JP5330225B2 - トリオール型ロスバスタチン - Google Patents
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Description
本願は、2007年3月13日に出願された米国仮出願番号60/906,914号及び2007年3月15日に出願された米国仮出願番号60/918,466号の利益を主張するものであり、これらの開示内容はそれらの全体が本明細書で援用される。
本発明は、ロスバスタチントリオール、及びロスバスタチンの分析のためのリファレンス・スタンダードとしてのその使用に関する。
1つの態様において、本発明は、以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールを提供する。
を有する塩型のロスバスタチントリオールを提供する。
以下の構造:
のエステルを加水分解し、そしてこの加水分解エステルを酸で変換すること、
を含んで成る方法を提供する。
以下の構造:
のエステルを加水分解し、そしてこの加水分解エステルをラクトンに変換すること、
を含んで成る、方法を提供する。
以下の構造:
以下の構造:
本明細書で使用する場合、用語「ジオール」とは、ロスバスタチン上に存在する2つのヒドロキシル基を指す。ジオールロスバスタチンは、本明細書では、ロスバスタチンの同義語として使用される。
を有するロスバスタチントリオールを提供する。好ましくは、Xは水素(すなわち、ロスバスタチントリオール酸)、カルシウム(Ca2+(すなわち、ロスバスタチントリオールカルシウム)又はtert−ブチル(すなわち、ロスバスタチントリオールtert−ブチルエステル(「TBRE」))である。本願発明は、以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールを提供する。好ましくは、Xは水素(すなわち、ロスバスタチントリオール酸)、カルシウム(Ca2+(すなわち、ロスバスタチントリオールカルシウム)又はtert−ブチル(すなわち、ロスバスタチントリオールtert−ブチルエステル(「TBRE」))であって、単離された形態のものである。
を有するエステル形態のロスバスタチントリオールを提供する。好ましくは、Rはt−ブチル又はメチル基である。更に好ましくは、Rはt−ブチルである。
を有する塩の形態のロスバスタチントリオールを提供する。好ましくは、Mはカルシウムである。当業者であれば、Mがアルカリ土類金属の陽イオン、例えばカルシウムである場合、当該塩はヘミカルシウム塩(2:1の比率)であろうことを理解するであろう。
a)ロスバスタチンジオールC1−C4エステルを実質的に含まないロスバスタチントリオールC1−C4エステル。また、ロスバスタチンジオールt−ブチルエステルを実質的に含まないロスバスタチントリオールt−ブチルエステルも提供される;
b)ロスバスタチンジオール酸を実質的に含まないロスバスタチントリオール酸;
c)ロスバスタチンジオール塩(好ましくはカルシウム塩)を実質的に含まないロスバスタチントリオール塩(好ましくはカルシウム塩);及び
d)ロスバスタチンジオールラクトンを実質的に含まないロスバスタチントリオールラクトン。
a)ロスバスタチントリオールC1−C4エステル、好ましくはt−ブチルエステルであって、ラセミ体化合物の(7S)体及び(7R)体のもの。1つの態様において、(7S)体は実質的に(7R)体を含まない。1つの態様において、(7R)体は実質的に(7S)体を含まない。
b)ラセミ化合物である、(7S)及び(7R)体のロスバスタチントリオール酸。1つの態様において、(7S)体は実質的に(7R)体を含まない。1つの態様において、(7R)体は実質的に(7S)体を含まない。
c)ラセミ化合物である、(7S)及び(7R)体のロスバスタチントリオール塩(例えばカルシウム塩)。1つの態様において、(7S)体は実質的に(7R)体を含まない。1つの態様において、(7R)体は実質的に(7S)体を含まない。
d)ラセミ化合物である、(7S)及び(7R)体のロスバスタチントリオールラクトン。1つの態様において、(7S)体は実質的に(7R)体を含まない。1つの態様において、(7R)体は実質的に(7S)体を含まない。
RediSep(登録商標)は、Teledyne Isco,Inc(ネブラスカ州)の製品である。
RosuトリオールCa(0.5g)をジクロロメタン(5mL)中で懸濁し、そしてHCl(1Nの水溶液、1mL)を添加する。15分攪拌後に相を分離し、そして有機相を真空で濃縮することで、主に生成物を含む残渣が得られる。これを更にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤としてのジクロロメタン−メタノール混合物)で精製してもよく、これにより純粋なRosuトリオール酸が得られる。
RosuトリオールCa(4g)をアセトニトリル(40mL)中に溶解し、そしてHCl(1Nの水溶液、40mL)を添加する。混合物を室温で一晩攪拌する。アセトニトリル及び水を減圧下で蒸留することで除去する。生成物を含む残渣は、更にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出剤としてのヘキサン−酢酸エチル混合物)により精製してもよく、これにより純粋なrosuトリオールラクトンが得られる。
2gの純粋なトリオール−エステル(3.7ミリモル)をエタノール(10mL)/水(6mL)の混合物中で懸濁する。飽和NaOH溶液(0.35g、4.1ミリモル)を室温で一滴ずつ添加し、そして混合物を2時間攪拌する。この溶液を真空下で濃縮してエタノールを除去する。カルシウム塩は、CaCl2(0.41g、3.7ミリモル)を40℃で攪拌しながら添加することで水溶液から沈殿させる。攪拌は室温で1時間続け、そして沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させることで、Rosu−Ca−トリオールが生成する。
装置: Bruker Esquir 6000
イオン源: ポジティブ/ネガティブスイッチングESI
標的質量: 556Da
化合物の安定性: 50%
トラップドライブ: 100%
八重極RF: 195.3Vpp
キャピラリー出口: 111.8V
乾燥ガス流速: 10L/分
ネブライザー: 60psig
乾燥ガス温度: 365℃
Vキャップ: 4000V
溶出剤B:100%アセトニトリル:エタノール=1:4
UV検出:243nm
実行時間:55分
流速:0.6mL/分
インジェクション量:5μL
カラム温度:5℃
切捨ての限界値:0.02%未満
試料調製:0.5mg/mL
TBREのRT:約24.5分
トリオール−TBREの不純物のRRTは、TBREのメインピークに相当する0.6である。
溶出剤B:55% 0.05%の氷酢酸(pH3.5)と水酸化アンモニウム、45%のアセトニトリル
溶出剤C:100%エタノール
UV検出:243nm
実行時間:45分
流速:0.5mL/分
インジェクション量:10μL
カラム温度:20℃
切捨ての限界値:0.02%未満
試料調製:0.2mg/mL
ROSUのRT:約19分
トリオール−ROSUの不純物のRRTは、ROSUのメインピークに相当する0.7である。
Claims (68)
- 単離されている、請求項1に記載のロスバスタチントリオール。
- 相当のロスバスタチンジオールを実質的に含まない、請求項1又は2に記載のロスバスタチントリオール。
- 単離されている、請求項4に記載のロスバスタチントリオール。
- 相当のロスバスタチンジオールを実質的に含まない、請求項4又は5に記載のロスバスタチントリオール。
- ロスバスタチントリオールエステルが単離されている、請求項7に記載のロスバスタチントリオール。
- ロスバスタチントリオールエステルが相当のロスバスタチンジオールエステルを実質的に含まない、請求項7又は8に記載のロスバスタチントリオール。
- 前記エステルがtert−ブチルエステルである、請求項7、8又は9に記載のロスバスタチントリオール。
- 前記金属陽イオンがアルカリ土類金属であり、各陽イオンにつき2分子のロスバスタチンが存在している、請求項11に記載のロスバスタチントリオール。
- 前記金属陽イオンがCa2+である、請求項12に記載のロスバスタチントリオール。
- 単離されている、請求項11、12、又は13に記載のロスバスタチントリオール。
- 相当のロスバスタチンジオールを実質的に含まない、請求項11、12、13又は14に記載のロスバスタチントリオール。
- (7S)体のロスバスタチントリオール;(7R)体のロスバスタチントリオール;及びラセミ化合物のロスバスタチントリオール、から成る群から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載のロスバスタチントリオール。
- ロスバスタチンジオールC1−C4エステルを酸化して7位にヒドロキシル基を有するロスバスタチントリオールエステルを得ること、を含んで成る、請求項7〜10のいずれか1項に記載のトリオールの調製方法。
- ロスバスタチンC1−C4エステルとボランの有機溶媒溶液とを混合して反応混合物を得て、生じた反応混合物と無機塩基の水溶液とを混合し、そして過酸化物を添加し、そしてトリオールエステルを回収すること、を含んで成る、請求項17に記載の方法。
- 前記ボランがボランジメチルスルフィド錯体である、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記ボランがモノアルキル−又はジアルキル−ボランである、請求項19に記載の方法。
- 前記過酸化物がH2O2である、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記過酸化物がtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)又はモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(MMPP)である、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記塩基が無機塩基である、請求項18に記載の方法。
- 前記無機塩基がアルカリ金属の塩基である、請求項23に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化物の塩基である、請求項24に記載の方法。
- 前記水酸化物塩基がNaOH、KOH又はLiOHである、請求項25に記載の方法。
- 前記塩基がNH4OHである、請求項18に記載の方法。
- 前記有機溶媒がC3−C8エーテルである、請求項18〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項28に記載の方法。
- ロスバスタチントリオールラクトンが単離されている、請求項30に記載のロスバスタチントリオール。
- ロスバスタチントリオールラクトンが相当のロスバスタチンジオールを実質的に含まない、請求項30又は31に記載のロスバスタチントリオール。
- ラクトン型の、(7S)体のロスバスタチントリオール;(7R)体のロスバスタチントリオール;及びラセミ化合物のロスバスタチントリオール、から成る群から選択される、請求項30〜32のいずれか1項に記載のロスバスタチントリオール。
- ロスバスタチンジオールC1−C4エステルを酸化して7位にヒドロキシル基を有するロスバスタチントリオールエステルを得ること、を含んで成る、請求項32又は33に記載のトリオールの調製方法。
- ロスバスタチンC1−C4エステルとボランの有機溶媒溶液とを混合して反応混合物を得て、生じた反応混合物と無機塩基の水溶液とを混合し、そして過酸化物を添加し、そしてトリオールエステルを回収すること、を含んで成る、請求項34に記載の方法。
- 前記ボランがボランジメチルスルフィド錯体である、請求項34又は35に記載の方法。
- 前記ボランがモノアルキル−又はジアルキル−ボランである、請求項36に記載の方法。
- 前記過酸化物がH2O2である、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記過酸化物がtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)又はモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物(MMPP)である、請求項35又は36に記載の方法。
- 前記塩基が無機塩基である、請求項35に記載の方法。
- 前記無機塩基がアルカリ金属の塩基である、請求項40に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化物の塩基である、請求項41に記載の方法。
- 前記水酸化物塩基がNaOH、KOH又はLiOHである、請求項42に記載の方法。
- 前記塩基がNH4OHである、請求項35に記載の方法。
- 前記有機溶媒がC3−C8エーテルである、請求項35〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項45に記載の方法。
- 前記有機溶媒がC1−C4アルコールである、請求項47に記載の方法。
- 前記有機溶媒がエタノールである、請求項47に記載の方法。
- 前記イオン源が塩化カルシウムである、請求項47、48又は49に記載の方法。
- 前記酸が塩酸又は硫酸である、請求項51に記載の方法。
- ロスバスタチントリオール塩が有機溶媒と混合される、請求項51又は52に記載の方法。
- 前記有機溶媒がジクロロメタンである、請求項53に記載の方法。
- 前記酸がHCl又はH2SO4である、請求項55に記載の方法。
- ロスバスタチンジオールエステルの試料中の不純物の量を決定する方法であって、GC又はHPLCにより、既知の量の、以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールエステルを含んで成るリファレンス・スタンダードにおけるロスバスタチントリオールエステルに相当するピーク下面積を測定し;HPLC又はGCにより、ロスバスタチントリオール及びロスバスタチンジオールエステルを含んで成る試料中のロスバスタチントリオールエステルに相当するピーク下面積を測定し;そして前記試料中のトリオールエステルの量を、リファレンス・スタンダードの面積と試験試料のものとを比較することで決定すること、を含んで成る方法。 - トリオールエステルがt−ブチルエステルである、請求項62に記載の方法。
- ロスバスタチンカルシウムの試料中の不純物の量を決定する方法であって、GC又はHPLCにより、既知の量の、以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールカルシウムを含んで成るリファレンス・スタンダードにおけるロスバスタチントリオールエステルに相当するピーク下面積を測定し;GC又はHPLCにより、ロスバスタチントリオール及びロスバスタチンジオールカルシウム塩を含んで成る試料中のロスバスタチントリオールカルシウムに相当するピーク下面積を測定し;そして前記試料中のトリオールカルシウムの量を、リファレンス・スタンダードの面積と試験試料のものとを比較することで決定すること、を含んで成る方法。 - ロスバスタチンジオールエステルの試料中の不純物の相対保持時間(RRT)を同定する方法であって、GC又はHPLCにより、リファレンス・マーカー試料中の以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールエステルに相当する相対保持時間(RRT)を測定し;ロスバスタチンジオールエステル及びロスバスタチントリオールエステルを含んで成る試料でGC又はHPLCを実施して、保持時間を有するGC又はHPLCクロマトグラムを得て;そして、前記リファレンス・マーカーの相対保持時間(RRT)と試験試料の相対保持時間(RRT)とを比較することで、前記試料中の前記トリオールエステルの相対保持時間(RRT)を同定すること、を含んで成る方法。 - 前記トリオールエステルがt−ブチルエステルである、請求項65に記載の方法。
- ロスバスタチンジオールカルシウムの試料中の不純物の相対保持時間(RRT)を同定する方法であって、GC又はHPLCにより、リファレンス・マーカー試料中の、以下の構造:
を有するロスバスタチントリオールカルシウムに相当する相対保持時間(RRT)を測定し;ロスバスタチンジオールカルシウム塩及びロスバスタチントリオールカルシウム塩を含んで成る試料でGC又はHPLCを実施して、保持時間を有するHPLCクロマトグラムを得て;そして、前記リファレンス・マーカーの相対保持時間(RRT)と試験試料の相対保持時間(RRT)とを比較することで、前記試料中の前記トリオールカルシウムの相対保持時間(RRT)を同定すること、を含んで成る方法。 - ロスバスタチン酸、ロスバスタチンエステル、ロスバスタチン塩、及びロスバスタチンラクトンの純度を決定するためのリファレンススタンダード又はリファレンスマーカーとしての請求項1〜16及び30〜33のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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