CN108948078A - 一种罗素伐他汀中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗素伐他汀中间体的合成方法,属于医药领域。所述的罗素伐他汀中间体为(3R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯;该方法以(R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑氧戊二酸甲酯化合物为原料,经与5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合,再与三苯基氧磷反应生成(3R)‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑氧代‑6‑三苯基膦烯己酸甲酯。本发明利用5‑甲磺酰基‑1‑苯基‑1H‑四唑缩合使中间体稳定,检测方便,用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料,使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易,工业化。
Description
技术领域
本发明是化学合成领域,具体为一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体的合成方法,所述的罗素伐他汀中间体具体为(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)。
背景技术
(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)是合成罗素伐他汀的关键中间体。
现有技术报道的路线主要有两种合成线:
Konoike等(JP06135975)报道了以甲基三苯基溴化膦为原料,NaH为拔氢试剂,DMSO为溶剂来合成化合物I。其工艺中用到的NaH易燃易爆危险品,甲基三苯基溴化膦大大过量,三废很多,活化试剂氯甲酸酯为剧毒物,与三苯基膦烯反应的主原料活化酯不稳定,大都没有紫外吸收,不好检测。
林文清等(CN2011124050,WO2011124050,US20120310000)以氯乙烯为原料,制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应,经开环、取代、醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位卤代物,再与三苯基膦反应制备化合物I;
该工艺涉及易燃、易爆的格氏反应,最后氧化处理废水量大,化合物I与醛反应生成三苯基氧磷,同样环境不友好,不能重复利用。
因此,急需一条易于检测、易于工业化,且环境友好的化合物I的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供了一种罗素伐他汀中间体的合成方法。
本发明的技术方案具体如下:
本发明的罗素伐他汀中间体的合成方法包括以下步骤:
1)在非质子溶剂中,加入5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑(化合物IV),再加入非亲核碱形成负离子,把(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯(化合物V)加入到上述溶液中进行反应,得到化合物III;
2)在非质子溶剂中,加入化合物III,再加入非亲核碱形成负离子,把三苯基氧化膦(化合物II)和催化剂再加入到上述溶液中进行反应,得到(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I);
反应过程如下所示:
优选的,所述的非质子溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。
优选的,所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅化烷基胺基钠(NaHMDS)或二异丙基胺基锂(LDA)。
优选的,本发明可按如下方式实施:
1)将化合物IV溶于非质子溶剂中,加入非亲核碱或非亲核碱的溶液(溶剂为非质子溶剂)形成负离子,把化合物V的溶液(溶剂为非质子溶剂)滴入到上述溶液中进行反应,得到化合物III;
2)化合物III溶于非质子溶剂中,滴加非亲核碱或非亲核碱的溶液(溶剂为非质子溶剂)形成负离子,把化合物II和催化剂的混和溶液(溶剂为非质子溶剂)滴入到上述溶液中进行反应,得到化合物I。
优选的,所述的步骤1)中,所述的化合物IV溶于非质子溶剂中,化合物IV与非质子溶剂的质量比为1:15~1:20;所述的化合物V的溶液中化合物V与非质子的质量比为1:3~1:8。
优选的,所述的化合物III溶于非质子溶剂中,化合物III与非质子溶剂的质量比1:5~1:8;所述的化合物II和催化剂的混和溶液中,化合物II与非质子的质量比为1:6~1:10。
优选的,所述的步骤1)的反应温度为-90~0℃。
优选的,所述的步骤1)中,化合物IV:非亲核碱:化合物V的摩尔比为(1~1.2):(1.5~2):1。
优选的,所述的步骤2)的反应温度为-80~20℃。
优选的,所述的步骤2)中,化合物III:非亲核碱:化合物II的摩尔配比为1:(1.0~1.2):(1.0~1.2)。
优选的,所述的步骤2)中的催化剂为3,5-二甲基-4H-吡唑和三氟乙酸酐的混合物,其中3,5-二甲基-4H-吡唑:三氟乙酸酐的质量比为1:0.5~1:1;3,5-二甲基-4H-吡唑:化合物II的摩尔比为0.05:1~0.1:1。
本发明利用5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑缩合使中间体稳定,检测方便,用三苯基氧磷代替三苯基磷为原料,使wittig反应的副产物三苯基氧磷得到回收利用。工艺简单易,工业化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实例1化合物III的制备:
在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃,氮气保护,加入11g的5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑,冷却到-78±5℃,滴加1mol/L的LiHMDS四氢呋喃溶液80ml,滴加完毕保温1小时,慢慢升温到0℃,保温反应0.5小时,冷却到-78±5℃,加入(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液,冷却到-78±5℃,滴加完毕保温1小时,慢慢升温到0℃,保温反应1小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中,搅拌10min,水相用200ml的二氯甲烷萃取,50ml的二氯甲烷再萃取一次,合并有机相,用0.1%的冰醋酸50ml洗涤有机相一次,50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥,过滤,真空减压浓缩干,加入环己烷50ml,甲苯5ml,加热回收10min,冷却至常温,过夜,过滤,得棕黄色固体化合物III,收率82%,纯度96.5%1H-NMR d 7.42-7.52(m,3H)8.28(m,2H),4.45-4.5(m,1H),4.57(S,2H),3.65(S,3H),2.46-2.8(m,4H),0.86(S,9H),0.03-0.06(m,6H)MS:m/z 483.2[M+H]。
实例2化合物III的制备:
在反应瓶中加入200ml的无水四氢呋喃,氮气保护,加入11g的5-甲磺酰基-1-苯基-1H-四唑,冷却到-78±5℃,滴加1mol/L的NaHMDS四氢呋喃溶液80ml,滴加完毕保温1小时,慢慢升温到0℃,保温反应0.5小时,冷却到-78±5℃,加入(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧戊二酸甲酯16g和80ml四氢呋喃的混和液,冷却到-78±5℃,滴加完毕保温1小时,慢慢升温到0℃,保温反应1小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中,搅拌10min,水相用200ml的二氯甲烷萃取,50ml的二氯甲烷再萃取一次,合并有机相,用0.1%的冰醋酸50ml洗涤有机相一次,50ml的水洗一次。无水硫酸镁干燥,过滤,真空减压浓缩干,加入环己烷50ml,甲苯5ml,加热回收10min,冷却至常温,过夜,过滤,得棕黄色固体化合物III,收率84%,纯度96.8%
实例3化合物I的制备:
把三苯基氧化膦15g,0.5g的3,5-二甲基-4H-吡唑,三氟乙酸酐0.55g,溶解于四氢呋喃100ml备用。
把实施例1或2得到的化合物III 25g,加入无水四氢呋喃200ml,氮气保护,冷却至-60~-50℃,滴加1mol/L的LiHMDS 55ml,滴毕,滴加上述配制好的三苯基氧化膦溶液,反应2小时,慢慢升温至20℃,保温0.5小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中,搅拌10min,水相用200ml的甲苯萃取,50ml的甲苯再萃取一次,100ml的水洗两次,通过硅藻土过滤,减压浓缩,加入环己烷50ml,加热到60℃,通过硅藻土过滤,冷却至10℃,保温5小时以上,过滤,真空干燥得20.3g(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(I)纯度99.4%,收率76.2%1H NMR d 7.42-7.72(m,15H)4.5-4.6(m,1H),3.65(S,3H),2.73-2.8(m,1H),2.6-2.65(m,1H),2.45-2.55(m,2H),0.83(S,9H),0.03-0.06(m,6H)MS:m/z 535.5[M+H]
实例4化合物I的制备:
把三苯基氧化膦15g,0.5g的3,5-二甲基-4H-吡唑,三氟乙酸酐0.55g,溶解于四氢呋喃100ml备用。
把上述得到的化合物III 25g,加入无水四氢呋喃200ml,氮气保护,冷却至-60~-50℃,滴加2mol/L的NaHMDS 30ml,滴毕,滴加上述配制好的三苯基氧化膦溶液,反应2小时,慢慢升温至20℃,保温0.5小时。把反应液倒入2%氯化铵冰水中,搅拌10min,水相用200ml的甲苯萃取,50ml的甲苯再萃取一次,100ml的水洗两次,通过硅藻土过滤,减压浓缩,加入环己烷50ml,加热到60℃,通过硅藻土过滤,冷却至10℃,保温5小时以上,过滤,真空干燥得21.5g(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(I)纯度99.7%,收率77.6%。
Claims (8)
1.一种罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
1)在非质子溶剂中,加入化合物IV,再加入非亲核碱形成负离子,把化合物V加入到上述溶液中进行反应,得到化合物III;
2)在非质子溶剂中,加入化合物III,再加入非亲核碱形成负离子,把化合物II和催化剂再加入到上述溶液中进行反应,得到化合物I;
反应过程如下所示:
2.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的非质子溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲醚。
3.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的非亲核碱为六甲基二硅化烷基胺基锂、六甲基二硅化烷基胺基钠或二异丙基胺基锂。
4.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的步骤1)的反应温度为-90~0℃。
5.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的步骤1)中,化合物IV:非亲核碱:化合物V的摩尔比为(1~1.2):(1.5~2):1。
6.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的步骤2)的反应温度为-80~20℃。
7.根据权利要求1所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的步骤2)中,化合物III:非亲核碱:化合物II的摩尔配比为1:(1.0~1.2):(1.0~1.2)。
8.根据权利要求1或7所述的罗素伐他汀中间体的合成方法,其特征在于所述的步骤2)中的催化剂为3,5-二甲基-4H-吡唑和三氟乙酸酐的混合物,其中3,5-二甲基-4H-吡唑:三氟乙酸酐的质量比为1:0.5~1:1;3,5-二甲基-4H-吡唑:化合物II的摩尔比为0.05:1~0.1:1。
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CN102459196A (zh) * | 2009-06-05 | 2012-05-16 | 株式会社钟根堂 | 用于制备罗苏伐他汀的新方法,可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物,以及用于制备所述中间体化合物的方法 |
WO2012176218A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt |
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