CZ20012930A3 - Způsob přípravy terc-butyl-(E)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl]-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]-dioxan-4-yl)acetátu - Google Patents

Způsob přípravy terc-butyl-(E)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl]-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]-dioxan-4-yl)acetátu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012930A3
CZ20012930A3 CZ20012930A CZ20012930A CZ20012930A3 CZ 20012930 A3 CZ20012930 A3 CZ 20012930A3 CZ 20012930 A CZ20012930 A CZ 20012930A CZ 20012930 A CZ20012930 A CZ 20012930A CZ 20012930 A3 CZ20012930 A3 CZ 20012930A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
isopropyl
methylsulfonyl
amino
Prior art date
Application number
CZ20012930A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299844B6 (cs
Inventor
Haruo Koike
Mikio Kabaki
Nigel Philip Taylor
Louis Joseph Diorazio
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Shionogi & Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10847843&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20012930(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, Shionogi & Co. Ltd. filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20012930A3 publication Critical patent/CZ20012930A3/cs
Publication of CZ299844B6 publication Critical patent/CZ299844B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Předkládaný vynález se týká nového chemického způsobu a přesněji se týká nového chemického způsobu výroby terc-butyl-(E)-(6 (2- [4- (4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetátu obecného vzorce I
(dále označovaného jako BEM), který je vhodný například jako chemický meziprodukt při výrobě léčiv vhodných při léčení, mimo jiné, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie a atherosklerózy. Vynález dále zahrnuje nové výchozí látky používané při tomto způsobu a použití způsobu při výrobě inhibitoru reduktázy HMG CoA.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce číslo EPA 0521471 se popisuje (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina a její sodné soli a vápenaté soli (ilustrované níže) • · · · « · • ·
(dále souhrnně nazývané jako „činidlo) jako inhibitory reduktázy HMG CoA. Činidlo se podle této přihlášky připraví prostřednictvím redukce methyl-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2(N-methyl-N-methylsulfonylamino] pyrimidin-5-yl-(3R)-3-hydroxy-
5-oxo-(E)-heptenoátu a následného zpracování. Avšak činidlo se může získat z BEM reakcí s kyselinou (za štěpení acetonidové chránící skupiny) následovanou reakcí s bází (za štěpení esteru) a (tak, jak je popsáno v EPA 0521471) konverzí původně vznikající soli na volnou kyselinu nebo její vápenatou súl.
Nyní byl nalezen vhodný a výhodný způsob přípravy BEM.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy BEM (vzorce I) , který zahrnuje reakci difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmethyl]fosfinoxidu vzorce III
(dále označovaného jako DPPO) s terc-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-
2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetátem vzorce II
Vzorec II (dále označovaným jako BFA) v přítomnosti silné báze.
Způsob se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v etherických nebo aromatických rozpouštědlech nebo jejich směsích. Mezi zvláště vhodná rozpouštědla patří například tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan a toluen nebo jejich směsi. Mezi zvláště vhodná rozpouštědla patří například tetrahydrofuran a tetrahydrofuran a toluen.
Mezi vhodné báze pro použití při tomto způsobu, patří například amidové báze, alkylkovy a hydridy kovů. Zvláště vhodnými bázemi jsou například bis(trimethylsilyl)amid sodný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethysilyl)amid lithný, butyllithium a hydrid sodný. Zvláště vhodnou bází je například bis(trimethylsilyl ) amid sodný (NaHMDS).
Reakce se může provádět v teplotním rozmezí například -20 °C až
-90 °C, jako je -40 °C až -90 °C, například -40 °C až -80 °C.
Vhodnou teplotou pro provádění této reakce je například teplota směsi acetonu a pevného oxidu uhličitého (asi -75 °C).
Způsob se s výhodou provádí s 1,0 až 1,2 ekvivalenty báze (na ekvivalent DPPO), jako je 1,05 až 1,2 ekvivalentu a s výhodou 1,05 až 1,12 ekvivalentu. Ačkoli může být BFA přítomen ve velkém přebytku, obvykle se používá 1,0 až 1,35 ekvivalentu (na ekvivalent DPPO)) a s výhodou 1,05 až 1,3 ekvivalentu, zejména 1,05 až 1,15 ekvivalentu.
Způsob podle předkládaného vynálezu poskytuje výrazně vyšší výtěžky a kvalitu produktu ve srovnání s případem, kdy se jako výchozí látka použije odpovídající dialkylfosfonát(-PO(Oalkyl)2) místo DPPO.
Výchozí látka, DPPO, která je dalším aspektem podle předkládaného vynálezu, se může získat podle postupu popsaného v příkladech níže, z alkyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylátu, například methylesteru, který se může získat podle postupu popsaného v Japonské patentové přihlášce číslo 06-256318, nebo ethylesteru, který se může získat podle postupu popsaného v EPA 0521471. BFA se může získat podle postupu popsaného v EPA 0319847 (Příklad 6).
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny vzorce IV
Vzorec IV kde R1 je atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný kation, který zahrnuj e:
(1) reakci DPPO s BFA v přítomnosti silné báze (jak je popsáno výše) za získání BEM;
(2) štěpení dihydroxy(acetonidové) chránící skupiny (například kyselou hydrolýzou, například za použití chlorovodíku v tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu); a (3) štěpení terč.butylesterové skupiny za bazických podmínek za vzniku sloučeniny vzorce IV, kde R1 je farmaceuticky přijatelný kation (například za použití roztoku hydroxidu kovu v polárním rozpouštědle, například za použití hydroxidu sodného v ethanolu nebo acetonitrilu za vzniku sodného soli);
po čemž popřípadě následuje neutralizace za získání sloučeniny vzorce IV, kde R1 je atom vodíku;
a/nebo popřípadě následuje převedení na jinou sloučeninu vzorce IV, kde R1 je farmaceuticky přijatelný kation (například převedení sodné soli na vápenatou sůl reakcí se solí vápníku rozpustnou ve vodě (jako je chlorid sodný) za vodných podmínek.
Vhodné podmínky pro kroky (2), (3) a následující případné kroky jsou analogické nebo stejné, jako je popsáno v EPA 0521471 a/nebo EPA 0319847, které zde uvádíme jako odkaz.Pro přípravu vápenaté soli sloučeniny vzorce IV, která je ilustrovaná výše), se s výhodou kroky (2), (3) a převedení na vápenaté soli prostřednictvím methylaminu provádí podle postupu popsaného v příkladu 7, kdy tyto kroky tvoří další aspekt předkládaného vynálezu .
Je výhodné, že se při způsobu popsaném výše může BFA nahradit sloučeninou obecného vzorce V · · 9 ·
Vzorec V kde P1 a P2 jsou skupiny chránící alkoholovou skupinu nebo P1 a P2 tvoří dohromady skupinu chránící 1,3-diol, jako jsou skupiny popsané v EPA 0319847 a GB 2244705, které jsou zde uvedeny jako odkaz, a P3 je skupina chránící karboxylovou skupinu, například alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (jako je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), za vzniku sloučeniny vzorce VI
Sloučeniny vzorce VI se mohou převést na činidlo štěpením skupiny chránící alkoholovou nebo diolovou skupinu a konverzí skupiny COOP3 na skupinu COOH nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Tyto obecné způsoby tvoří další aspekty podle předkládaného vynálezu.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů, které v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava DPPO
Míchající se směs 12,0 g methyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-karboxylátu v 55 ml toluenu se ochladí na -10 °C a během dvou hodin se při teplotě udržované pod 0 °C přidá 50 ml 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po přidání se směs míchá 30 minut při 0 °C. Ke směsi se při teplotě udržované pod 0 °C přidá 0,64 ml methanolu. Směs se potom během dvou hodin při 40 °C přidá k míchající se směsi 23,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové,
40,5 ml vody a 24 ml acetonitrilu, přičemž se teplota směsi udržuje na 40 °C. Po přidání se směs míchá dalších 30 minut při 40 °C a potom se propláchne dusíkem (kvůli odstranění isobutanu) . Směs se ochladí na 20 °C a nechá se stát 20 minut. Organická fáze se oddělí a promyje se směsí 0,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml vody. K organické fázi se přidá 24 ml acetonitrilu a směs se promyje roztokem 0,038 g hydrogenuhličitanu sodného v 120 ml vody.
Organická fáze se ohřeje na 40 °C a potom na 40 až 80 °C za použití průplachu dusíkem. Směs se zahustí destilací za atmosférického tlaku, přičemž se jímá 54 ml destilátu. Ke koncentrovanému roztoku se za míchání přidá 24 ml acetonitrilu 1,2 ml bromidu fosforečného, přičemž se teplota udržuje na 20 °C. Po přidání se směs míchá 3 0 minut při 2 0 °C. Směs se během 3 0
minut při teplotě 20 °C přidá do 36 ml vody. Směs se míchá 5
minut a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyj e
roztokem 0,027 g hydrogenuhli č i t anu sodného v 36 ml vody a
potom 36 ml vody. Organická fáze se destiluje za sníženého tlaku, dokud se neodebere 29 ml destilátu. Směs se ochladí na 60 °C a přidá se 7,47 ml ethyldifenylfosfinitu. Směs se míchá 3 hodiny při 60 °C, potom se zahřeje k varu. Přidá se 40 ml toluenu a směs se během 2 hodin ochladí na 0 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se 10 ml studeného toluenu a suší se ve vakuu při 50 °C za získání 14,66 g DPPO; XH NMR (deuterochloroform,
270 MHz): 7,42 [m, 10H, P(C6H5)2], 7,12 [m, 2H, Ar-H], 6,92 [m, 2H, Ar-H], 3,92 [d, 2H, CH2P] , 3,51, 3,46 (2 x s, 6H, NCH3SO2CH3] , 3,43 [hept., 1H, CH(CH3)2], 1,25 [d, 6H, CH(CH3)2]
Methyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-karboxylát se připraví následujícím způsobem:
Směs 19,0 g methyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboxylátu, 22,95 g terc-pentoxidu sodného a 190 ml dimethoxyethanu se míchá 30 minut při 25 °C. Míchající směs se ochladí na -10 °C a přikape se 8,4 ml methansulfonylchloridu, přičemž se teplota udržuje na -5 °C. Po 2 0 minutách se přidá
8,1 ml dimethylsulfátu a směs se nechá ohřát na 25 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 25 °C a přidá se roztok 1,91 g terc-pentoxidu sodného v 10 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá 1 hodinu při 25 °C. Přidá se roztok 13,3 g chloridu sodného a 133 ml vody a směs se míchá 10 minut při 25 °C. Směs se nechá 15 minut usazovat a dolní vrstva se oddělí a vylije. Ke zbývající směsi se přidá 3 8 ml vody a směs se míchá 30 minut při 25 °C. Směs se potom míchá za získání roztoku produktu. Směs se pomalu, během 1 hodiny ochladí na 25 °C. Směs se ochladí na 0 °C, míchá se jednu hodinu a suspendovaná pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se promyje 20 ml studeného roztoku (0 °) směsi 50:50 voda/ dimethoxyethan . Pevná látka se suší ve vakuu při 60 °C za získání 19,35 g methyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-karboxylátu; 4Η NMR (270 MHz, deuterochloroform): 7,69 (m,2H), 7,14 (m,2H), 3,71, 3,60, 3,51 (3 x s, 9H), 3,20 (m, 1 Η), 1,32 (d,6H).
Příklad 1
Směs 19,17 g DPPO 227 ml tetrahydrofuranu se krátce zahřívá na 40 °C dokud nevznikne čirý roztok, potom se zavede pomocí několikanásobné aplikace vakua a dusíku (5 cyklů) inertní atmosfé• »··· ·* ·· * ♦ ♦ « · ···· ··· ra. Směs se ponoří do lázně aceton/oxid uhličitý na -75 °C. Do reakčni směsi se během 10 minut přikape pomocí přikapávací nálevky s vyrovnávačem tlaku 37,4 ml l,0M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje pod -74 °C a vznikne červený roztok aniontu. Přikapávací nálevka se propláchne 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při -76 °C za vzniku červené suspenze. K suspenzi se během 20 minut po částech pomocí přikapávací nálevky s vyrovnávačem tlaku při teplotě nižší, než -73 °C přidá 80 ml 13,5% (hmotnostně) roztoku BFA. Přikapávací nálevka se propláchne 20 ml toluenu do reakčni směsi a směs se míchá dalších 15 minut při -76 °C. Chladící lázeň se dá níže a suspenze se nechá během
1,5 hodiny ohřát na 10 °C. Najednou se přidá 3,21 g ledové kyseliny octové ve 15 g vody, což zvýší teplotu na 18 °C a rozpustí pevné podíly a směs se míchá dalších 5 minut.
Směs se zahustí destilací za atmosférického tlaku (plášť: 110 °C) při teplotě 94 °C, při které se jímá celkem 274 ml destilátu. Odpařená směs se ochladí na 40 °C, přidá se 40 ml vody a směs se míchá 5 minut, potom se nechá patnáct minut usazovat. Dolní, vodná fáze se vylije. Přidá se 2,99 g hydrogenuhličitanu sodného ve 40 ml vody a směs se míchá 5 minut, potom se 15 minut usazuje. Dolní, vodná fáze se vylije. Přidá se 30 ml vody a směs se míchá 5 minut a potom se 15 minut usazuje. Dolní, vodná fáze se vylije.
Organická fáze se převede do destilační aparatury s 20 ml toluenu a zahustí se destilací za atmosférického tlaku (plášť 125 až 130 °C) při teplotě 116 °C se jímá 85 ml destilátu. Aplikuje se vakuum (40 až 50 kPa) a při teplotě 111 °C se oddestiluje dalších 16,5 ml destilátu. Vakuum se uvolní a směs se nechá ochladnout na 80 °C. Za intenzivního míchání se přidá 140 ml teplého methanolu (50 °C) a směs se nechá během 3 0 minut och• » · ♦ · · * « · · · · · · · · • · r · ·« « · ladnout na 20 °C, přičemž se vylučuje pevná látka. Suspenze se dále chladí 30 minut na 2 °C, potom se pevná látka odfiltruje přes fritu a co nejvíce se pomocí vakua vysuší. Pevná látka se promyje studeným methanolem (60 ml, 2 °C) a znovu se suší a potom se převede do vakuové sušárny a suší se přes noc při 50 °C a 20 kPa za získání 14,01 g (67,7 %) BEM.
1H NMR (deuterochloroform, 270 MHz)
7,65 [m, 2H, Ar-H], 7,09 [m, 2H, Ar-H], 6,52 (dd, 1H, ArCH=CHl, 5,47 [dd, 1H, ArCH=CH] , 3,57, 3,50 [2 X S, 6H, NCH3, SO2CH3] , 3,38 [hept., 1H, Ar-CHMe3] , 2,45, 2,30 [2 x dd, 2H, CH2CO2tBu] ,
1,55, 1,13 [dt, dd, 2H, acetonid CH2) , 1,50, 1,40 [2 x s, 6H, acetonid C(CH3)2], 1,45 [s, 9H, CO2C(CH3)3], 1,27 [dd, 6H,
ArCH(CH3)2]
Příklady 2 až 6
Provede se postup popsaný v příkladu 1 za použití poměrů reaktantů a teplot uvedených v tabulce 1. Získá se tak BEM v uvedených výtěžcích.
Tabulka 1
Hm. DPPO Tepl. (°C) Ekv. NaHDMS Ekv. BFA Výtěžek BEM
10,00 g -75 1,12 1,20 69,2 %
18,12 g -75 1,12 1,20 69,6 %
12,08 g -75 1,06 1,26 72,8 %
19,17 g -40 1,05 1,06 56,7 %
9,57 g -90 1,05 1,10 72,0 %
9,57 g -60 1,05 1,10 70,1 %
Příklad 7
Směs 5,0 g BEM a 35 ml acetonitrilu se míchá při 40 °C v inertní atmosféře. Během 30 minut se ke získanému roztoku přidá 9,5 ml 0,02M roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se teplota udržuje mezi 35 až 42 °C. Směs se míchá 3 hodiny při 40 °C a • ·*· · · ·· ·· • ···« · 5 · « · · · · · · potom se ochladí na 25 °C. Za míchání, při 25 °C se přidá 9,5 ml 1,OM roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá dalších jednu hodinu při 25 °C. Přidá se 4,7 g chloridu sodného a se 1 hodinu chladí na -5 °C. Při -5°C se přidá dostatečné množství 9,5 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a 2,4 g chloridu sodného, aby se dosáhlo pH 3,4 až 4,0 a směs se míchá při této teplotě 5 minut. Směs se nechá 10 minut usazovat při -5°C za vzniku dvou vrstev. Dolní vrstva se oddělí a vylije. Aby se udržel roztok, přidá se ke zbývajícímu roztoku při -5 °C 65 ml acetonitrilu a směs se filtruje přes filtrační materiál. Při -5 °C se přidá
1,1 ml 40% roztoku methylaminu a směs se zahřívá 40 minut na 30 °C a udržuje se při této teplotě 90 minut. Směs se potom 40 minut ochlazuje na 0 °C a udržuje se při této teplotě 90 minut. Získaná pevná látka se odfiltruje a promyje se 2x12 ml acetonitrilu. Pevná látka, kterou je sůl methylaminu se sloučeninou vzorce IV (R1 je skupina MeNH3 +) , se suší při 3 5 °C ve vakuu (3,87 g). K míchající se směsi 6,0 g soli methylaminu ve 30 ml odplyněné vody se při 20 °C přidá 8 % hmotnostních vodného roztoku hydroxidu sodného (5,44 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Směs se filtruje a odpaří za sníženého tlaku při 40 °C, dokud se nezíská 24 ml destilátu. Přidá se 24 ml vody a směs se znovu odpaří za sníženého tlaku při 40 °C, dokud se nezíská 24 ml destilátu. Přidá se 30 ml vody a při 20 °C se přikape roztok 1,03 g dihydrátu chloridu vápenatého v 6 ml vody. Směs se míchá 45 minut a získaná pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se promyje 36 ml vody a suší se ve vakuu za získání vápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5dihydroxyhept-6-enové kyseliny.

Claims (3)

1. Způsob přípravy terc-butyl-(E)-(6-{2-[4-(4-fluorfenyl)-6isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}{4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetátu, vyznaču- jící se tím, že se reaguje difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-
6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmethyl]fosfinoxid s terc-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-
1,3-dioxan-4-yl]acetátem v přítomnosti silné báze.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě -20 °C až -90 °C.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že silnou bází je bis(trimethylsilyl)amid sodný.
4. Způsob podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle vybraném z tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu a toluenu a jejich směsi.
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije 1,0 až 1,2 ekvivalentu báze na ekvivalent fosfinoxidu.
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se použije 1,0 až 1,35 ekvivalentu terc-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetátu na ekvivalent fosfinoxidu.
7. Sloučenina difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmethyl]fos f inoxid.
8. Sloučenina terc-butyl-(E)-(6-{2-(4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}- (4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetát.
kde R1 je atom vodíku nebo farmaceuticky přijatelný kation, vyznačující se tím, že se (1) reaguje difenyl-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-ylmethyl]fosfinoxid s terc-butyl-2-[(4R,6S)-6-formyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl]acetátem v přítomnosti silné báze za vzniku terc-butyl-(E)-(6-(2-[4-(4fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl}-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetátu vzorce I;
(2) z produktu kroku (1) se odštěpí dihydroxy chránící skupina;
(3) z produktu kroku (2) se odštěpí za bazických podmínek tercbutylesterová skupina za vzniku sloučeniny vzorce IV, kde R1 je farmaceuticky přijatelný kation;
popřípadě se provede neutralizace za vzniku sloučeniny vzorce IV, kde R1 je atom vodíku; a/nebo se popřípadě sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce IV, kde R1 je farmaceuticky přijatelný kation.
10. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI ···· · · · · vyznačující se tím, že se reaguje di fenyl - [4- (4fluorfenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)aminolpyrimidin-5-ylmethyl]fosfinoxid se sloučeninou vzorce V
Vzorec V v přítomnosti silné báze, kde P1 a P2 jsou skupiny chránící alkoholovou skupinu nebo P1 a P2 jsou dohromady skupina chránící
1,3-diol a P3 je skupina chránící karboxylovou skupinu.
CZ20012930A 1999-02-17 2000-02-15 Zpusob prípravy terc-butyl-(E)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl]-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetátu CZ299844B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9903472.0A GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-02-17 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012930A3 true CZ20012930A3 (cs) 2001-11-14
CZ299844B6 CZ299844B6 (cs) 2008-12-10

Family

ID=10847843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012930A CZ299844B6 (cs) 1999-02-17 2000-02-15 Zpusob prípravy terc-butyl-(E)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl]-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4-yl)acetátu

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6844437B1 (cs)
EP (1) EP1155015B1 (cs)
JP (3) JP2003518474A (cs)
KR (1) KR100648160B1 (cs)
CN (1) CN1145625C (cs)
AR (1) AR022600A1 (cs)
AT (1) ATE415398T1 (cs)
AU (1) AU760145B2 (cs)
BR (1) BRPI0008301B8 (cs)
CA (1) CA2362594C (cs)
CL (1) CL2003002336A1 (cs)
CY (1) CY1108733T1 (cs)
CZ (1) CZ299844B6 (cs)
DE (1) DE60040905D1 (cs)
DK (1) DK1155015T3 (cs)
EE (2) EE05150B1 (cs)
ES (1) ES2316349T3 (cs)
GB (1) GB9903472D0 (cs)
HK (1) HK1041265B (cs)
HU (1) HU229835B1 (cs)
IL (2) IL144793A0 (cs)
IS (1) IS2709B3 (cs)
MX (1) MXPA01008235A (cs)
NO (1) NO320739B1 (cs)
NZ (1) NZ513261A (cs)
PL (1) PL218518B1 (cs)
PT (1) PT1155015E (cs)
RU (1) RU2243969C2 (cs)
SI (1) SI1155015T1 (cs)
SK (1) SK286988B6 (cs)
TR (2) TR200102360T2 (cs)
TW (1) TWI285202B (cs)
WO (1) WO2000049014A1 (cs)
ZA (1) ZA200106370B (cs)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902202D0 (sv) * 1999-06-10 1999-06-10 Astra Ab Production of aggregates
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
CA2450820C (en) * 2001-08-16 2011-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) * 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1562912A2 (en) 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2546701C (en) 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
KR100887264B1 (ko) 2003-12-02 2009-03-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7179916B2 (en) 2004-07-13 2007-02-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
GB0427491D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Avecia Ltd Process and compounds
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN100351240C (zh) * 2005-01-19 2007-11-28 安徽省庆云医药化工有限公司 瑞舒伐他汀钙的合成方法
ES2389565T3 (es) 2005-02-22 2012-10-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas
US20090124803A1 (en) * 2005-03-22 2009-05-14 Pandurang Balwant Deshpande Process for preparation of rosuvastatin
WO2006106526A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin
HU227120B1 (hu) * 2005-05-26 2010-07-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül
US9150518B2 (en) * 2005-06-24 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals, D.D. Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium of impurities
ES2564807T5 (es) 2005-06-24 2019-02-26 Lek Pharmaceuticals Proceso para preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8354530B2 (en) 2005-07-28 2013-01-15 Lek Pharmaceuticals d. d Process for the synthesis of rosuvastatin calcium
WO2007022488A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline rosuvastatin intermediate
CN100436428C (zh) * 2005-08-22 2008-11-26 鲁南制药集团股份有限公司 瑞舒伐他汀及其盐的制备方法
CN100352821C (zh) * 2005-08-22 2007-12-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
US8455640B2 (en) * 2006-05-03 2013-06-04 Msn Laboratories Limited Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) * 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2008053334A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2008072078A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin caclium
ES2385623T3 (es) 2007-02-08 2012-07-27 Aurobindo Pharma Limited Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastatina cálcica
EP2032586A2 (en) 2007-04-18 2009-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for preparing intermediates of hmg-coa reductase inhibitors
EP2178846A1 (en) 2007-07-12 2010-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin intermediates and their preparation
EP2223909A1 (en) 2007-08-28 2010-09-01 Ratiopharm GmbH Process for preparing pentanoic diacid derivatives
CN101376647B (zh) * 2007-08-31 2010-12-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
US8653265B2 (en) 2008-05-27 2014-02-18 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
PL2309992T3 (pl) 2008-06-27 2018-05-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kompozycja farmaceutyczna zawierająca statynę
EP2138165A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a statin
US20110245285A1 (en) * 2008-09-09 2011-10-06 Biocon Limited Process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium
WO2010038124A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
EP2351762B1 (en) 2008-10-20 2013-10-16 Kaneka Corporation NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR INTERMEDIATE
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
SI2373609T1 (sl) 2008-12-19 2013-12-31 Krka, D.D., Novo Mesto Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov
KR20100080432A (ko) * 2008-12-29 2010-07-08 한미약품 주식회사 스타틴 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 벤조티아졸릴 술폰 화합물
EP2752407B1 (en) 2009-01-14 2015-09-23 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Crystalline rosuvastatin calcium trihydrate
EP2387561A4 (en) 2009-01-19 2012-07-25 Msn Lab Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
KR101157314B1 (ko) * 2009-06-05 2012-06-15 주식회사종근당 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법
US8987444B2 (en) 2010-01-18 2015-03-24 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
WO2011104725A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Cadila Healthcare Limited Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof
WO2012011129A2 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Msn Laboratories Limited Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt
WO2012073256A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Cadila Healthcare Limited Salts of rosuvastatin
MX2013008285A (es) 2011-01-18 2013-09-13 Dsm Sinochem Pharm Bv Procedimiento para la preparacion de diolsulfonas.
CN103313983B (zh) * 2011-01-18 2016-06-29 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 在碱存在下制备他汀类化合物的方法
US8865900B2 (en) 2011-01-18 2014-10-21 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Methyltetrazole sulfides and sulfones
WO2012172564A1 (en) * 2011-05-25 2012-12-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
MX363563B (es) 2011-12-09 2019-03-27 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un tioprecursor de estatinas.
MX359424B (es) 2011-12-09 2018-09-12 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Proceso para la preparación de un precursor de estatina.
KR20130087153A (ko) * 2012-01-27 2013-08-06 코오롱생명과학 주식회사 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물
CN103232398B (zh) * 2012-04-28 2016-04-06 上海科州药物研发有限公司 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用
KR101292743B1 (ko) * 2012-05-17 2013-08-02 (주) 에프엔지리서치 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
WO2014108795A2 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of chiral diol sulfones and statins
CN103420919B (zh) * 2013-08-22 2015-07-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类衍生物的合成方法
WO2015037018A1 (en) * 2013-09-14 2015-03-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates
EP3115367B1 (en) 2014-03-07 2017-11-01 Asymchem Laboratories (Tianjin) Co., Ltd. Intermediate compound for preparing rosuvastatin calcium and method for preparing rosuvastatin calcium therefrom
CN103936680B (zh) * 2014-04-18 2016-08-24 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐他汀钙已知杂质的制备方法
CN104788387A (zh) * 2015-04-17 2015-07-22 浙江海森药业有限公司 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法
KR20160126700A (ko) 2015-04-24 2016-11-02 미래파인켐 주식회사 스타틴의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 로수바스타틴의 제조방법
CN105461636A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀甲酯的合成方法
CN106478518A (zh) * 2016-09-27 2017-03-08 南通常佑药业科技有限公司 一种庚烯酸环戊酯衍生物的制备方法
KR101953575B1 (ko) 2016-10-24 2019-05-24 한양대학교 에리카산학협력단 스타틴계 고지혈증 치료제 합성을 위한 새로운 중간체 합성 및 이를 이용한 로수바스타틴 합성 공정 개발
CN108997324A (zh) * 2018-08-21 2018-12-14 南京欧信医药技术有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN109651259B (zh) * 2018-12-29 2020-05-19 浙江永太科技股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的纯化方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
FR2741620B1 (fr) * 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline

Also Published As

Publication number Publication date
TWI285202B (en) 2007-08-11
JP2003518474A (ja) 2003-06-10
EE200100430A (et) 2002-12-16
CL2003002336A1 (es) 2005-01-14
IS2711B (is) 2011-01-15
EE05150B1 (et) 2009-04-15
EP1155015A1 (en) 2001-11-21
CN1340052A (zh) 2002-03-13
WO2000049014A1 (en) 2000-08-24
SK286988B6 (sk) 2009-08-06
CN1145625C (zh) 2004-04-14
JP2008255114A (ja) 2008-10-23
CA2362594A1 (en) 2000-08-24
PL350185A1 (en) 2002-11-18
HUP0200301A3 (en) 2004-03-29
KR100648160B1 (ko) 2006-11-24
BRPI0008301B8 (pt) 2021-05-25
HUP0200301A2 (en) 2002-08-28
RU2243969C2 (ru) 2005-01-10
SK11832001A3 (sk) 2002-01-07
HK1041265A1 (en) 2002-07-05
BR0008301A (pt) 2002-01-22
DK1155015T3 (da) 2009-03-02
KR20010102207A (ko) 2001-11-15
US20040049036A1 (en) 2004-03-11
IL144793A0 (en) 2002-06-30
IS2709B3 (is) 2011-01-15
TR200102360T2 (tr) 2001-12-21
NO20013994L (no) 2001-10-16
EE05531B1 (et) 2012-04-16
NO320739B1 (no) 2006-01-23
PT1155015E (pt) 2009-01-27
JP4130844B2 (ja) 2008-08-06
TR200401874T2 (tr) 2004-10-21
MXPA01008235A (es) 2002-04-24
CA2362594C (en) 2009-06-02
AU2557300A (en) 2000-09-04
NZ513261A (en) 2003-10-31
EP1155015B1 (en) 2008-11-26
IS6029A (is) 2001-07-31
HK1041265B (zh) 2009-07-03
HU229835B1 (en) 2014-09-29
IL163375A (en) 2008-12-29
ES2316349T3 (es) 2009-04-16
NO20013994D0 (no) 2001-08-16
AR022600A1 (es) 2002-09-04
US6844437B1 (en) 2005-01-18
PL218518B1 (pl) 2014-12-31
AU760145B2 (en) 2003-05-08
CY1108733T1 (el) 2014-04-09
EE200900043A (et) 2010-02-15
CZ299844B6 (cs) 2008-12-10
SI1155015T1 (sl) 2009-04-30
ATE415398T1 (de) 2008-12-15
ZA200106370B (en) 2002-11-04
US6784171B2 (en) 2004-08-31
GB9903472D0 (en) 1999-04-07
JP2007291113A (ja) 2007-11-08
BR0008301B1 (pt) 2013-01-22
DE60040905D1 (de) 2009-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012930A3 (cs) Způsob přípravy terc-butyl-(E)-(6-[2-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]vinyl]-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]-dioxan-4-yl)acetátu
EP1263739B9 (en) Crystalline salts of 7-¬4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-¬methyl(methylsulfonyl)amino pyrimidin-5-yl -(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
KR101099934B1 (ko) 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조
BRPI0612851A2 (pt) processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto
EP1902036B1 (en) Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates
EP2125754B1 (en) Process for preparation of rosuvastatin calcium

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200215