CN112939901B - 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法 - Google Patents

一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112939901B
CN112939901B CN202110179967.0A CN202110179967A CN112939901B CN 112939901 B CN112939901 B CN 112939901B CN 202110179967 A CN202110179967 A CN 202110179967A CN 112939901 B CN112939901 B CN 112939901B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
alpha
butyrolactone
gamma
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110179967.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112939901A (zh
Inventor
边广岭
宋玲
陈忠祥
孙兆峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Original Assignee
Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS filed Critical Fujian Institute of Research on the Structure of Matter of CAS
Priority to CN202110179967.0A priority Critical patent/CN112939901B/zh
Publication of CN112939901A publication Critical patent/CN112939901A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112939901B publication Critical patent/CN112939901B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机化合物的制备领域。本发明提供了一种α‑羟基‑γ‑丁内酯的制备方法。其特征在于以苹果酸为原料，经过羧基、α‑羟基保护，β‑羧基还原，脱除保护基、内脂化四步反应以高收率合成α‑羟基‑γ‑丁内酯。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于α‑羟基‑γ‑丁内酯的大量制备。

Description

一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物的制备领域。本发明是关于制备α-羟基-γ-丁内酯的一种方法。
背景技术
α-羟基-γ-丁内酯是一种非常重要的医药中间体，近年来在新药合成和材料开发中被广泛应用，其合成方法研究也逐渐被重视。目前制备α-羟基-γ-丁内酯主要有以下几种策略：一个是以苹果酸为原料在2,2-二甲氧基丙烷中经对甲苯磺酸催化保护羧基、α-羟基，硼烷还原β-羧基，对甲苯磺酸催化脱保护基、内脂化四步反应合成α-羟基-γ-丁内酯，该方法试剂价格高，收率低，成本高，不适合用于α-羟基-γ-丁内酯的大量制备；另一个是以丙烯酸甲酯、1,3-二氧五环、氧气为原料，在N-羟基邻苯二甲酰亚胺、醋酸钴催化下先合成α-羟基丙酸甲酯-γ- 缩醛，再在对甲苯磺酸和铑催化剂的联合作用下合成α-羟基-γ-丁内酯，该方法需要高压设备，催化剂容易中毒，反应条件苛刻；还有使用氯化锡催化1,3-二羟基丙酮和甲醛直接转化为α-羟基-γ-丁内酯的方法，该方法试剂和反应条件虽然简单，但反应需要微量水不好控制。因此开发新的方法来简捷高效、成本低廉的制备α-羟基-γ-丁内酯对于新药合成和材料开发有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于开发一种简捷高效、条件温和，成本低廉的制备α-羟基-γ- 丁内酯的方法。
本发明的特征在于：以苹果酸为原料，经过羧基、α-羟基保护，β-羧基还原，脱除保护基、内脂化四步反应以高收率合成α-羟基-γ-丁内酯。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于α-羟基-γ-丁内酯的大量制备。
本发明合成的α-羟基-γ-丁内酯的结构特征在于：如下所示
Figure BDA0002941167530000021
本发明采用如下技术方案:
Figure BDA0002941167530000022
1)以苹果酸为原料，利用三氟化硼乙醚催化与丙酮反应以接近定量收率得到羧基、α-羟基保护产物I。
2)将I用硼氢化钠/三氟化硼乙醚或硼氢化钠/碘或硼氢化锌还原得到β-羧基还原的产物II。
3)II经对甲苯磺酸催化脱保护基、内脂化串联反应生成α-羟基-γ-丁内酯。
具体实施方式
本发明中α-羟基-γ-丁内酯的合成采用外消旋的苹果酸为原料，利用三氟化硼乙醚催化与丙酮反应以接近定量收率得到羧基、α-羟基保护产物，然后用硼氢化钠/三氟化硼乙醚或硼氢化钠/碘或硼氢化锌还原得到β-羧基还原的产物，最后经对甲苯磺酸催化脱保护基、内脂化串联反应生成α-羟基-γ-丁内酯。
本发明中采用光学纯的苹果酸为原料即可得到光学纯的α-羟基-γ-丁内酯。
实施案例
以下利用实施案例具体的说明本发明。但本发明不限于实施案例中所示的形态，具体的实施方式可以在本发明的具体实施方式说明的范围内进行各种变更。
1外消旋α-羟基-γ-丁内酯的制备
将10g外消旋苹果酸加入50ml干燥的四氢呋喃中，在0℃下依次滴加11 mL丙酮、15g三氟化硼乙醚，然后继续搅拌反应1小时，再慢慢升至室温，继续反应过夜。反应完成后将反应液浓缩至干，加入100mL二氯甲烷溶解，然后用冰的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体I12.5g，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝10.65(bs,1H),4.74-4.72(m,1H),3.02(dd,J＝ 17.3,3.8Hz，1H),2.88(dd,J＝17.3,6.5Hz，1H),1.64(s,3H),1.59(s,3H)。
将12.5g中间体I溶于100ml干燥的四氢呋喃中，分批加入硼氢化钠3.4g，然后将反应液冷至0℃，慢慢滴加12.7g三氟化硼乙醚，加完升温至60℃反应过夜。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得中间体II 10.9g，油状液体。
将10.9g中间体II溶于50ml干燥的甲苯，然后加入对甲苯磺酸一水合物 130mg，室温搅拌约3～5小时，TLC点板跟踪至反应完全。然后依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得6.8gα-羟基-γ-丁内酯粗品，再经减压蒸馏提纯得纯品，无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝4.48(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),4.33(td,J＝9.1,2.1Hz,1H),4.19-4.13(m,1H), 2.56-2.49(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.96(bs,1H)。
2(S)-α-羟基-γ-丁内酯的制备
将20g L-苹果酸加入100ml干燥的乙醚中，在0℃下依次滴加20mL丙酮、30g三氟化硼乙醚，然后继续搅拌反应1小时，再慢慢升至室温，继续反应过夜。反应完成后将反应液浓缩至干，加入200mL二氯甲烷溶解，然后用冰的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体(S)-I 24.6g，白色固体。
将24.6g中间体I溶于200ml干燥的四氢呋喃中，分批加入硼氢化钠16.0g，室温搅拌下慢慢滴加含36.0g碘的四氢呋喃溶液，注意氮气保护，有大量氢气放出，加完继续搅拌至碘的颜色消失，然后升温至回流反应过夜。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得中间体(S) -II 21.1g，油状液体。
将21.1g中间体(S)-II溶于50ml干燥的甲苯，然后加入对甲苯磺酸一水合物260mg，室温搅拌约3～5小时，TLC点板跟踪至反应完全。然后依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得13.0g(S)-α-羟基-γ-丁内酯粗品，再经减压蒸馏提纯得纯品，无色油状液体。
3(R)-α-羟基-γ-丁内酯的制备
将10g D-苹果酸加入100ml干燥的四氢呋喃中，在0℃下依次滴加6mL 丙酮、15g三氟化硼乙醚，然后继续搅拌反应1小时，再慢慢升至室温，继续反应过夜。反应完成后分批加入硼氢化钠3.4g，然后将反应液冷至0℃，慢慢滴加10.0g三氟化硼乙醚，加完升温至60℃反应过夜。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得中间体(R)-II 10.1 g，油状液体。
将10.1g中间体(R)-II溶于50ml干燥的甲苯，然后加入对甲苯磺酸一水合物130mg，室温搅拌约3～5小时，TLC点板跟踪至反应完全。然后依次用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得6.1g(R)-α-羟基-γ-丁内酯粗品，再经减压蒸馏提纯得纯品，无色油状液体。

Claims (3)

1.一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：以苹果酸为原料，经过三氟化硼乙醚催化与丙酮反应得到羧基、α-羟基保护产物I，然后用硼氢化钠/三氟化硼乙醚或硼氢化钠/碘或硼氢化锌还原得到β-羧基还原的产物II，最后经对甲苯磺酸催化脱保护基、内脂化串联反应生成α-羟基-γ-丁内酯，产物I和产物II的结构式如下图所示
Figure FDA0004110428580000011
2.根据权利要求1所述的一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：以L-苹果酸为原料制备(S)-α-羟基-γ-丁内酯，使用D-苹果酸为原料制备(R)-α-羟基-γ-丁内酯。
3.根据权利要求1所述的一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法，其特征在于：苹果酸先与丙酮反应再还原β-羧基两步反应可以通过间歇式分步完成或一锅化完成。
CN202110179967.0A 2021-02-09 2021-02-09 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法 Active CN112939901B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110179967.0A CN112939901B (zh) 2021-02-09 2021-02-09 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110179967.0A CN112939901B (zh) 2021-02-09 2021-02-09 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112939901A CN112939901A (zh) 2021-06-11
CN112939901B true CN112939901B (zh) 2023-05-09

Family

ID=76244996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110179967.0A Active CN112939901B (zh) 2021-02-09 2021-02-09 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112939901B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031582A (zh) * 2021-12-03 2022-02-11 西北农林科技大学 一种α-羟基-γ-丁内酯类化合物、制备方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5808107A (en) * 1997-10-31 1998-09-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
CN1223647A (zh) * 1996-07-29 1999-07-21 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
CN1425658A (zh) * 2001-12-14 2003-06-25 中国科学院成都有机化学研究所 （S）－3－羟基－γ－丁内酯的合成方法
EP1398312A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-17 Hong-Sun Uh Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof
CN101891716A (zh) * 2010-06-04 2010-11-24 上海应用技术学院 一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1223647A (zh) * 1996-07-29 1999-07-21 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
US5808107A (en) * 1997-10-31 1998-09-15 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones
CN1425658A (zh) * 2001-12-14 2003-06-25 中国科学院成都有机化学研究所 （S）－3－羟基－γ－丁内酯的合成方法
EP1398312A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-17 Hong-Sun Uh Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof
CN101891716A (zh) * 2010-06-04 2010-11-24 上海应用技术学院 一种S-β-羟基-γ-丁内酯的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姚志艺等.(S)-β-羟基-γ-丁内酯的合成.上海应用技术学院学报（自然科学版）.2011,第11卷(第2期),第112-115页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112939901A (zh) 2021-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112939901B (zh) 一种α-羟基-γ-丁内酯的制备方法
CN101735085B (zh) 动力学拆分制备d-丝氨酸的方法
CN110156721B (zh) 利用重氮酸酯、环醚、胺和co2合成氨基甲酸酯的方法
US4982016A (en) Conversion of diethyl phenylmalonate to 2-phenyl-1,3-propanediol
CN114516866B (zh) 一种手性4-烷基-吡咯-3-甲酸类化合物的制备方法
CN107715909B (zh) 一种季戊四醇支载的脯氨酸催化剂及其制备方法及应用
CN113773229B (zh) α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用
CN110862413A (zh) 一种草甘膦合成工艺及装置
CN102203047B (zh) 光学活性有机羧酸的制造方法
CN105753726B (zh) 一种不对称合成普瑞巴林的制备方法
US10870621B2 (en) Method for preparing latanoprostene bunod, and intermediate therefor
CN110803994B (zh) 一种普瑞巴林中间体3-硝基亚甲基-5-甲基-己酸乙酯的合成方法
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
US5091595A (en) Reduction of diethyl phenylmalonate to 2-phenyl-1,3-propanediol
CN103588842A (zh) 一种倍他米松或泼尼松龙中间体的合成方法
CN114106046A (zh) 噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用
CN112574038A (zh) 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法
CN101481335A (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN111196828A (zh) 硒单糖代谢标志物的合成方法
JPS60255754A (ja) リマンタジンの製造方法
JPH06199747A (ja) Ｌ−アラニノールの製造方法
CN113292610B (zh) 一种天然产物eutigoside C的制备方法
CN113957114B (zh) 一种酶法合成维生素a棕榈酸酯的方法
CN109180533A (zh) 一种n-9-芴甲氧羰基-d-天门冬氨酸-4-叔丁酯
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant