JP2000515882A

JP2000515882A - （ｓ）―３，４―ジヒドロキシ酪酸の保護されたエステルを合成するための改善された方法

Info

Publication number: JP2000515882A
Application number: JP10508813A
Authority: JP
Inventors: ジャックス，トマス・エリオット; バトラー，ドナルド・ユージーン
Original assignee: ワーナー―ランバート・コンパニー
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-01
Publication date: 2000-11-28
Also published as: DE69711391T2; EP0915866A1; HK1020728A1; WO1998004543A1; TR199900191T2; PT915866E; ATE215078T1; ES2176756T3; US5998633A; ZA976705B; IL127058A0; CN1093126C; EP0915866B1; AU3515497A; DK0915866T3; HU226465B1; CN1223647A; HUP9904348A3; KR100447370B1; HUP9904348A2

Abstract

(57)【要約】ワンポット法で炭水化物基質から(Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸のエステル、(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸の環式オルトエステルおよび(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンを製造および単離するための改善された方法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 (Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸の保護されたエステルを合成するための改善された方法発明の背景 (Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導体、(Ｓ)−３,４−Ｏ− イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルは、［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］−２ −(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)− ３−フェニル−４−［(フェニルアミノ)カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）(アトルバスタチン)、新しいＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（NanningaらのTetrahedron Lett．(1992)，33巻，2279頁）の製造における光学活性出発物質である。キラルなジヒドロキシ酪酸および対応するエステル、ラクトン、並びに誘導体は、重要な化学物質であることがわかっている。天然の産物を合成する試みにおける有用な中間体であることに加えて、多数の臨床的用途が開示されている(Ben ezraらのJ．Org．Chem．(1985)，50巻，1144頁、HanessianらのCan．J．Chem．( 1987)，65巻，195頁、AhnらのTetrahedron Lett．(1992)，507頁参照)。(Ｓ)− ３−ヒドロキシブチロラクトンは、飽和剤として（OkukadoらのBull．Chem．Soc ．Jpn．(1988)，61巻，2025頁）および神経弛緩薬への増強剤として（Fuxeらの米国特許第4,138,484号）報告されている。明らかに、(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸、(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトン、およびこれらのキラル分子の誘導体を大規模に製造するための簡単で安価な方法が必要とされている。小規模の複雑な合成は数多く報告されており、これらの化合物の重要性を示している。 (Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルの製造は文献に報告されている。それはリンゴ酸ジメチルをボラン−ジメチルスルフィド錯体／ＮａＢＨ₄で還元し、次いでジメトキシプロパンを用いる酸触媒化反応によりアセトニドを得ることによって製造される(SaitoらのChem．Lett．(1 984)，1389頁、Tetrahedron(1992)，48巻，4067頁)。アセトニドは、イソアスコルビン酸から多段階順序を経て製造されてきたが、合成方法における中間体が不安定であるため、収率はかなり低かった(TanakaらのSynthesis(1987)，570頁)。アセトニドのエチルエステルはＤ−イソアスコルビン酸から同様の多工程ルートを経て製造できる(AbushanabらのSynth．Comm．( 1989)，19巻，3077頁)。ラセミ混合物のリンゴ酸ジメチルを出発物質とする酵素分解も、小規模にアセトニドメチルエステルを製造するのに使用されてきた(Ben ezraらのJ．Org．Chem．(1985)，50巻，1144頁)。さらに報告されている方法（WilliamsらのTetrahedron Lett．(1988)，29巻， 5087頁）には、対応するアセトニドアルデヒドをアルコール中の臭素で直接酸化してアセトニドメチルエステルを良好な収率で得ることが記載されている。このアセトニドエステルへの経路は多様であるが、それらはいずれも出発物質が高価であるか、試薬の取り扱いが困難であるか、または多段階順序を含むかのいずれかである。 (Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸および対応する内部エステル、(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンを製造するための文献には多くの方法が記載されている。水溶性の炭水化物の(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸および対応するラクトン、(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンへの酸化は、報告されている(Hollingsw orthの米国特許第5,292,939号、同第5,319,110号、および同第5,374,773号)。しかしながら、生成物：(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンをどのようにして単離するかについては、クロマトグラフィーによるものを除いて議論されていない。このヒドロキシラクトンは、分子の水溶性が非常に高く、また蒸留による精製に必要な高い温度で容易に分解／脱水するため、反応混合物から単離するのが非常に困難である。これらの特許で議論されている製造法は、おそらく酸化による高い発熱性のため、かなり希釈して実施される。さらにこの製造法では、ヒドロキシラクトン（(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトン）を報告されている収率で得られない。従って、この方法は大規模に(Ｓ)−３ −ヒドロキシブチロラクトンを経済的に製造するのに、容易に適用させることはできない。さらに、上記特許は、炭水化物の酸化反応混合物から直接(Ｓ)−３, ４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシブチレートのエステルを製造することについて議論していない。 (Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンの製造が、(Ｓ)−リンゴ酸を出発物質とする多段階法で報告されている(PrestwichらのJ．Org．Chem．(1981)，46巻，43 19頁)。(Ｓ)−リンゴ酸またはアスパラギン酸のいずれかからの僅かに短い経路が報告されている（LarchevequeらによるSynth．Commun．(1996)，16巻，183頁）が、アスパラギン酸のリンゴ酸への光学的な転化は中間体がラセミ化するため 100％ではなかった。また、(Ｓ)−リンゴ酸のエステルは、ボラン−ジメチルスルフィド／ホウ水素化ナトリウムを用いてジヒドロキシエステルを製造し、続いて酸触媒により(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンに環化するのに用いられてきた(SaitoらのChem．Lett．1984)，1389頁)。Ｄ−ジイソアスコルビン酸からの６段階法が報告されている（TanakaらのSynt hesis(1987)，570頁）が、ジアステレオマーの分離が必要であり、しかもシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を伴い小規模でしか実施することができない。６−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−１,３−ジオキシン−４−オンの酸化および酸触媒化された環化では、(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンが高い光学純度で得られるが、６段階法が必要である(SakakiらのJ．Chem．Soc.，Chem． Commum．(1991)，434頁)。ジヒドロキシアセトン燐酸塩（DHAP）を用いて３−ヒドロキシ−４−オキシブタノエートをウサギ筋アルドラーゼで触媒化して縮合すると、小規模で優れた光学純度で(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンが得られる(WhitesidesらのJ．Or g．Chem．(1993)，58巻，1887頁)。 (Ｒ)−３−クロロ−１,２−プロパンジオールからシアン化およびジヒドロキシニトリルの加水分解を経た(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸の製造が報告されている(Inoueらの米国特許第4,994,597号)。対応するヒドロキシケトンをパーヘキサヒドロ安息香酸を用いて酸化すると３−ヒドロキシブチロラクトンが得られる（Cotarcaらの国際特許出願、WO 94／29294）が、キラル純度の報告はない。反対の鏡像異性体は、酵母還元および適当なケトエステルの環化によって製造されてきた(SeebachらのSynthesis(1986)，37頁)。Ｌ−アスコルビン酸（LukらのSynthesis(1988)，226頁、TanakaらのSynthesis(1987)，570頁）を用いて、多段階法により(Ｒ)−３−ヒドロキシブチロラクトンを合成している。リパーゼを用いたラセミ混合物のヒドロキシラクトンの光学的分割は、報告されている（Miyazawaらの米国特許第5,084,392号）が、鏡像異性体の過剰が中程度でしかなく、反対の鏡像異性体が失われることになる。また、この方法では反応時間が長いことが報告されている。コバルト触媒を用いたグリシドールのカルボニル化が使用されているが、カルボニル化を実施するのに高い圧力が必要であり、そしてかなりの量の不飽和エステルが生成する。光学的に活性なラクトンを製造する方法においてキラルなグリシドールを使用することは示されていない(Brimaらの米国特許第4,968,817号)。(Ｒ)−３,４−Ｏ −イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルの酸触媒による脱保護およびその後のラクトン化は、(Ｒ)−３−ヒドロキシブチロラクトンを製造するのに使用されてきた(LukらのSynthesis(1988)，226頁、TanakaらのSynthesis(1987 )，570頁)。(Ｓ)−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルの対応するシクロヘキシリデン保護されたエステルを、脱保護し、そして希釈された水性の酸でラクトン化すると(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンが得られる(TanakaらのSynthesis(198 7)，570頁)。類似のヒドロキシラクトンからアセトニドメチルエステルを直接形成するのは文献で報告されているが、この方法は出発物質として精製されたラクトンを使用する(LarchevequeらのTetrahedron(1987)，43巻，2303頁)。本発明の目的は、炭水化物源から(Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４ −ジヒドロキシ酪酸のエステルおよび(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンを、安価で、スケールアップが可能で、直接的な経路を提供することである。発明の概要従って、本発明の第一の態様は、工程(ａ)溶媒中の炭水化物基質を、塩基の存在下で過酸化水素を用いて処理し、次いで酸を用いて酸性化し、式IV の化合物およびグリコール酸からなる混合物を得、工程(ｂ)溶媒を除去して式IVの化合物を式II の化合物に変換し、工程(ｃ)式IIの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式VI Ｒ²−ＯＨ VI （式中、Ｒ²は下に定義の通りである）のアルコールで処理して、式Ｖ（式中、Ｒ²は下に定義の通りである）の化合物を得、そして工程(ｄ)式Ｖの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式III （式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は下に定義の通りである）の化合物で処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ（式中、ＲおよびＲ¹は、それぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ²は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）を有する化合物を製造するための改善された方法である。本発明の第二の態様は、工程(ａ)溶媒中の炭水化物基質を、塩基の存在下で過酸化水素で処理し、続いて酸を用いて酸性化し、式IV の化合物およびグリコール酸を含む混合物を得、工程(ｂ)溶媒を除去し、式IVの化合物を式II の化合物に変換し、工程(ｃ)式IIの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式VI Ｒ²−ＯＨ VI （式中、Ｒ²は下に定義のとおりである）のアルコールで処理して、式Ｖ（式中、Ｒ²は下に定義のとおりである）の化合物を得、そして工程(ｄ)式Ｖの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式IIIａＨ₃Ｃ−Ｃ（ＯＲ²）₃ IIIａ（式中、Ｒ²は下に定義のとおりである）の化合物で処理して、式Ｉａの化合物を得ることからなる、式Ｉａ（式中、Ｒ²は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物を得るための方法である。発明の詳述本発明では、「アルキル」の用語は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ炭化水素基のことであり、そして例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。「アルカリ金属」は、周期表のＩＡ属の金属であり、そして例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等が含まれる。アルカリ土類金属は、周期表のIIＡ属の金属であり、そして例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム等が含まれる。本発明の方法は、式Ｉおよび式Ｉａの化合物を製造するための新しい、改善された、経済的な、そして商業的に実行可能な方法である。本発明の第一の態様における本発明の方法は、スキームＩに概略を示す。式IVの化合物は、炭水化物基質、例えば水溶性の炭水化物、二糖類、またはより大きなオリゴマー、例えばラクトース、マルトース、マルトデキストリン等から、例えば水等のような溶媒中で、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、アルカリ土類金属、例えば水酸化カルシウム等のような塩基の存在下で、約２５℃〜約８０℃の温度で約２〜約２４時間、過酸化水素を用いて酸化し、続いて反応混合物を例えば塩酸、臭化水素酸等のような酸を用いて約０〜約３のｐＨに酸性化し、式IV：グリコール酸、および有機副生物を得ることによって製造される。好ましくは、反応は、水酸化ナトリウムの存在下で、水中のラクトースおよび過酸化水素を用いて、約６５℃〜７５℃の温度で約４〜１０時間実施し、続いて３７％塩酸水溶液を用いて、ｐＨを１.５未満に酸性化する。溶媒を、例えば真空下、約３５℃〜約７５℃の温度で蒸留して、式IVの化合物を式IIのラクトンに変換する。好ましくは、溶媒は約６５℃までの温度で真空下での蒸留によって除去する。式IIの化合物を含む混合物を、式VI（Ｒ²は例えばメタノール、エタノール等のような１〜８個の炭素原子のアルキルである）のアルコール中に取り、そして副生物塩を濾過により除く。好ましくは、式IIの化合物はメタノール中に取る。例えば、塩酸、硫酸、パラートルエンスルホン酸等のような酸触媒を是前記混合物に添加し、そして混合物をほぼ室温からほぼ溶媒の還流温度で約５分から約３時間反応させる。好ましくは、酸触媒は塩酸であり、そして混合物は還流下で約２時間反応させる。さらに副生物のグリコール酸エステルが蒸留されなくなるまで、例えばほぼ大気圧での蒸留ないしは約７５℃での真空下での蒸留によって揮発物を除去する。好ましくは、大気圧での蒸留、続いて約７５℃の温度で真空下で蒸留することによって溶媒を除去する。式IIの化合物を含む反応混合物に、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等のような１〜８個の炭素原子を有するアルコール、および例えば無機酸、例えば塩酸等、有機酸、例えばパラートルエンスルホン酸等のような酸触媒を入れ、そして混合物をほぼ室温から溶媒の還流温度で約３０分から約８時間反応させて、式Ｖの化合物を得て、これを単離することなく、式III（式中、ＲおよびＲ¹はそれぞれ独立して１〜３個の炭素原子のアルキルであり、そしてＲ²は１〜８個の炭素原子のアルキル、例えばジメトキシプロパン、ジエトキシプロパン等である）の化合物と反応させ、そして混合物をほぼ室温から溶媒の還流温度で約３０分から約８時間反応させ、続いて例えば蒸留によって溶媒を除去すると式Ｉの化合物が得られる。式Ｉの化合物を、真空下での蒸留によって粗反応混合物から単離する。好ましくは、反応はパラ−トルエンスルホン酸の存在下で約１時間、メタノールおよびジメトキシプロパン中で実施し、続いて蒸留によって溶媒を除去する。過剰の溶媒を除去した後、真空下での蒸留によって粗反応混合物から式Ｉの化合物を単離する。本発明の第二の態様における方法をスキームIIに示す。式Ｉの化合物を製造するのに使用した方法体系を用いた類似のやり方で、式Ｉａ（式中、Ｒ²は上に定義の通りである）の化合物を炭水化物基質から製造した。従って、式Ｖの化合物を式IIIａ（式中、Ｒ²は上記定義した通りである）のオルトエステル、例えばトリメチルオルトアセテート、トリエチルオルトアセテート等を用いて処理して、式Ｉａの化合物を得る。式IIIおよび式IIIａの化合物は、知られているか、または当該技術分野で知られている方法によって製造することができる。 (Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトンおよび（Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチル（前記のとおり）は、酢酸中のＨＢｒを用いた処理および続くエタノールを用いたエステル化による(Taokaらの1990年９月10日出願の日本国特許出願)、または臭化トリメチルシリルおよびエタノールを用いた処理による（LarchevequeらのTetrahedron(1990)，46巻，4277頁）( Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの製造における出発物質として使用できる。 NanningaらのTetrahedron Letters(1992)，33巻，2279頁）には、低脂血症および低コレステロール血症の薬剤として有用である［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)]−２−（４ −フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル)−３− フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）（アトルバスタチン）の製造に使用される(Ｒ)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの製造において(Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを使用することを開示している。また、式Ｉａの化合物はアトルバスタチンの製造にも使用することができる。以下の実施例は、本方法、出発物質の製造、および(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトン［これは、(Ｒ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシブタノエートを製造するのに使用され、これは順に(５Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５− ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートを製造するのに使用され、これは次に( ４Ｒ−シス)−１,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１, ３−ジオキサン−４−アセテートを製造するのに使用され、これは次に(４Ｒ− シス)−１,１−ジメチルエチル６−(２−アミノエチル)−２,２−ジメチル−１, ３−ジオキサン−４−アセテートを製造するのに使用され、これは次に(２Ｒ− トランス)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル−１−［２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドまたはヒドロキシ酸の塩である「Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］−２−（４−フルオロフェニル−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−［(フェニルアミノ) カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）、上記化合物の対応する開環されたラクトン、低脂血症および低コレステロール血症の薬剤として有用なアトルバスタチンを製造するのに有用である］を製造するための本方法によって得られた式Ｉの化合物、(Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン −３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルの使用を示して説明している。スキームＩスキームII 実施例１ (Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチル機械撹拌機、熱電対および還流冷却器を備えた１Ｌ丸底フラスコに、２５０ｇ（694ミリモル）のラクトース一水和物、２５０mlの水を入れ、混合物を６５℃ 〜７５℃に加熱した。スラリーが温度に達したら、２００mlの水酸化ナトリウム溶液（122ｇ、50％水酸化ナトリウム容積に合わせて希釈）および２００mlの過酸化水素（H₂O₂）（35％、75.0ｇ、772ミリモル容積に合わせて希釈）を蠕動ポンプを介して、７〜１０時間にわたって同時に添加した。添加の間は、発熱反応の温度を６５℃〜８０℃の間に維持した。添加が完了すると、温度を反応温度で１時間維持し、それからゆっくりと室温に冷却させた。負の過酸化物試験では、３７％塩酸(HCl)水溶液(128mL、1.54モル)を用いて＜１．５のｐＨに酸性化した。実験室用の真空で、６５℃までのバッチ温度で蒸留して水を除去した。塩化ナトリウムで飽和した油を少し冷却し、２００mlのメタノール（MeOH）を入れ、混合物を加熱還流し、次いでフリット付ロートで濾過した。塩ケークを追加のＭｅＯＨ５０mlで２回洗った。合わせたメタノールろ液にＨＣｌ（無水、3.6ｇ）を入れ、混合物を２時間加熱還流した。大気圧で蒸留して溶媒を除去した。次いで、短路蒸留カラムを取り付け、そしてさらにグリコール酸メチルが蒸留されなくなるまで、真空下で、７５℃より低い温度で混合物を蒸留した。追加のＭｅＯＨ１５０mlおよび３.５ｇのＨＣｌを入れ、１〜２時間加熱還流し、次いで、残っているグリコール酸エステルを真空下での蒸留によって除いた。内容物を５０℃ 〜５５℃に冷却し、そして５.０ｇのパラトルエンスルホン酸および５０mlのＭｅＯＨを入れた。ジメトキシプロパン（400ml）を滴加ロートを介して１〜２時間かけて入れながら、反応混合物を６０℃〜６５℃で加熱し、次いで、さらに１時間６０℃〜６５℃に保持した。反応が完了したら、溶媒を大気圧で除去し、再利用のため確保した。短路蒸留カラムを取り付け、３.４mmHg で６３℃〜９０℃（蒸気圧）で蒸留した画分を、粗(Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルとして得た(収量59.7ｇ(44.5％)、気相クロマトグラフィー（VPC）による純度89.9％)。この物質は、アトルバスタチンの合成に重要な中間体である(Ｒ)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルの製造における出発物質として使用するのに十分純粋であった(NanningaらのTetra hedron Lett．(1992)，33巻，2279頁)。より高純度の物質は、所望により分別蒸留によって得ることができる。プロトン核磁気共鳴分光法カーボンNMR(¹³CNMR)(50MHz，CDCl₃)：δ170.9、109.2、72.0、69.1、51.6、3 8.8、26.8、25.5。実施例２（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン磁気撹拌棒を備えた２５０mlフラスコに、実施例１のアセトニド（VPC分析による純度95.1％）、５０mlのテトラヒドロフラン（THF）および1Omlの１．０ＭのＨＣｌを入れた。ＶＰＣ分析が出発物質の消費を示すまで、内容物を室温で６時間撹拌した。フラスコの内容物を、５０℃から５５℃の温度で、実験室用の真空で、蒸留してすべての溶媒を除去し、暗琥珀色の油状物５.８ｇを得た（VPCによる純度95.7％、収率99.5％)。 ¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ176.9、76.2、67.3、37.7。実施例３ (Ｒ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチル磁気撹拌棒および窒素（Ｎ₂）引入口を備えた５０ml丸底フラスコに、２.１３ｇの(Ｓ)−３−ヒドロキシブチロラクトン（実施例２）（VPCによる純度95.7％）および５.０mLの酢酸を入れた。フラスコを氷浴を用いて冷却し、そして酢酸中の３３％臭化水素（HBr）９.0mlを数分間にわたって滴加し、そして氷浴をはずし、混合物を室温まで昇温させ、Ｎ₂下で一夜撹拌した。反応が完了してないことをＶＰＣが示す時には、追加の酢酸中の３３％ＨＢｒ１.０mlを添加し、そして混合物を室温で一夜撹拌した。反応物をエチルアルコール（85ml）中に注加することによって急冷し、そして反応が完了するまで還流下で加熱した（８時間）。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（100ml）に取り、希釈した重炭酸ナトリウム（NaHCO₃）水溶液(25ml)、水（25ml）およびブライン（25ml）で洗浄した。有機相を蒸留し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１ .７４ｇの表題化合物を得た。 ¹³C NMR（50MHz，CDCl₃）：δ171.5、67.6、60.9、39.4、37.2、14.0。実施例４（５R）−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエート工程Ａ：(Ｒ)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの製造４０Ｌの脱塩水に溶解した２.２kg（44モル）のシアン化ナトリウムの溶液を含む５０ガロン反応器に、８Ｌのエタノールに溶解した７kg（33モル）の( Ｓ)−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（実施例３）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（65Ｌ）を添加し、混合物を攪拌し、そして層を分離させた。下方の水性層を、２.５kgの塩化ナトリウムおよび６５Ｌの酢酸エチルを含む５０ガロン溶液に移し、混合物を攪拌し、そして層を分離し、下方の水性層を捨てた。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を蒸留して３.１kgの表題化合物を得た。沸点110〜125℃、0.5mmHg；旋光性[α]_D ²⁵＝−33.1°(ｃ＝1.08、クロロホルム)；VPC：15℃／分で30メートルDB−５キャピラリ−カラム100(２)〜280(15)、 7.28分の保持時間、面積95.6％。工程Ｂ：(５Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートの製造テトラヒドロフラン−ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、10 0kg）の撹拌された−５０℃の溶液に、ｔ−ブチルアセテート（30kg、255モル）、次いで３kgのテトラヒドロフランのすすぎ液を添加し、そして混合物を−４５ ℃〜−５℃で５０分間撹拌した。次いで、３０kgのテトラヒドロフランの溶液として、(Ｒ)−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル(工程Ａ)(10kg、6 4モル)を前記混合物に添加した。反応混合物を−５℃〜−３０℃で３０分間撹拌し、２４０Ｌの０℃２.８Ｎ塩酸水溶液に移した。水性層を５０kgの酢酸エチルで抽出し、水性層を分離し、そして３６kgの酢酸エチルで再抽出し、抽出物を合わせ、真空下で濃縮して粗(５Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサノエートを得て、これは単離しなかった。少量の試料をフラッシュシリカゲル上で、ヘキサン：酢酸エチル１：１で溶離してカラムクロマトグラフィーによって精製した。質量分光分析(MS)(EI)m／e，(％)：229(3)、228(26)、173(10)、172(100)、15 4(62)、112(30)、59(50)、57(77)。実施例５ (４Ｒ−シス)−１−１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２，２−ジメチル１ ,３−ジオキサン−４−アセテート工程Ａ：［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートの製造粗(５Ｒ)−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソーヘキサノエート（実施例４）約５２モルを、窒素雰囲気下で９０Ｌのテトラヒドロフランおよび１９Ｌのメタノールに溶解した。この溶液を−８５℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中のメトキシ−ジエチルボランの５０％溶液２４Ｌを添加した。反応物を−９７℃に冷却し、そして３.６kg（126モル）のホウ水素化ナトリウムを０.２kgづつ３時間以上添加した。反応を−９３℃と−８５℃の間に５時間維持し、そして室温に昇温させ、窒素雰囲気下で１０時間維持した。７.５Ｌ（118.5モル）の酢酸を添加して反応物を急冷し、そして真空蒸留によって油状物に濃縮した。残留物を４０Ｌのメタノールに溶解し、真空蒸留によって濃縮し、４４Ｌのメタノールに再溶解し、そして真空蒸留によって再濃縮して茶色の油状物を得た。この油状物を９０Ｌの酢酸にとり、３０Ｌの脱イオン水で洗浄した。酢酸エチル溶液を真空蒸留によって濃縮し、表題化合物［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^* )］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエートを得て、これをさらに精製することなく使用した。工程Ｂ：(４Ｒ−シス)−１−１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル１,３−ジオキサン−４−アセテートの製造粗［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］−１,１−ジメチルエチル６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサノエート（工程Ａ）(約50モル)を、６７．５Ｌの２,２−ジメトキシプロパンおよび３８.０Ｌのアセトンに溶解した。メタンスルホン酸（167ml）を添加し、そして溶液を室温で２時間撹拌した。５０Ｌの水性重炭酸ナトリウムおよび８０Ｌの酢酸エチルを添加した後、反応物を攪拌し、層を分離し、有機層を８０Ｌのヘキサンで希釈した。有機層を１００Ｌの水で２回洗浄した。真空蒸留によって濃縮した後、残留物を８０Ｌの温ヘキサンに溶解した。冷却して形成した結晶を、濾過および乾燥後に集めて１０．１kgの生成物をオフホワイトの固体として得た。この物質を８０Ｌのヘプタンに溶解し、５０℃に暖め、ゆっくりと１０℃に冷却して再結晶し、そして濾過により生成物を集めた。乾燥後、９.１k gの(４Ｒ−シス)−１,１−ジメチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３ −ジオキサン−４−アセテートをオフホワイトの固体；融点６４.７〜６８℃として得た。 ¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ19.74、25.09、28.24、29.88、35.58、42.50、65. 20、65.81、80.87、99.48、116.68、169.75。ガスクロマトグラフィー／質量分光分析（GC／MS）m／e：254、198、154、138 、120、59、57、43、41。フーリエ変換赤外分光法(FTIR)(KBr)：941.4、1116.2、1154.8、1188.3、 1257.7、1293.7、1309.1、1368.3、1725.8、2361.1、2983.5、2996.4cm^-1。実施例６ (４Ｒ−シス)−１,１−ジメチルエチル６−（２−アミノエチル）−２,２−ジメチル１,３−ジオキサン−４−アセテート１５kgの無水アンモニアを含む１００Ｌのメタノール中の（４Ｒ−シス）−１ ,１−ジメチルエチル６−シアノメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン −４−アセテート(実施例５)、８.２kg（30.5モル）の溶液を、１％モリブデンをドープされたラニーニッケル８kgのスラリーの存在下、３０℃、５０ポンド／平方インチ（psi）で、水素ガスと反応させた。６時間後、水素の取り込みをやめ、混合物を２０℃に冷却し、ガス抜きをして窒素交換し、そしてスラリーを濾過して、蒸留によって濃縮し、真空下で蒸留して７.８kgの９６％純度の（４Ｒ −シス）−１,１−ジメチルエチル６−(２−アミノエチル)−２,２−ジメチル− １,３−ジオキサン−４−アセテートを透明な油状物として得た；沸点０.５mmHg で１２５〜１３５℃。 ¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)：δ169.8、98.4、80.2、67.2、66.1、42.6、39.8、38 .3、36.5、30.0、28.0、19.6。 GC／MS，m／e:202、200、173、158、142、140、114、113、100、99、97、72、 57。 FTIR（生）：951.6、1159.9、1201.1、1260.3、1314.3、1368.3、1381.2、173 1.0、2870.3、2939.8、2980.9、3382.2cm^-1。実施例７［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］、[Ｒ−(Ｒ^*,Ｓ^*)］、[Ｓ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］および［Ｓ−（Ｒ^*, Ｓ^*］異性体の(±)４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］− γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニル］ベンゼンブタンアミド混合物工程Ａ：４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−(フェニルメチレン) ペンタンアミドの製造６６０kgのヘキサン中の１００kgの４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（実施例Ａ）の懸濁液を窒素下で撹拌しながら８kgのβ−アラニン、４７kgのベンズアルデヒド、および１３kgの氷酢酸で処理した。得られた懸濁液を加熱して、２０時間水を除去しながら還流させた。追加の３９６kgのヘキサンおよび３kgの氷酢酸を添加し、そして１時間還流を続けて水を除去した。反応混合物を２０℃〜２５℃に冷却し、そして生成物を濾過により単離した。生成物を、５０℃〜６０℃でヘキサン中でスラリーにし、冷却し、そして濾過することによって精製した。生成物を２０〜２５℃で水を用いて２回スラリーにし、濾過し、そして真空下で乾燥して４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド、融点143.7〜154.4℃を得た。ＶＰＣ：３０メートルＤＢ−５キャピラリ−カラム１５℃／分で50℃〜270℃まで；19.33分、99 .7％(面積)。 GC／MS：M／Z293［Ｍ］⁺ 工程Ｂ：［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)]、［Ｒ−(Ｒ^*,Ｓ^*)]、［Ｓ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］および［Ｓ −(Ｒ^*,Ｓ^*)］異性体の(±)４−フルオロ−α−[２−メチル−１−オキソプロピル]−γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニル］ベンゼンブタンアミド混合物の製造無水エタノール３００Ｌ中の１７.５kgの３−エチル−５−(２−ヒドロキシエチル)−４−メチルチアゾリウムブロミドの溶液を、エタノール２７５Ｌを蒸留することによって濃縮した。アルゴン雰囲気下で、１００kg（340モル）の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−(フェニルメチレン)ペンタンアミド（工程Ａ）、４７．５Ｌ（340モル）のトリエチルアミン、および４０Ｌ（375 モル）の４−フルオロベンズアルデヒドを添加した。得られた溶液を撹拌して、７５℃〜８０℃で２３時間加熱した。スラリーを８０℃で６００Ｌのイソプロパノールに溶解した。得られた溶液をゆっくりと冷却し、そして生成物を濾過により単離した。イソプロパノールで沈殿を洗浄し、真空下で乾燥して［Ｒ−(Ｒ^*, Ｒ^*)］、［Ｒ−(Ｒ^*,Ｓ^*)］、［Ｓ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］および［Ｓ−(Ｒ^*,Ｓ^*)］異性体の(±)４−フルオロ−α−［２−メチル−１−オキソプロピル］−γ−オキソ −Ｎ，β−ジフェニル］ベンゼンブタンアミド混合物９９kg；融点206.8〜207.6 ℃を得た。高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）：（アセトニトリル：テトラヒドロフラン:水）(40:25:55)。 Econosil C₁₈、５μ、25cm、1.0ml／分、254nm、16.77分、99.2％(面積)。実施例８［Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５ −（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［フェニルアミノカルボニル］− １Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、カルシウム塩（２：１）１２０Ｌのヘプタン／３０ＬのＴＨＦ中の(４Ｒ−シス)−１,１−ジメチルエチル６−(２−アミノエチル)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン −４−アセテート、７.８kg(実施例６)、[Ｒ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］、[Ｒ−(Ｒ^*,Ｓ^*)］、[Ｓ−(Ｒ^*,Ｒ^*)］および［Ｓ−(Ｒ^*,Ｓ^*)］異性体の(±)４−フルオロ−α−[ ２−メチル−１−オキソプロピル］−γ−オキソ−Ｎ,β−ジフェニル］ベンゼンブタンアミド混合物１２.８kg（実施例７）および２.１kgのピバリン酸の溶液を、還流下で４０時間加熱した。溶液を冷却し、９０Ｌのｔ−ブチルメチルエーテルおよび５.０Ｌのメタノールで希釈し、次いで希水酸化ナトリウム（61.6Ｌ）、希ＨＣｌ（62.６Ｌ）で洗浄し、次いで蒸留によって溶媒を除去した。生成物の油状物をメタノール（75.0Ｌ）に取り、水１５Ｌ中の１.６kgの３７％ＨＣｌを入れ、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水２０Ｌ中の５０％水酸化ナトリウム４.０kgの溶液を入れ、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（112Ｌ）で希釈し、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（400Ｌ）で洗浄した。生成物を含む水性層を、水１０Ｌ中ＨＣｌ（3.8kg、37％）で酸性にし、そしてｔ−ブチルメチルエーテル（200Ｌ）中に取った。生成物の酸をメタノール（66.0Ｌ）で希釈し、水１３４Ｌ中の５０％水酸化ナトリウム１.８ｋｇで３０分間、鹸化した。水性の生成物層を単離し、還流下で１６時間加熱した。溶液を冷却し、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（167.5Ｌ）で洗浄した。生成物の塩を水（134Ｌ）で希釈し、水６６Ｌ中の２.５kgの酢酸カルシウムを添加し、生成物を沈殿させながら反応混合物を室温で１.２時間撹拌した。カルシウム塩を５０℃で酢酸エチル／ヘプタン（128Ｌ／70Ｌ）中に取り、そして再び５０℃で、酢酸エチル／ヘプタン（60.0Ｌ／42.0Ｌ）を用いて水性層を抽出した。合わせた有機抽出物を水性酢酸カルシウム／メタノール溶液（水165Ｌ中の0.63kgの酢酸カルシウム／メタノール10：１）で洗浄し、そして生成物を熱い（50℃）有機溶媒から沈殿させた。生成物の塩ケークをヘプタン／酢酸エチルで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて１０.１kg（57.4％）の白色固体を得た。 ¹³C NMR(50MHz DMSO-d₆)：δ178.4、166.2、163.2、160.0、139.4、136.0、13 4.9、133.4、133.3、129.1、128.7、128.4、127.6、127.3、125.3、123.0、120. 6、119.4、117.5、115.5、115.2、66.3、43.9、43.6、40.9、39.1、25.6、22.3 。出発物質の製造実施例Ａ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド機械攪拌機、温度計を備え、蒸留用に組まれた１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、２.６Ｌのトルエン、１.７３kg（12モル）のメチル４−メチル−３−オキソペンタノエートおよび７２ｇ（1.18モル）のエチレンジアミンを入れた。混合物を８０℃に加熱し、０.４９kgのアニリンを入れた。混合物を還流させ、蒸留を開始した。４０分後、さらに０.２４５kgのアニリンを入れ、４０分間隔をあけてさらにアニリンを２回（0.245および0.25kg）を加えた。全部で９８５mlの溶媒が除去されるまで、さらに１〜５時間蒸留を続けた。溶液を室温で１６時間撹拌し、そして真空蒸留（約８５mmHgで）によってさらに５５０mlの溶媒を除去した。混合物を冷却し、２Ｌの水を入れ、油状物を得た。混合物を４０℃に暖め、さらに１Ｌの水を入れた。トルエン／水の混合物７００mlを真空蒸留（約２０mmHg ）によって除去した。２Ｌの水を入れ、混合物を１０日間放置した。生成物を濾過によって単離し、ヘキサンで３回洗浄した。真空中で乾燥し、１.７kgの４− メチル−３−オキソ−Ｎ− フェニルペンタンアミドを水和物；融点46.5〜58.8℃として得た。 HPLC：98.8％−保持時間3.56分、乾燥基剤上でアセトニトリル／水65：35。ＶＰＣ：87.6％−保持時間12.43分、10.8％のアニリンも（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．工程(ａ)溶媒中の炭水化物基質を、塩基の存在下で過酸化水素で処理し、続いて酸を用いて酸性化し、式IV の化合物およびグリコール酸を含む混合物を得、工程(ｂ)溶媒を除去し、式IVの化合物を式II の化合物に変換し、工程(ｃ)式IIの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式VI Ｒ²−ＯＨ VI （式中、Ｒ²は下に定義のとおりである）のアルコールで処理して、式Ｖ（式中、Ｒ²は下に定義のとおりである）の化合物を得、そして工程(ｄ)式Ｖの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式III （式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は下に定義の通りである）の化合物で処理して、式Ｉの化合物を得ることからなる、式Ｉ（式中、ＲおよびＲ¹は、それぞれ独立して１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ²は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物の製造法。２．工程(Ａ)における炭水化物基質が、水溶性炭水化物である二糖類；および水溶性の炭水化物であるより高級なオリゴマーからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。３．炭水化物基質が、ラクトース、マルトースおよびマルトデキストリンからなる群より選ばれる、請求項２の方法。４．炭水化物基質がラクトースである、請求項３の方法。５．工程(ａ)における塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選ばれる、請求項１の方法。６．塩基が水酸化ナトリウムである請求項５の方法。７．工程(ａ)における酸が、塩酸および臭化水素酸からなる群より選ばれる請求項１の方法。８．酸が塩酸である、請求項７の方法。９．工程(ａ)における溶媒が水である、請求項１の方法。 10．工程(ｂ)において、溶媒を約３５℃〜約７５℃の温度で真空下で除去する、請求項１の方法。 11．工程(ｃ)において、式VIのアルコールがメタノールおよびエタノールからなる群より選ばれる、請求項１の方法。 12．アルコールがメタノールである、請求項１１の方法。 13．工程(ｃ)において、酸触媒が塩酸、硫酸およびパラートルエンスルホン酸からなる群より選ばれる、請求項１の方法。 14．酸触媒が塩酸である、請求項１３の方法。 15．工程(ｄ)において、式IIIの化合物が、ジメトキシプロパンおよびジエトキシプロパンからなる群より選ばれる請求項１の方法。 16．式IIIの化合物がジメトキシプロパンである、請求項１５の方法。 17．工程(ｄ)における酸触媒が、無機酸および有機酸からなる群より選ばれる、請求項１の方法。 18．酸触媒が、塩酸およびパラートルエンスルホン酸からなる群より選ばれる、請求項１７の方法。 19．酸触媒がパラートルエンスルホン酸である、請求項１８の方法。 20．(Ｓ)−３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３,４−ジヒドロキシ酪酸メチルを製造するための、請求項１の方法。 21．工程(ａ)溶媒中の炭水化物基質を、塩基の存在下で過酸化水素を用いて処理し、次いで酸を用いて酸性化し、式IV の化合物およびグリコール酸を含む混合物を得、工程(ｂ)溶媒を除去して、式IVの化合物を式II の化合物に変換し、工程(ｃ)式IIの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式VI Ｒ²−ＯＨ VI （式中、Ｒ²は下に定義の通りである）のアルコールで処理して、式Ｖ（式中、Ｒ²は下に定義の通りである）の化合物を得、そして工程(ｄ)式Ｖの化合物を含む混合物を、酸触媒の存在下で、式IIIａＨ₃Ｃ−Ｃ(ＯＲ²)₃ IIIａ（式中、Ｒ²は下に定義の通りである）の化合物で処理して、式Ｉａの化合物を得ることからなる、式Ｉａ（式中、Ｒ²は１〜８個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物の製造法。 22．工程(ａ)における炭水化物基質が、水溶性の炭水化物である二糖類；および水溶性の炭水化物であるより高級なオリゴマーからなる群より選ばれる、請求項２１の方法。 23．炭水化物基質が、ラクトース、マルトースおよびマルトデキストリンからなる群より選ばれる、請求項２２の方法。 24．炭水化物基質がラクトースである、請求項２３の方法。 25．工程(ａ)における塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選ばれる、請求項２１の方法。 26．塩基が水酸化ナトリウムである請求項２５の方法。 27．工程(ａ)における酸が、塩酸および臭化水素酸からなる群より選ばれる請求項２１の方法。 28．酸が塩酸である、請求項２７の方法。 29．工程(ａ)における溶媒が水である、請求項２１の方法。 30．工程(ｂ)において、溶媒を約３５℃〜約７５℃の温度で真空下で除去する、請求項２１の方法。 31．工程(ｃ)において、式VIのアルコールがメタノールおよびエタノールからなる群より選ばれる、請求項２１の方法。 32．アルコールがメタノールである、請求項３１の方法。 33．工程(ｃ)において、酸触媒が塩酸、硫酸およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる、請求項２１の方法。 34．酸触媒が塩酸である、請求項３３の方法。 35．工程(ｄ)において、式IIIａの化合物が、トリメチルオルトアセテートおよびトリエチルオルトアセテートからなる群より選ばれる請求項２１の方法。 36．式IIIａの化合物がトリメチルオルトアセテートである、請求項３５の方法。 37．工程(ｄ)における酸触媒が、無機酸および有機酸からなる群より選ばれる、請求項２１の方法。 38．酸触媒が、塩酸およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる、請求項３７の方法。 39．酸触媒がパラ−トルエンスルホン酸である、請求項３８の方法。