .R., Chemical Instrumentation : A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989)). Luego, la impureza se puede identificar por u posición en el cromatograma, que convencionalmente se mide en minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elución del componente particular a través del detector, denominado "tiempo de retención" . Este período de tiempo varía diariamente basado en la condición de los instrumentos y en muchos otros factores. Para mitigar el efecto que tales variaciones tienen sobre la identificación precisa de una impureza, los practicantes usan el "tiempo de retención relativo" ("RRT") para identificar las impurezas. (Strobel, página 922) . El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención de un marcador de referencia. En la teoría, la propia rosuvastatina se puede usar como el marcador de referencia, pero como una cuestión práctica está presente en una proporción tan grande en la mezcla que tiende a saturar la columna, lo cual deriva en tiempos de retención irreproducibles , es decir que el máximo del pico que corresponde a rosuvastatina tiende a ser vago (Strobel, Figura 24.8(b), página 879, contiene una ilustración del tipo de pico asimétrico que se observa cuando se sobrecarga una columna) . Por lo tanto, algunas veces es deseable seleccionar un compuesto alternativo que se agrega, o está presente, en la mezcla en una cantidad suficientemente significativa para que se pueda detectar y suficientemente baja para que no sature la columna, y para usar ese compuesto como el marcador de referencia.

Un compuesto en un estado relativamente puro se puede usar como un "estándar de referencia" (un "marcador de referencia" es similar a un "estándar de referencia" pero se usa para análisis cualitativos) para cuantificar la cantidad del compuesto del estándar de referencia en una mezcla desconocida.

Cuando el compuesto se usa como un "estándar externo" , una solución de una concentración conocida del estándar se analiza mediante la misma técnica que la mezcla desconocida. (Strobel, página 924, Snyder página 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modern Lipid Chromatography, 2a ed. (John Wiley & Sons : New York 1979)) . La cantidad del compuesto en la mezcla se puede determinar comparando la magnitud de la respuesta del detector. Véase también la Patente Estadounidense N° 6.333.198, incorporada en la presente como referencia.

El compuesto estándar de referencia también se puede usar para cuantificar la cantidad de otro compuesto de la mezcla si se ha predeterminado el "factor de respuesta" , que compensa las diferencias en la sensibilidad del detector a los dos compuestos. (Strobel, página 894) . Con este propósito, el compuesto estándar de referencia se agrega directamente a la mezcla, y se lo denomina "estándar interno". (Strobel página 925, Snyder página 552) .

El compuesto estándar de referencia se puede usar aún como un estándar interno cuando la mezcla desconocida contiene algo del compuesto estándar de referencia usando una técnica denominada "agregado de estándar" , en donde se preparan por lo menos dos muestras agregando cantidades conocidas y diferentes del estándar interno. (Strobel páginas 391-393, Snyder páginas 571, 572) . La proporción de la respuesta del detector debido al estándar de referencia que está originalmente en la mezcla se puede determinar mediante la extrapolación de un gráfico de la respuesta del detector contra la cantidad del compuesto estándar de referencia agregado a cada una de las muestras a cero, (por ejemplo, Strobel, Figura 11.4 página 392) .

La presente invención proporciona compuestos que se pueden usar como estándar de referencia y marcador de referencia para la cuantificación de rosuvastatina y las impurezas presentes en lotes de rosuvastatina.

Extracto de la invención En una realización, la presente invención proporciona un triol de rosuvastatina que tiene la siguiente estructura: en donde X es hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C4í o un catión de metal alcalino o de metal alcalinoterreo, con la condición de que cuando X es un metal alcalinotérreo, dos moléculas de rosuvastatina están presentes para uno del catión de metal.

En otra realización, la presente invención proporciona un triol de rosuvastatina en forma de ácido que tiene la siguiente estructura : En aún otra realización, la presente invención proporciona un triol de rosuvastatina en forma de éster que tiene la siguiente estructura : en donde R es un éster de alquilo de C1-C4.

En una realización, la presente invención proporciona un triol rosuvastatina en forma de sal que tiene la siguiente estructura en donde M es un catión de metal alcalino o alcalinotérreo , con la condición de que cuando X es un metal alcalinotérreo, dos moléculas de rosuvastatina estén presentes en uno del catión de metal .

En una realización, la presente invención proporciona un triol de rosuvastatina en la forma de lactona que tiene la siguiente estructura : En otra realización la presente invención proporciona cada una de las formas precedentes del triol en forma aislada o purificada, sustancialmente libre de la forma de diol de rosuvastatina .

En aún otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar un áster de Ci-C4 de triol de rosuvastatina que comprende combinar el éster de C1-C4 de rosuvastatina con una solución de complejo de sulfuro de dimetilo de borano en un solvente orgánico adecuado para obtener una mezcla de la reacción, combinar la mezcla de la reacción resultante con una solución de NaOH en agua, agregar peróxido de hidrógeno (H202) y recuperar el éster de triol .

En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar el éster de Ci-C4 de triol de rosuvastatina que comprende oxidar éster de C± a C4 de diol de rosuvastatina y obtener el éster de triol de rosuvastatina con un grupo hidroxilo en la posición 7.

En otra realización la presente invención proporciona un proceso que comprende combinar el éster de C1-C4 de rosuvastatina con una solución de un borano en un solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción, combinar la mezcla de la reacción resultante con una solución de una base orgánica en agua, y agregar peróxido y recuperar el agua de triol .

En una realización la presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de impurezas presentes en el calcio de rosuvastatina midiendo la cantidad del triol de calcio de rosuvastatina en lotes de calcio de rosuvastatina, seleccionando lotes del calcio de rosuvastatina con un nivel deseable del triol y preparando composiciones farmacéuticas con el lote de calcio de rosuvastatina seleccionado.

En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad del calcio de tirol de rosuvastatina presente en una mezcla que comprende calcio de diol de rosuvastatina y calcio de triol de rosuvastatina qeu comprende medir la cantidad de éster de Ci-C4 de triol de rosuvastatina en lotes de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes del éster de Cx-C^ de diol de rosuvastatina con el éster de C1-C4 de triol y preparar composiciones farmacéuticas de calcio de diol de rosuvastatina con el lote de éster de C!-C4 de diol de rosuvastatina seleccionado.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de éster de rosuvastatina (preferentemente t-butilo) que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo del pico que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida del éster de triol de rosuvastatina (preferentemente t-butilo); medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en una muestra que comprende triol de rosuvastatina y ésteres de diol de rosuvastatina (preferentemente t-butilo) ; y determinar la cantidad del éster de triol de rosuvastatina en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo.

En aún otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de calcio de rosuvastatina que comprende medir mediante GC y HPLC el área debajo de un pico que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida del calcio de triol de rosuvastatina; medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en una muestra que comprende sales de calcio de triol de rosuvastatina y de diol de rosuvastatina; y determinar la cantidad del calacio de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquel de la muestra del ensayo.

En una realización, la presente invención proporciona un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de éster de diol de rosuvastatina (preferentemente t -butilo) que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en una muestra del marcador de referencia; realizar la GC o la HPLC con una muestra del ensayo que comprende éster de diol de rosuvastatina y éster de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de GC o HPLC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del éster de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de calcio de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia, realizar la GC o la HPLC con una muestra de ensayo que comprende las sales de calcio de diol de rosuvastatina y de triol de rosuvastatina para obtener un cromatografía de GC o HOLC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del calcio de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar el ácido de triol de rosuvastatina con la siguiente estructura: que comprende hidrolizar un éster de la siguiente estructura: y convertir el éster hidrolizado con un ácido, en donde R es un grupo de C1-C4.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar lactona de triol de rosuvastatina con la siguiente estructura : que comprende hidrolizar un éster de la siguiente estructura: y convertir el éster hidrolizado en una lactona, en donde R es un éster de Ci-C4.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar el ácido de triol de rosuvastatina con la siguiente estructura : que comprende hidrolizar una lactona que tiene la siguiente estructura : y convertir la lactona hidrolizada en la sal, en donde M es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo con la condición de que si el catión de metal es un metal alcalinotérreo, dos moléculas de rosuvastatina estén presentes para cada catión.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la sal de triol de rosuvastatina con la siguiente estructura : que comprende poner en contacto un ácido con la siguiente estructura : con una base, con la condición de que si el catión de metal es un metal alcalinotérreo, dos moléculas de rosuvastatina estén presentes para cada catión.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un N R de triol de TBRE (éster de t-butil rosuvastatina) .

La figura 2 es un cromatograma de HPLC que ilustra el uso de calcio de triol de rosuvastatina como estándar de referencia (que incluye un marcador de referencia) .

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "diol" se refiere a los dos grupos hidroxilo presentes en la rosuvastatina. Rosuvastatina de diol se usa en la presente como sinónimo de rosuvastatina.

Como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre" se refiere a que tiene menos del 30% del compuesto correspondiente (por ejemplo, diol o diastereoisómero) , más preferentemente menos del 20%, aún más preferentemente menos del 10%, y más preferentemente menos del 5%, basado en la HPLC de porcentaje de área .

Como se usa en la presente, el término "lactona de triol" se refiere a la lactona de triol de rosuvastataina .

Como se usa en la presente, el término "estándar de referencia" se refiere a un compuesto que se puede usar tanto para análisis cuantitativo como cualitativo de un ingrediente farmacéutico activo. Por ejemplo, el tiempo de retención del compuesto en la HPLC permite fijar un tiempo de retención relativo, haciendo de este modo posible el análisis cualitativo. La concentración del compuesto en solución antes de la inyección en la columna de HPLC permite la comparación de las áreas debajo de los picos en un cromatograma de HPLC, haciendo posible así el análisis cuantitativo .

Un "marcador de referencia" se usa en el análisis cuantitativo para identificar componentes de una mezcla basada en su posición, por ejemplo, en un cromatograma o en una placa de Cromatografía de Capa Delgada (TLC) (Strobel pp . 921, 922, 953) . Con este propósito, el compuesto no necesariamente se debe agregar a la mezcla si está presente en la mezcla. Un "marcador de referencia" se usa solamente para el análisis cualitativo, mientras que un estándar de referencia se puede usar para análisis cuantitativo o cualitativo, o ambos. Por lo tanto, un marcador de referencia es un subgrupo de un estándar de referencia, y está incluido dentro de la definición de un estándar de referencia.

Aunque una parte de los conocimientos de los expertos en el arte con respecto a los estándares de referencia se ha descrito en términos generales hasta este punto, los expertos en el arte también comprenderán que la respuesta del detector puede ser, por ejemplo, las alturas pico o las áreas de pico integradas de un cromatograma obtenido, por ejemplo mediante la detección del índice de radiación ultravioleta o refractario, desde el eluyente de un sistema de HPLC, o, por ejemplo, la detección de llama o la detección de conductividad térmica, desde el eluyente de una cromatografía de gas, u otra respuesta del detector, por ejemplo la absorbencia de radiación ultravioleta, de manchas en una placa de TLC fluorescente. La posición del estándar de referencia se puede usar para calcular el tiempo de retención relativo para rosuvastatina y otras impurezas.

La presente invención proporciona un triol de rosuvastatina que tiene la siguiente estructura: en donde X es hidrógeno, un metal alcalino o alcalinotérreo o un grupo alquilo de Ci-C4. Preferentemente X es hidrógeno (es deci ácido de rosuvastatina) , calcio (Ca2+) (es decir calcio de tri de rosuvastatina) o tere-butilo (es decir, éster de terc-buti de triol de rosuvastatina ( "TBRE" ) ) . La presente invención proporciona un triol de rosuvastatina q tiene la siguiente estructura: en donde X es hidrógeno, un metal alcalino o alcalinotérreo o un grupo alquilo de C1-C4. Preferentemente X es hidrógeno (es decir, ácido de triol de rosuvastatina) , calcio (Ca2+) (es decir calcio de triol de rosuvastatina) o tere-butilo (es decir, éster de tere-butilo de triol de rosuvastatina ("TBRE") ) en su forma aislada .

La presente invención proporciona un triol de rosuvastatina en una forma de ácido que tiene la siguiente estructura: presente invención proporciona triol de rosuvastatina en forma éster que tiene la siguiente estructura: en donde R es un grupo alquilo de C1-C4. Preferentemente, R es un grupo t-butilo o metilo. Más preferentemente, R es t-butilo.

La presente invención proporciona triol de rosuvastatina en una forma de sal que tiene la siguiente estructura: en donde M es un catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo . Preferentemente, M es calcio. Una persona con conocimientos normales del arte apreciará que cuando M es un catión de metal alcalinotérreo, tal como calcio, la sal sería una sal de hemicalcio (relación 2:1) .

La presente invención también proporciona triol de rosuvastatina en forma de lactona que tiene la siguiente estructura: La presente invención también proporciona cada una de las forma precedentes del triol de rosuvastatina sustancialmente libre de la forma de diol de rosuvastatina correspondiente. Por lo tanto la presente invención proporciona: a) éster de Ci-C4 de triol de rosuvastatina sustancialmente libre de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina. También se proporciona éster de t-butilo de triol de rosuvastatina sustancialmente libre del éster de t-butilo de diol de rosuvastatina ; b) Ácido de triol de rosuvastatina sustancialmente libre de ácido de diol de rosuvastatina; c) Sal de triol de rosuvastatina (preferentemente sal de calcio) sustancialmente libre de la sal de diol de rosuvastatina (preferentemente la sal de calcio) ; y d) Lactona de triol de rosuvastatina sustancialmente libre de lactona de diol de rosuvastatina.

La presente invención también proporciona cada una de las formas precedentes del triol de rosuvastatina en la configuración de (7S) y (7R) , racémica. Las configuraciones de (7S) y (7R) son diastereoisómeros .

Específicamente, la presente invención proporciona: a) Ester de Ci-C4 de triol de rosuvastatina, preferentemente éster de t-butilo, en formas de (7S) y (7R) racémicas . En una realización, la forma de (7S) está sustancialmente libre de la forma de (7R) . En una realización, la forma de (7R) está sustancialmente libre de la forma de (7S) . b) Ácido de triol de rosuvastatina, formas de (7S) y (7R) . En una realización, la forma de (7S) está sustancialmente libre de la forma de (7R) . En una realización, la forma de (7R) está sustancialmente libre de la forma de (7S) . c) La sal de triol de rosuvastatina (tal como calcio) , en las formas de (7S) y (7R) , racémicas. En una realización, la forma de (7S) está sustancialmente libre de la forma de (7R) . En una realización, la forma de (7R) está sustancialmente libre de la forma de (7S) . d) La lactona de triol de rosuvastatina en las formas de (7S) y (7R) . En una realización, la forma de (7S) está sustancialmente libre de la forma de (7R) . En una realización, la forma de (7R) está sustancialmente libre de la forma de (7S) .

La presente invención también proporciona un método para preparar el éster de triol de rosuvastatina. El éster de triol se puede preparar oxidando el éster de C1-C4 de rosuvastatina, particularmente el éster de t-butilo. La oxidación del éster se puede realizar combinando el éster de Ci-C4 de rosuvastatina, particularmente el éster de t-butilo, con borano (por ejemplo, BH3, B2H6) . Se pueden usar complejos de borano, así como diversos monoalquil (de Ci-C8) - y dialquil (de Ci-C8) -boranos . Preferentemente, una solución de un complejo de sulfuro de dimetilo de borano se combina con el éster. La mezcla de la reacción se puede agitar. Una solución de una base inorgánica, preferentemente NaOH, en agua luego se combina con la mezcla de la reacción agregando H202 (preferentemente un 30% en agua) . El H202 preferentemente se agrega gota a gota. La temperatura durante el agregado de H202 preferentemente se mantiene por debajo de 50°C.

Además de H202 , se pueden usar otros reactivos de oxidación. Por ejemplo, se puede usar cualquier otro peróxido que incluye Hidroperóxido de t-Butilo (TBHP) y monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (MMPP) .

La base inorgánica es preferentemente una base de metal alcalino, más preferentemente una base de hidróxido, tal como NaOH, KOH y LiOH. Otra base que se puede usar es NH4OH.

La fase orgánica se puede separar y lavar con agua y/o salmuera para remover subproductos miscibles con agua tales como subproductos de borano (por ejemplo: H3B03) . También se puede lavar con sulfato de sodio para remover el exceso de peróxido de hidrógeno. La fase orgánica puede entonces concentrarse obtener un residuo. La concentración se puede hacer reduciendo la presión a menos de 1 atmósfera tal como menos de 100 mmHg.

Después de la reacción, si se desea, se puede agregar un agente de precipitación, tal como cloruro de amonio u otra sal, para precipitar impurezas fuera de la mezcla de la reacción. El cloruro de amonio se usa para remover H3B03, el subproducto de la reacción. En lugar de usar cloruro de amonio, se puede usar un ácido tal como ácido acético o HC1 para neutralizar la mezcla básica. El H3B03 se puede remover lavando con agua.

El éster de triol de rosuvastatina puede entonces purificarse y aislarse del éster de diol de rosuvastatina correspondiente mediante cromatografía.

La presente invención proporciona el éster de triol de rosuvastatina en su forma aislada.

El éster de triol puede entonces convertirse al ácido, la sal o lactona correspondiente.

El éster de triol se puede convertir en la sal de triol mediante la hidrólisis del éster y el agregado de una fuente de iones adecuada. Para obtener la sal de calcio se puede usar una combinación de hidróxido de sodio y cloruro de calcio, o se puede usar hidróxido de calcio.

El éster de rosuvastatina puede convertirse en la sal suspendiendo el éster en una mezcla de un solvente orgánico y agua y combinarse con una base tal como hidróxido de sodio para obtener una solución. El solvente orgánico puede ser un alcohol de Ci-C4, preferentemente etanol . El solvente orgánico luego se evapora bajo presión reducida y luego mediante el agregado de cloruro de calcio, que deriva en la precipitación de la sal de calcio del triol. El precipitado se puede recuperar mediante técnicas convencionales tales como la filtración.

La presente invención proporciona la sal de triol de rosuvastatina en su forma aislada.

Para obtener el ácido de triol de rosuvastatina, la sal se combina con un ácido, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico. En una realización, el calcio de triol de rosuvastatina se suspende en un solvente orgánico tal como diclorometano , al cual se agrega HC1 acuoso. El ácido de triol de rosuvastatina luego se aisla de la mezcla de la reacción, tal como mediante la evaporación de la fase orgánica y luego la remoción del solvente orgánico, tal como mediante la evaporación bajo presión reducida.

El ácido se puede obtener también después de la hidrólisis del éster, mediante la acidificación de la mezcla de la reacción en lugar del agregado del cloruro de calcio. Se pueden usar ácidos inorgánicos tales como HC1 y H2S0 .

La presente invención proporciona un ácido de triol de rosuvastatina en su forma aislada.

La lactona de rosuvastatina luego se puede obtener del ácido en condiciones que favorecen la lactonización . En una realización, el calcio de triol de rosuvastatina se disuelve en un solvente orgánico tal como acetonitrilo , al cual se agrega HCl acuoso. La mezcla de la reacción luego se puede agitar. El solvente orgánico y el agua luego se pueden remover, por ejemplo mediante evaporación bajo presión reducida para obtener la lactona.

Como se expresó anteriormente, estos compuestos, a saber el ácido, la sal, la lactona y el áster de triol de rosuvastatina como marcador/estándares de referencia. La Figura 2 ilustra que los compuestos de la presente invención se pueden usar como estándares de referencia tanto para cuantificar como para identificar la cantidad de impurezas presentes en una composición de rosuvastatina. El calcio de triol de rosuvastatina está cerca del calcio de diol de rosuvastatina sobre la columna, aunque no se superpone con el pico para la rosuvastatina. Esta falta de superposición es ideal ya que puede facilitar la cuantificación .

La presente invención proporciona lactona de triol de rosuvastatina en su forma aislada.

La presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad del calcio de triol de rosuvastatina en una mezcla que comprende calcio de rosuvastatina y calcio de triol de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de triol de calcio de rosuvastatina en lotes de calcio de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes del diol de rosuvastatina con un nivel deseable del triol y preparar composiciones farmacéuticas con el lote de diol de rosuvastatina seleccionado. También se pueden usar sales en general diferentes del calcio en este proceso.

La presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de calcio de triol de rosuvastatina presente en una mezcla que comprende calcio de diol de rosuvastataina y calcio de triol de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de éster de C1-C4 de triol de rosuvastatina en lotes de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes del éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina con el éster de C1-C4 de triol y preparar composiciones farmacéuticas de calcio de diol de rosuvastatina con el lote de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina. El éster es preferentemente t-butilo.

La presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de calcio de triol de rosuvastatina en una mezcla que comprende calcio de diol de rosuvastatina y calcio de triol de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de lactona de triol de rosuvastatina en lotes de lactona de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes de la lactona de diol de rosuvastatina con un nivel deseable de la lactona de triol y preparar las composiciones farmacéuticas del calcio de diol de rosuvastatina con el lote de lactona de diol de rosuvastatina.

La presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de calcio de triol de rosuvastatina presente en una mezcla que comprende calcio de diol de rosuvastatina y calcio de triol de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de ácido de triol de rosuvastatina en lotes de ácido de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes del ácido de diol de rosuvastatina con el nivel deseable del ácido de triol y preparar composiciones farmacéuticas de calcio de diol de rosuvastatina con el lote de ácido de diol de rosuvastataina seleccionado.

La presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de éster de diol de rosuvastatina (preferentemente éster de t-butilo) que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo del pico que corresponde al éter de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de éster de triol de rosuvastatina (preferentemente t-butilo) ; medir mediante GC o HPLC el área debajo del pico que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en una muestra de ensayo que comprende los ésteres de triol de rosuvastataina y diol de rosuvastataina (preferentemente t-butilo) ; y determinar la cantidad del éster de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo.

La presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de calcio de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de calcio de triol de rosuvastatina; medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en una muestra de ensayo que comprende las sales de calcio de triol de rosuvastatina y de diol de rosuvastatina; y determinar la cantidad del calcio de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra del ensayo. En este proceso se pueden usar sales en general diferentes de calcio.

La presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de ácido de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al ácido de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de ácido de triol de rosuvastatina; medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al ácido de triol de rosuvastatina en una muestra del ensayo que comprende ácido de rosuvastatina y ácido de diol de rosuvastatina; y determinar la cantidad del ácido de triol en una muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo.

La presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de lactona de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde a la lactona de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de lactona de triol de rosuvastatina; medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde a lactona de triol de rosuvastatina en un ensayo una muestra que comprende lactona de triol de rosuvastatina y lactona de diol de rosuvastatina; y determinar la cantidad de la lactona de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo.

La presente invención proporciona un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impunidad en una muestra de éster de diol de rosuvastatina (preferentemente t-butilo) que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en un marcador de referencia; realizar la GC o HPLC con una muestra de ensayo que comprende el éster de rosuvastatina y el éster de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de HPLC o GC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del éster de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo. Preferentemente, el éster de diol de rosuvastataina y el éster de triol de rosuvastatina son ésteres de tere-butilo.

Por consiguiente en otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de calcio de diol de rosuvastatina midiendo mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia; realizar la GC o la HPLC con una muestra de ensayo que comprende las sales de calcio de diol de rosuvastatina y triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de HPLC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del calcio de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo. Se pueden usar sales en general diferentes de calcio en este proceso.

Por consiguiente en otra realización, la presente invención proporciona un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de ácido de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al ácido de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia; realizar la GC o HPLC con una muestra de ensayo que comprende el ácido de diol de rosuvastatina y ácido de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de HPLC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del ácido de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo.

Por consiguiente en otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar .el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de lactona de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde a la lactona de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia; realizar la GC o HPLC con una muestra de ensayo que comprende el ácido de diol de rosuvastatina y el ácido de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de HPLC con tiempos de retención; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) del ácido de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se hacen evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Síntesis del Ester de Triol TBRE Ester de triol TBRE (10 g) se mezcló con 1M solución de complejo de sulfuro de dimetilo de borano en THF (56 mi) en una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante 3 horas a 20 °C. Se agregó lentamente una solución de NaOH (74 g) en agua (5 mi) . Se agregó gota a gota H202 (30% en agua, 15 mi) , de manera tal que la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 50 °C. la mezcla se agitó durante 0,5 hora. Se agregó una solución concentrada de cloruro de amonio (150 mi), y el precipitado s filtró. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó primero con una solución concentrada de sulfito de sodio (40 mi) , luego con una mezcla de agua 8100 mi) y salmuera 8100 mi) y finalmente con salmuera (150 mi) . Luego se removió un solvente orgánico a presión reducida, y dio un residuo semisólido, que contiene triol, TBRE sin reaccionar y algunas impurezas .

Se aisló triol mediante dos separaciones cromatográficas . La primera separación se realizó sobre una columna RP-18 (Columna de Fase Invertida de C-18 RediSep®) , usando un gradiente del 40% al 45% de EtOH en agua. La segunda separación se realizó sobre una columna de sílice normal (Columna Desechable de Fase Normal RediSep®) , usando un gradiente del 0% al 1% de EtOH en CH2C12 como un eluyente. Pureza 93%. S (ES+) : M+H=556 M+Na+= 578. El fabricante de RediSep® es Teledyne Isco, Inc. (Nebraska) .

Ejemplo 2: Síntesis del Rosu-Ca-triol 2 g de material, que comprende TBRE y 2,85% de éster de triol (3,7 mmoles del grupo carboxílico) se suspendieron en una mezcla de EtOH (10 mL) /agua (6 mL) . Se agregó una solución de NaOH saturado (0,35 g, 4,1 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se concentró bajo va'cio y se removió EtOH. La sal de calcio se precipitó desde la solución de agua agregando CaCl2 (0,41 g, 3,7 mmoles) a 40°C al agitar. Se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El material contenía un 2,82% de Rosu-Ca- triol y un 95% de Rosu-Ca.

Ejemplo 3: Síntesis del ácido de triol de rosuvastataina Rosu triol Ca (0,5 g) se suspende en diclorometano (5 mL) y se agrega HCl (1N en agua, 1 mL) . Después de agitar durante 15 minutos las fases se separan, y la fase orgánica se concentra en vacío, que da el residuo, que contiene principalmente el producto. Se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía de columna (gel de sílice, mezclas de diclorometano-metanol como eluyente) , que da el ácido de triol de Rosuvastataina puro.

Ejemplo 4. Síntesis de lactona de triol de Rosuvastataina Rosu triol Ca (4 g) se disuelve en acetonitrilo (40 mL) y se agrega HCl (1N en agua, 40 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. El acetonitrilo y el agua se remueven mediante destilación a presión reducida. El residuo, que contiene el producto, se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía rápida (gel de sílice, mezclas de hexano-acetato de etilo) , que da lactona de triol de rosuvastatina pura.

Ejemplo 5: Síntesis de Calcio de triol de Rosuvastatina 2 g de éster de triol puro (3,7 mmoles) se suspende en una mezcla de EtOH (10 mL)/agua (6 mL) . Se agrega gota a gota una solución de NaOH saturado (0,35 g, 4,1 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 horas. La solución se concentra bajo vacío para remover EtOH. La sal de calcio se precipita desde la solución de agua agregando CaCl2 (0,41 g, 3,7 mmoles) a '40°C al agitar. Se continúa agitando durante 1 hora a temperatura ambiente, y el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, y da Rosu-Ca-triol .

Condiciones del Espectro de Masa (MS) Instrumento Bruker Esquir 6000 Fuente ESI de conmutador Postivo/Negati o Masa deseada 556 Da Estabilidad del compuesto 50% Mando de trampa 100% Octopole RF 195,3 Vpp Salida de vaso capilar 111, 8 V Velocidad de flujo de gas de 10 L/minuto secado Nebulizador 60 psig Temperatura de gas de secado 385°C Tapa en V 4000 V Método de HPLC para perfil de impurezas de TBRE Columna C18 Fase móvil Gradiente de Eluyente A y Eluyente B Gradiente : Tiempo (min) Eluyente A Eluyente B (%) (%) 0 100 0 2 84 16 23 84 16 36 10 90 40 10 90 Eluyente A: 60% 0,005M Acetato de Amonio 40% Acetonitrilo: Etanol=2 : 3 Eluyente B: 100% Acetonitrilo : Etanol = 1:4 Detección de radiación ultravioleta: 243 nm Tiempo de Corrida: 55 minutos Velocidad de flujo: 0,6 mL/minuto Volumen de la inyección: 5 µ?,? Temperatura de la columna: 5°C Límite de descarte: menos del 0,02% Preparación de la muestra: 0,5 mg/mL RT de TBRE: 24,5 minutos RRT de impureza de Triol -TBRE en 0,6 que corresponde al pico principal de TBRE.

Método de HPLC para el perfil de Impurezas de ROSU Columna C18 Fase móvil Gradiente de Eluyente A, Eluyente B y Eluyente C Gradiente: Tiempo Eluyente Eluyente Eluyente (min) A (%) B (%) C (%) 0 100 0 0 15 0 100 0 20 0 93 7 30 0 78 22 40 0 5 95 Eluyente A: 60% 0,05% ácido acético glacial pH 3,5 con hidróxido de amonio (35% Acetonitrilo 5% Etanol Eluyente B: 55% ácido acético galcial pH 3,5 con hidróxido de amonio 45% Acetonitrilo Eluynte C: 100% etanol Detección de radiación ultravioleta: 243 nm Tiempo de Corrida: 45 minutos Velocidad de flujo: 0,5 mL/minuto Volumen de la inyección: 10 µ? Temperatura de la columna: 20°C Límite de descarte: menos del 0,02% Preparación de la muestra: 0,2 mg/mL RT de TBRE: 19 minutos RRT de impureza de Triol -ROSU en 0,7 que corresponde al pico principal de ROSU.

Claims (54)

1. REIVINDICACIONES Un triol de rosuvastatina que tiene la siguiente estructura en donde X es hidrógeno, un metal alcalino o alcalinotérreo, o grupo alquilo de Ci-C4. 2. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación en donde el triol de rosuvastatina es aisla. 3. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el triol de rosuvastatina está sustancialmente libre de diol de rosuvastatina. 4. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación en forma de ácido que tiene la siguiente estructura: 5. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el triol de rosuvastatina se aisla. 6. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 4 5, en donde el triol de rosuvastatina está sustancialmente libr del diol de rosuvastatina correspondiente. 7. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de éster que tiene la siguiente estructura: en donde representa un alquilo de Ci-C4. 8. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el éster de triol de rosuvastatina está aislado. 9. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el éster de triol de rosuvastatina está sustancialmente libre del éster de diol de rosuvastatina correspondiente . 10. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 7, 8 o 9, endonde el éster es un éster de tere-butilo. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación forma de sal que tiene la siguiente estructura: en donde M representa un catión de metal alcalino o alcalinotérreo . El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación en donde el catión de metal es un metal alcalinotérreo con moléculas de rosuvastatina presentes para cada catión. 13. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el catión de metal es Ca2+. 14. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 11, 12 o 13, en donde el triol de rosuvastatina está aislado. 15. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 11, 12, 13 o 14, en donde el triol de rosuvastatina está sustancialmente libre del diol de rosuvastatina correspondiente. 16. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de lactona que tiene la siguiente estructura: 17. El triol rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 16, en donde lactona de triol de rosuvastatina está aislada. 18. El triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, en donde la lactona de triol de rosuvastatina está sustancialmente libre del diol de rosuvastatina correspondiente. 19. El triol de rosuvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el triol de rosuvastatina se selecciona del grupo formado por triol de rosuvastatina en forma de (7S) , triol de rosuvastatina en forma de (7R) y triol de rosuvastatina racémico. 20. Un proceso para preparar el triol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-10 o 18-19, que comprende oxidar éster de Ci a C4 de diol de rosuvastatina para obtener el éster de triol de rosuvastatina con un grupo hidroxilo en la posición 7. 21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el proceso comprende combinar el éster de Ci-C4 de rosuvastatina con una solución de un borano en un solvente orgánico para obtener una mezcla de la reacción, combinar la mezcla de la reacción resultante con una solución de una base inorgánica en agua, y agregar peróxido y recibir el éster de triol . 22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20 o 21, en donde el borano es un complejo de borano de sulfuro de dimetilo. . El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde rano es monoalqul- o dialquil -borano . El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde peróxido es H202. 25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde el peróxido es hidroperóxido de t -butilo (TBHP) o monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado (MMPP) . 26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 0, en donde la base es una base inorgánica. 27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la base inorgánica es una base de metal alcalino. 28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la base es una base de hidroxido. 29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la base de hidroxido es NaOH, KOH, o LiOH. 30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la base es NH4OH. 31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 0-30, en donde el solvente orgánico es éter de C3-C8. 32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde el solvente orgánico es tetrahidrofurano . 33. Un proceso para preparar la sal de triol de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende suspender el éster de triol de la siguiente fórmula: en donde R es un éster de Cx-C^ en una mezcla de agua y un solvente orgánico, y combinar la suspensión con una base y una fuente de iones. . El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde lvente orgánico es un alcohol de Ci-C . 35. El proceso de acuerdo con la reivndicación solvente orgánico es etanol . 36. El proceso de acuerdo con la reivindicación donde la fuente de iones es cloruro de calcio. 37. Un proceso para preparar el ácido de triol de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende poner en contacto al sal de triol de rosuvatatina de la siguiente fórmula : con un ácido, en donde NI es un metal alcalino o alcal inotérreo . 38. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el ácido se ácido clorhídrico o sulfúrico. 39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, en donde la sal de triol de rosuvastatina se combina con un solvente orgánico . 40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el solvente orgánico en diclorometano . 41. Un proceso para preparar el ácido de triol de rosuvastatina de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende hidrolizar un éster de la siguiente fórmula: con un ácido, en donde R es un éster de Ci-C4. . El proceso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde ido es HC1 o H2S04. 43. Un proceso para preparar la lactona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-19, que comprende hidrolizar el éster de triol de la siguiente fórmula: en donde R es un éster de Ci-C4 y convertir el éster hidrolizado en una lactona. 44. Un proceso para preparar la sal de triol de rosuvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-15 o 18-19 con la siguiente estructura: que comprende hidrolizar una lactona que tiene la siguiente estructura : y convertir la lactona hidrolizada en la sal, en donde es un metal alcalino o un metal alcalinotérreo . 45. Un proceso para preparar la sal de triol de rosuvastatina acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-20, con siguiente estructura: que comprende poner en contacto un ácido con la siguiente estructura: con una base . 46. Un proceso para reducir la cantidad de impurezas presentes en una composición farmacéutica de calcio de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de calcio de triol de rosuvastatina en lotes de calcio de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes de la sal de calcio de diol de rosuvastatina con un nivel deseable de calcio de triol de rosuvastatina y preparar composiciones farmacéuticas con el lote de diol de rosuvastatina seleccionado. 47. Un proceso para reducir la cantidad de éster de triol de rosuvastatina presente en una mezcla que comprende éster de diol de rosuvastatina y éster de triol de rosuvastatina que comprende medir la cantidad de éster de C1-C4 de triol de rosuvastatina en lotes de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina, seleccionar lotes del éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina con el éster de C1-C4 de triol de rosuvastatina y preparar la composición farmacéutica de calcio de diol de rosuvastatina con el lote de éster de C1-C4 de diol de rosuvastatina seleccionado. 48. Un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de éster de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de éster de triol de rosuvastatina, medir mediante HPLC o GC el área debajo de un pico que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en una muestra que comprende los ásteres de triol de rosuvastatina y de diol de rosuvastatina y determinar la cantidad del éster de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo. . método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde de triol es un éster de t-butilo. 50. Un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de calcio de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de calcio de triol de rosuvastatina, medir mediante GC o HPLC el área debajo de un pico que corresponde las sales de calcio de triol de rosuvastatina y de diol de rosuvastatina y determinar la cantidad del calcio de triol en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo. 51. Un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de éster de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al éster de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia, realizar la GC o la HPLC con una muestra de ensayo que comprende el éster de diol de rosuvastatina y el éster de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de GC o HPLC con tiempos de retención; e identificar el tiempo de retención relativo (RRT) del éster de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo. 52. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde éster de triol es éster de t-butilo. 53. Un método para identificar el tiempo de retención relativo (RRT) de una impureza en una muestra de calcio de diol de rosuvastatina que comprende medir mediante GC o HPLC el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde al calcio de triol de rosuvastatina en una muestra de marcador de referencia, realizar la GC o la HPLC con una muestra de ensayo que comprende las sales de calcio de diol de rosuvastatina y de triol de rosuvastatina para obtener un cromatograma de HPLC con tiempos de retención; e identificar el tiempo de retención relativo (RRT) del calcio de triol en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra de ensayo. 54. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 como estándar de referencia o marcador de referencia para determinar la pureza del ácido de rosuvastatina , del éster de rosuvastatina , de la sal de rosuvastatina (preferentemente la sal de calcio) y la lactona de rosuvastatina.