DE2744833A1

DE2744833A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure

Info

Publication number: DE2744833A1
Application number: DE19772744833
Authority: DE
Inventors: Boris Dr Ing Zupancic
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1976-10-18
Filing date: 1977-10-05
Publication date: 1978-04-20
Also published as: SU747416A3; ATA708377A; US4201870A; AT356086B; YU254876A; FR2367728A1; PL107886B1; HU174774B; YU39370B; PL201588A1

Description

VERFAHREN ZUH HERSTELLUNG VON 2-(3-BEiIZOTLPHEIITL)-PROPIONSAURE

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-(3-3en2oy!phenyl)-propionsaure der Formel

T⁰⁰

(VIII)

- eines bedeutend antiinflammatorisch wirksamen Stoffes.

Bisher waren zwei Wege zur Gewinnung des erwähnten Stoffes bekannt· Gemäss der PR-PS 1 546 4-78 kann man von der 3-MethylbenzoesMurd ausgehen und über drei Stufen das 3-Eenzoylphenylacetonitril erhalten, das Letztere wird in das 3-Benzoylphenylcyanoäthylacetat überführt, dessen Carbanion in das Methyl-3-benzoylphenylcyanoäthylacetat methyliert und schliesslich wird die Endverbindung mittels Decarboxylierung und Saponifizierung isoliert.

Die letzten drei Stufen des zitierten Patents werden durch das folgende Schema 1 dargestellt:

CO

(V)

(VI)

-> ί Γ

(VII)

CN

C-COOC₂H₅

CH,

1. OH

2. H "

(VIII)

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Sie sind nicht der Inbegriff einer leidtten technologischen Zugänglichkeit, um nur die Bildung des 3-Benzoylphenylcyanoäthylacetat-Carbanions in absolutem Alkohol mittels Natriumäthoxid zu erwähnen. Überhaupt ist der Reaktionsweg ziemlich langwierig, die Ausbeuten der einzelnen Reaktionsstufen sind nicht gerade befriedigend und die Reinigungs- und Isolierungsmethoden der einzelnen Zwischenprodukte sind umständlich. Infolge dieser zahlreichen und komplizierten Operationen ist die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure auf diese Weise nicht optimal zugänglich.

Der zweite Weg gemäss der FR-FS 2 163 875 ist in dieser Beziehung sicherlich leichter, da die Anzahl und die Aufwendigkeit der einzelnen Operationen verringert sind. So erhält man den gewünschten Stoff ausgehend von 2-(3-Cerboxyphenyl)-propionitril mittels Chlorierung in das Säurechlorid, gemäss Friedel-Crafts in das 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril und durch Hydrolyse bis zur 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure nach dem folgenden Schema 2:

HOOO —(T *^p CHCN SOCl₂ ^ ClCO —f ^r- CHCN _nach

CH, ' s, ^ CH_x Friedel-Crafts

Keine der oben angegebenen Reaktionsstufen bereitet Schwierigkeiten, allerdings ist der Ausgangsrohstoff, d.h. das 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril, schwer zugänglich.

Die Synthese der letztgenannten Verbindung (E.R. Biehl, Hsueh-Ming Li, J.Org.Chem. j51_, 602 (1965)) gelingt sogar im Labormassstab nicht nach Belieben. Schon ein geringfügiges

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überschreiten der von Autor angeführten Einwaage führt zu Verharzungen und Ausbeuteverlusten sowie Beinheitseinbussen. Das Arbeiten in flüssigem Ammoniak bei -4O°C und das Hinzufügen von Hetallnatriua unter Bildung von Natriumaniid erfordert grosse Kapazitäten der Kühlungsanlagen, was verhältnismäsaig grosse Investitionen und eine bestimmte Ilindestproduktion bedingt, um das Verfahren nocht wirtschaftlich zu machen.

Ea wurde nun ein neuer, kürzerer und weniger aufwendiger Weg zur Herstellung der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure gefunden. Dabei geht man von 3-Benzoylphenylacetonitril (V) oder dessen 1 bis 4 Kohlenstoffatome in Alkoxyrest aufweisendem Alkoxyd aus. Der erfindungsgemäase Ausgangsstoff ist leicht zugänglich.

Das erfindung3gemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der lOnnel (V) oder deren 1 bis 4 Kohlenstofiatome im Alkoxyrest aufweisendes Alkoxyd direkt methyliert und anschliessend die anfallenden Kethylderivate hydrolysiert.

Die Methylierung verläuft in Anwesenheit eines Katalysators unter den Bedingungen der sog. "Phase Transfer Catalysis" (Norio Sugimoto et al, Chem.Faarm.Bull. 10, 427 (1962); M. Makosza, B. Serafimova, Boczniki chemii arm. soc. chim. Polonorum, ^2, 1401 (1965); A. Brämdströ'm, U. Junggren, Tetraheton Letters, 473 (1972); Charles M. Starks, Donald B. Kapier, GB-PS 1 227 144 (7.4,1971); Eckehard V. Dealow, Angew. Chem. 86, 187 (1974); Jozef Dockx, Synthesis, (3, 441 (1973)).

Danach wird der gewonnene 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril bzw. der Propionsäure-/2-(3-benzoylphenyl)/-alky!ester hydrolysiert.

Die Ilethylierung wurd erfolgreich auf unaufwendige Weise in Anwesenheit einer quartaren Acmoniumverbindung in einem Zweiphasensystem gemäss Schema 3 ausgeführt:

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Katalysator i **%

NaOH "(50
CH₂Cl₂

BX - CH,J, CH₅Br, CH₅Cl, X₁ - -CN, -CO₂R₁ ■ niederer Alkyl

1. 0H~^J

2. H ⁺

(VII)

Als Beispiele für die quartäre Anmoniuoverbindung seien z.B. genannt: Banzylträthylaimacmiumchlorid, Tetrabutylamiaoniunihydrogensulfat und (üricaprilylmethylaaiinoniuinchlorid.

Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von -5 bis +30 C unter allmäalichea Ansteigen von dem unteren bis zua obigen Grenzwert.

Durch eine selektive Führung der thermodynamisch kontrollierten Reaktion und eine entsprechende Wahl der Reagenzien kann entweder die Mono- oder die Dimethylierung in über 95 %iger Ausbeute erzielt werden.

Danach wird das erhaltene mono- bzw. dimethylierte Produkt einer Säure-oder Alkalihydrolyse unterworfen und die dabei anfallende 2-(3-3enzoylphenyl)-propionsäure wird gegebenenfalls in ein Metallsals oder ein Additionssalz einer stickstoffhaltigen Base überführt.

Die Reinigung wird auf übliche Weise, z.B. durch Chromatographie, fraktionierte Ausfällung, fraktionierte Destillation dor Zwischenverbindungen und in derSchluasphase durch Kristallisation aus Acetonitril oder einem Fetroläther/Benzol- oder Aceton/Wasser-Gemisch ausgeführt.

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Beispiel 1 Methylierunfl von 3-Cyanoc:e thy !benzo phenon

In einem vierhalsigen 250 ml-Reaktionskolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer und Rückflusskühler, werden bei einer Temperatur, die 1O⁰C nicht überstoigt, unter Rühren 17>64 ß redestillierten 3-Cyanomethylbenzophenon (Fraktion 185° bis 22O°C/O,5 Qia Hg, Gaschromatographie 97 %)_% gelöst in 80 ml Dichlonaethan, mit 48 ml 50 &Lger ITaOH und zuletzt mit 0,4 g BanzyltrlithylaaaoniLwoch I orid versetzt.

Dann wird die Temperatur auf 5°^ herabgesetzt und das Gemisch wird unter massigem Rühren von 30 bis 60 U./Min. im Laufο von 10 Minuten mit einer Lösung von J ,6 al Dimethylsulfoxid in 40 ml Dichloride than tropfenweise vernetzt. Dann se tat man die Temperatur auf 3⁰C herab und riiarfc 140 Minuten mit derselben Geschwindigkeit woiter. Nach der insgesamt I50 Minuten dauernden Reaktion beschleunigt man stark das Rühren, erhöht die Temperatur auf 10° bis 15⁰C und gibt eine Lösung von 1,8 ml Dimethylsulfoxid in 8 al Di chlorine than zu. Nach halbstündigem Rühren bei 10° bis 15⁰C wird die Temperatur auf 20° bis 25⁰G erhöht und das Rühren wird eine weitere Stunde bei dieser Temperatur fortgesetzt. Die Reaktion dauert insgesamt 240 Minuten und wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (System: Dlisopropyläther/konz. Essigsäure 9:1)·

Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 2 χ 20 ml Dichloraethan extrahiert und die erhaltenen Auszüge werden am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 21,7 ß des Rohproduktes. Nach Auflösung in 20 al Methanol wird die Lösung mit 0,96 g NaOH (in rotulls) und unter Rühren zusätzlich mit 2,45 ml (2,56 g) Benzaldehyd vorsetzt, Man rührt am Rotationsverdampfor über Nacht. Aa nächsten Tag gilDt man 40 ml Wasser zu und extrahiert mit 4 χ 40 ml Äther. Die vereinigten ütherextrakta werden mit 5 ac 20 ml einer

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gesättigten NaHSO,-Lösung geschüttelt, abgetrennt und über wasserfreiem K₂COz getrocknet. Es wird filtriert und der Äther wird verdampft. Sie Ausbeute des gereinigten Produktes: 18,4- g (98,1 % der Theorie). Gaschromatographisohe Analyse: 99,3 %. Das Produkt wird bei 179° bis 210°C/0,3 mm Hg überdestilliert· Zwei Chargen werden zusammen destilliert und 25,8 g (68,7 % der destill. Ausbeute bzw. 67,5 % eier Theorie) gewonnen. Das in Form eines hellgelben 01s anfallende Produkt wird in 56,7 ml Diisopropylather (2,2 ml/1 g) gelöst, 30 Minuten unter Zugabe von 1 % Aktivkohle (auf das Gesamtgewicht berechnet) refluxiert und durch einen Faltenfilter heiss filtriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man das Filtrat für 24 Stunden in eine Kühltruhe und impft es nötigenfalls mit einigen Kristallen des 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitrils. Die ausgeschiedenen Kristalle werden auf einer vorgekühlten Nutsche abgeschieden und in Vakuum getrocknet« Ausbeute: 15*5 S (4-1*1 % der Theorie) des 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitrils mit einem Schmp· von 51,5 bis 53,5°C (Kofier). Die auf S. 3 zitierte Literatur führt einen Schmp· von 5^°C an.

Hydrolyse von 2-( 3-Benzoy !phenyl )-proT>ioni tril bi3 zur 2-(3-Benzoy!phenylVpropionsäure

10,2 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril, aus Diisopropyläther umkristallisiert, werden in 85 ml Methanol und Wasser (1:1) gelöst und unter Rühren allmählich mit 2,5 g KOH versetzt· Es wird 24 Stunden (bei einer Temperatur von 75⁰C) unter Rückfluss gehalten, abgekühlt und zur Trockne verdampft· Der ölige Rückstand wird mit 63 ml Wasser verdünnt und mit

4 χ 27ι0 ml Äther extrahiert. (In der Ätherschicht verbleiben nach dem Eindampfen 3*2 g des öligen Rückstandes). Die wässrige Schicht wird 15 Minuten mit 0,5^-g Aktivkohle gerührt, filtriert, das Filtrat wird abgekühlt, mit 100 ml Äther versetzt und unter Rühren in Gegenwart einiger Eisstücke mit

5 %iger HCl (4-9,5 ml) ausgefällt. Nach dem Trennen der Schichten wird die Ätherschicht über Na^SO^ getrocknet, vom Trockenmittel befreit, und der Äther wird eingedampft. Es

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- Y-

verbleiben 7»2 g des OI3 (65,2 % der Theorie), welches mit 10,8 ml Acetonitril (1,5 Q1/1 g) und einer Spatelspitze Aktivkohle versetzt und nach 15 Minuten unter Rückfluss heiss über einen erwärmten Filter filtriert wird. Manläast zur Raumtemperatur abkühlen und gibt über Nacht in eine Kühltruhe (-15⁰C). Dann wird das Gemisch auf einer vorgekühltan Nutsche abfiltriert, scharf abgesaugt und mit 3 x 5 gekühlten Petroläther gewaschen. Danach trocknet man in Vakuum über CaCl₂ bei 40°C. Die Wäguag ergib.t 4,2 g (58,4 % der Theorie) der 2-(3-Bensoylphenyl)-propionsäure mit einem Schmp. von 92,5° bis 94°C (Sofler).

Beispiel 2

ilethyliorun.'z; von 3-Bea.zoy!phenylacetonitril

Man verfährt auf die im Beispiel 1 erwähnte Weise mit dem Unterschied, dass als Katalysator Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,68 g) angewandt wird.

Wegen der langsameren Reaktion wird die Reaktionsdauer um 120 Minuten verlängert (insgesamt dauert die Reaktion 560 Minuten), unter gleichzeitiger Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 25° bis 30⁰C nach 240 Minuten. Man erhält 18,4 g (98,1 % der Theorie des Rohproduktes und nach Reinigung mit Benzaldehyd 17,5 S (93,5 % der Theorie) des gereinigten Produktes·

Nach der Destillation von zwei Chargen (35,0 g) bei 180° bis 220°C/0,3 mn Hg ergibt die Wägung 24,1 g (68,7 % der Theorie) des 01s.

Hydrolyse

12,35 S redestillierten 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril werden in 19,1 ml Methanol gelöst, unter Sühren mit einer Lösung von 5,1 g KOH in 19 ml Wasser versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach Vordampfen des Lösungsmittels wird mit 78 ml Wasser isrdünnt und mit 4 χ 33 al Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird 15 Minuten mit 1,3 S Calf Io G ¹^

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(Hörst. Johns-Mansvilla International Co., New York, USA) gerührt, filtriert, und die Reinigung wird mit 0,63 S Aktivkohle ia Laufe von 15 Minuten unter Rühren bei 40⁰C forge setzt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird das Filtrafc aa Rotationsverdampfer eingeengt, abgekühlt und ait 5 %iger HCl "bis zum pH-Wert von 1 ausgefällt, was 50 al der Säure erfordert. Daa Produkt präsipitiert anfangs flockenweise, anschliessend geht es in einen harzartigen Klumpen über, welcher in 30 ml Äther gelöst wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird alt der gleichen Menge Äther geschüttelt. Die vereinigten üfcherschichten werden üqqt ITagSO^ge trocknet und schliesalicn der Äther verdampft. Die Wägung ergibt 6,9 g (50,6 % der Theorie) eines gelben 01s, welches in 34,5 el Äther gelöst wird, und die anfallende Lösung wird unter Rohren bei Baumfcemperatur mit einer Lösung von 5»¹*· ^l Dicyclohexylaain in 10 ml Äther tropfenweise versetzt· Nach beendetem Zutropfen dar erwähnten Lösung rührt man noch 30 Minuten unter Eiskühlung weiter. Es scheidet sich ein weisser Niederschlag aus, welcher abfiltriert und in Vakuum über CaC^ bei 40°C getrocknet wird. Die Wägung ergibt 10,0 g (84,5 /# der iheorie) das 2-(3-Benzoylphenyl)-propioasäure-dicyclohesylaainsalzes mit einem Schmp. von 144° bis 146°C (Kofier).

Beispiel 3

51,0 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril, erhalten wie im Beispiel 2 beschrieben und mit Benzaldehyd gereinigt, werden in Stickstoffatmosphäre destilliert. Im Bereich von 177° bis 210°C/0,6 mm Hg geh'2n32,4 g (63,6 % der Theorie) des Produktes über. 31,85 g des Destillats werden in 266 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (1:1) gelöst und mit 7,96 g X03 versetzt. Es wird unter Rühren 24 Stunden refluxiert, das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit 200 ul Wasser verdünnt und mit 4 s 83,5 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 3,4 g Calflo C versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach dea Abtrennen des Calflo C rührt man noch

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15 Minuten bei 40⁰C ait 1,7 g Aktivkohle weiter. Nach dom Abfiltrieren der Aktivkohle wird das FiItrat abgekühlt und in Gegenwart von 100 ml Äther unter Rühren mit 85,5 ml 5 %igar HCl ausgefällt. Nach dea Trennen der Schichten, Trocknen über Na^SO^, und dem Veixlampfen des Äthers am Eo ta tions verdampf er ergibt die Vägung 15,1 S (^ ?* der Theorie) eines hellgelben Öls, welches in 75»5 ^l ät&er gelöst wird, und die anfallende Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 11,8 ml Dicyclohexylamiu in 25 Ql Äther versetzt. Man rührt 30 Minuten auf Eis und daa ausgeschiedene Sülz wird abfiltriert und getrocknet. Die Wägung ergibt 23,2 g (8Q-,3 % der Theorie) eiids achneöweissen Produktes mit einem Schmp. von 1Vj⁰ bis 1^G°C (Zofiur).

Das erhaltene Salz wird in 80,9 al Äthyl ac e tat golöst und unfcar Rühren mit 35»^ ßl 2 Ii HCl unter Kühlen vöruutzb. *iacii beendeter Zugabe der Säure rührt man 10 Minuten weiter und das gewonnene Hydrochlorid wird auf einer iiutsche abgetrennt. Der filterkuchen wird mit 30 al Jlthylacetat gewaschen und das Filtrac im öcheidetrichter auf die wässrige und organische Schicht getrennt. Die Letztere wird alt Wasser gewaschen und über lia^SO^ getrocknet. !lach der Abfiltrierunj dea ITa^SOn und dem Verdampfön des Lösungsaittels aia ßofcatiunoverdaapfer (in Vakuum bis zu 70°C) ergibt die Wägung 1p»1 S (97>3 % der Theorie) eines hellgelben 01s, welches aus 19,65 ml Acetonitril unter Zusatz von 0,3 g Aktivkohle umkristallisiert wird. Ss wird über Nacht in der Kühltruhe stehen gelassen, wonach ein schneeweises Produkt auskristallisiert, welches auf einer Kutsche noch zweimal mit 6 ml abgekühlten medizinischen Benzin (Kp. 60⁰C) gewaschen wird,

Ausbeute: 9,8 g (7^,7 % der Theorie) der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure mit einem Schmp, von 9^|0° bis 95»5°C.

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Claims

PAiEENTANSPHUCHE

Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propion3äure, dadurch, gekennzeichnet, dass dan 3-3enzoy !phenylacetonitril oder dessen 1 bis 4 Kohlenstoffatose ia Alkoxyrest aufweisenden Alkoxyd mit einen Methylierungsoittel in einea Zweiphasensystea bei einer !Temperatur, welche allmählich von -5° bis +30⁰C ansteigt, in Gegenwart einer quartaren

ioiiiuaverbindung uasetzt, anschliessend hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in deren Hetallsalz oder in ein Additionssalz einer stickstoffhaltigen Base überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Hethylierungsmittel Methyljodid, Hethylbrooid, Mafchylchlorid und Diaethylsulfat angewandt werden.
3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennz elchnet, dass als quartäre Amaoniuiaverbindung vorzugsweise BenzyltriäthylaüuaoniuQchlorid, Tetrabutylacmoniumhydrogensulfat und Tricaprilyliaethylaasioniumchlorid angewandt werden·
4. 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, erhalten gemäsa den Ansprüchen Λ bis 3.

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