CH528501A

CH528501A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern

Info

Publication number: CH528501A
Application number: CH416872A
Authority: CH
Inventors: Habicht Ernst Dr Chem; Libis Bernard Dr Chem
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-11-13
Filing date: 1969-11-13
Publication date: 1972-09-30
Also published as: CH524594A; IL35634A0; CH524595A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestem.

Heterocyclische Carbonsäureester der allgemeinen Formel I,
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in welcher R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, X Sauerstoff oder Schwefel und Z1 und Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Koh lenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere der Methyl-, Äthyl- und Decylester, der 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure- sowie der 2,3-Dihydro-5-(2 -methylen - butyryl) - 6, 7 - dimethyl - benzofuran-2-carbonsäuremethylester, wertvolle pharmakologische Eigenschaften sowie einen hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen fvgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind.

Solche Störungen sind die Ursache von ödemen und Hypertonien.

In den heterocyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I nimmt Z1 vorzugsweise die 4- oder 6-Stellung und Z2 vorzugsweise die 6- oder 7-Stellung ein.

R und R1 sind z.B. als Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2,-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1 ,2-Di- methyl-propyl-, tert.Pentyl- und Hexylgruppe. Ferner kann z.B. R1 als Alkylgruppe die Heptyl-, Octyl-, Nonyloder Decylgruppe und als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R, X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure in den entsprechenden Carbonsäure-Rl-ester überführt.

Beispielweise setzt man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen, mit einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III,
R1-OH (III) in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um.

Diese Veresterung wird, wenn man von der freien Carbonsäure ausgeht, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis 2500C vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, konz. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner aromatische Sulfonsäuren, wie Benzol- oder p Toluolsulfonsäure, und Säurechloride, wie Thionylchlorid, Acetylchlorid, oder Chlorameisensäureester, ferner Bortrifluorid. Als Lösungsmittel verwendet man überschüssigen Alkohol und/oder ein inertes Lösungsmittel.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ferner chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Te trachlorkohlenstoff.

Die Ausbeute an Verfahrensprodukten kann gegebe nenfalls erhöht werden, wenn man das bei der Umsetzung entstehende Wasser aus dem Reaktionsgleichgewicht, z.B. durch azeotrope Destillation oder durch wasserbindende Mittel, wie Kupfer-, Eisen- oder Zinksulfat, entfernt.

Anstelle von freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kann man die entsprechenden Carbonylhalogenide, insbesondere Chloride, in das Verfahren einsetzen. Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Carbonylhalogenid mit einem Moläquivalent Alkohol wird ein Moläquivalent Halogenwasserstoff abgespalten. Vorzugsweise wird der Halogenwasserstoff an ein säurebindendes Mittel gebunden und die Umsetzung in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel vorgenommen.

Als säurebindende Mittel eignen sich beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, und insbesondere tertiäre organische Basen, wie Pyridin oder N,N -Diisopropyl-äthylamin, die gegebenenfalls im Überschuss eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, überschüssiger Alkohol oder überschüssige tertiäre, organische Base. Die Reaktion verläuft, je nach den verwendeten Ausgangsprodukten, mehr oder weniger exotherm; sie kann durch Erwärmen auf ca. 30 bis 1500C beendet werden.

Nach einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens kann eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel II auch mit einem Diazoalkan, z.B. mit Diazomethan, verestert werden. Die Umsetzung, bei der Stickstoff abgespalten wird, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Alkanole, wie Isopropanol.

Ferner kann man erfindungsgemäss Salze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzen. Geeignete Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, ferner Bleisalze und geeignete reaktionsfähige Ester sind Halogenide, z.B. Jodide, oder Sulfate, z.B. Dimethylsulfat. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vorgenommen. Geeignete Lösungs- und Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Alkanone, wie Aceton, und ferner Wasser.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Man geht von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV,
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in welcher X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, aus. Eine in der Literatur beschriebene Verbindung, die unter die allgemeine Formel IV fällt, ist z.B. die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure fvgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Weitere 2,3 -Dihydro-benzofuran-derivate von diesem Typus können analog hergestellt werden. Ferner kann die in der Literatur beschriebene 6-Äthoxy-benzo [b] thiophen -2- carbonsäure [vgl. E. Campaigne und W. Kreighbaum, J. Org.

Chem. 26, 363-365 (1961)] zum Beispiel mit Natriumamalgam in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zur 2,3 -Dihydro-6-äthoxy-ben- zo[b]thiophen-2-carbonsäure reduziert werden, die ebenfalls unter die allgemeine Formel IV fällt. Weitere 2,3 -Dihydro-benzo[bAthiophen-derivate von diesem Typus können analog erhalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können anschliessend nach Friedel-Crafts, z.B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol, mit Carbonylchloriden der allgemeinen Formel V, R-CH2-COCl (V) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu entsprechenden 2,3 Dihydro-5-alkanoyl-benzo- furan-2-carbonsäuren oder zu 2,3-Dihydro-5-alkanoyl -benzo[b]thiopen-2-carbonsäuren kondensiert werden.

Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden anschliessend beispielsweise nach Mannich mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid in Dioxan in entsprechende 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-alkanoyl)- -benzofuran-2-carbonsäure-hydrochloride oder -benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-hydrochloride übergeführt, welche durch schwache Basen, z.B. durch Natriumacetat in Eisessig, unter Abspaltung von Dimethylamin zersetzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I a) 26 g 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diazomethan, das in Äther gelöst ist. Die Äther-Chloroformlösung wird eingedampft und der ölige Rückstand im Vakuum destilliert. Erhalten werden 26 g 2,3-Dihy dro - 5 - (2 - methylen - butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 158-161 /0,06 Torr; Ausbeute 95% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt, die 2,3 -Dihydro-5-(2-methy- lenbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure ivgl.

K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)] werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert u. das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt.

Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei
1570 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 1580.

c) 17,8 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden mit 50 ml Nitrobenzol versetzt. Zu dem Gemisch werden innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen 50,0 g Aluminiumchlorid portionenweise so zugefügt, dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 16,0 g Butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 400 erwärmt und auf 500,0 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der
Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert.

Dann schüttelt man den Ätherextrakt dreimal mit je
100 ml Natriumhydrocarbonatlösnng aus und säuert die abgetrennte Natriumhydrocarbonatlösung mit konz. Salzsäure auf pH 1 an. Das Rohprodukt fällt aus; es wird abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus Benzol kristallisiert. Die erhaltene 2,3 -Dihydro-5-butyryl-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 140-1410.

d) 24,8 g der nach c) beschriebenen Carbonsäure werden mit 5,1 g Paraformaldehyd und 10,2 g Dimethylaminhydrochlorid in 150 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zu dem erhaltenen, rohen 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-buty- ryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurehydrnchlorid fügt man 26 g wasserfreies Natriumacetat und 250 ml Eisessig zu. Man kocht das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss und dampft es unter Va Kuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser ver rührt, die erhaltene Suspension mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt und eine Stunde bei 200 gerührt. Man extrahiert die organische Säure durch dreimaliges Aus schütteln mit 150 ml Äther.

Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan und Xylol Hexan um, wonach die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-buty- ryl) - 6 - methyl - benzofuran - 2 - carbonsäure bei 100-1020 schmilzt.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a-d) erhält man ausgehend von 6 -Methyl-benzofuran-2-carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäu re, 2,3-Dihydro - 5 - (3- methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 131-1320 (aus Benzol), rohe 2,3 -Dihydro -5 -(2-dimethylaminomethyl-3 -methyl-butyryl) 2,3-Dihydro -5- (2- dimethylaminomethyl-3-methyl - butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 2,3 -Dihy- dro - 5 - (2 - methylen-3-methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1160 (aus Essigsäureäthylester) das Endprodukt 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl-butyryl ).6-methyl - benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp.

145-147 /0,005 Torr; Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 27,4 g entsprechender Carbonsäure 27 g, 94% der Theorie.

Beispiel 3
26 g 2,3-Dihydro - 5 - (2 - methylen-butyryl)-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure werden in 62,5 g Oxalylchlorid gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und das Benzol im Vakuum abgedampft. Dann versetzt man den Rückstand, das rohe 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonylchlorid, mit 50 ml Benzol und 20,0 g Cyclohexanol und kühlt die Lösung auf 0 ab.

Bei derselben Temperatur tropft man 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin zu und erwärmt das Gemisch eine Stunde auf 50 . Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, mit 2-n.

Salzsäure, mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Kieselgel (Korngrösse 0,05-0,2 mm). Als Elutionsmittel verwendet man ein Gemisch von Benzol-Essigsäureäthylester (100:3). Die Fraktionen, welche das Rohprodukt enthalten, werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält den 2,3-Dihydro-5 -(2-methylen-butyryl)-6-methyl - benzofuran-2-carbonsäurecyclohexylester vom Kp. 187-190,5 /0,05 Torr; Ausbeute 25 g, 73% der Theorie.

Beispiel 4
2,6 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure werden mit 10 ml Äthanol und 0,20 g konzentrierter Schwefelsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, versetzt es mit 100 ml 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser schmilzt der 2,3-Dihydro-5-(2-methy len-butyryl) -6-methyl-benzofuran.2-carbonsäureäthylester bei 40-410; Ausbeute 2,3 g, 75% der Theorie.

Beispiel 5
5,2 g 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- benzofuran-2-carbonsäure werden mit 20 ml 2-Hexanol und 0,40 g konzentrierter Schwefelsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, versetzt es mit 200 ml 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.

Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran -2- carbonsäure-(2-hexylester) siedet bei 166-1700/0,03 Torr; Ausbeute 3,6 g, 51% der Theorie.

Beispiel 6 a) 28,8 g 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-valeryl)-6,7-di- methyl-benzofuran-2-carbonsäure liefern mit ätherischer Diazomethanlösung 29 g 2,3 -Dihydro -5-(2-methylen-va- leryl)-6,7-dimethyl - benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Kp. 1530/0,035 Torr; Ausbeute 97% der Theorie.

Die Ausgangsverbindung wird die folgt hergestellt: b) 27,2 g der nach Beispiel 10a) erhaltenen 2,3-Di hydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 135 ml Nitrobenzol versetzt und das Gemisch innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Alu miniumchlorid portionsweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 25,3 g Valerylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 400 erwärmt und auf 500 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther erxtrahiert.

Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, umgeschüttelt, vom Hexan wieder abgetrennt und aus Essigsäureäthylester-Hexan umkristallisiert. Die erhaltene 2,3 .Dihydro-5-valeryl-6,7-dimethyl-benzofuran- -2-carbonsäure schmilzt bei 128-1290.

c) 22,2 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin -hydrochlorid in 125 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren und Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zu dem erhaltenen, rohen 2,3-Dihydro -5- (2- dimethylaminomethyl-valeryl) -6,7 - dimethyl - benzofuran - 2 - carbonsäure - hydrochlorid fügt man 21 g wasserfreies Natriumacetat und 200 ml Eisessig zu. Man kocht das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren und Rückfluss und dampft es unter Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konz. Salzsäure auf pH 2 gestellt und eine Stunde bei 200 gerührt. Man extrahiert die organische Säure durch dreimaliges Ausschütteln mit 150 ml Äther.

Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Heptan um, wonach die 2,3 -Dihydro-5-(2-methylenvaleryl)-6, 7-dimethyl-benzofuran -2-carbonsäure bei 820 schmilzt.

Beispiel 7
31,6 g 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-octanoyl)-6-methyl -benzofuran-2-carbonsäure, gelöst in Chloroform, werden mit ätherischer Diazomethanlösung zu 31 g 2,3-Dihydro -5-(2 - methylen - octanoyl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon- säuremethylester vom Kp. 1600/0,015 Torr umgesetzt; Ausbeute 94% der Theorie.

Beispiel 8
28,8 g 2,3 -Dihydro -5-(2-methylen-hexanoyl) -6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäure werden in 180 ml Benzol aufgeschlämmt. Man tropft zu der erhaltenen Suspension innerhalb 5 Minuten und bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,5 g Phosphortrichlorid in 60 ml Benzol. Das
Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, ab gekühlt, über gereinigte Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in
100 ml Benzol auf und tropft zur Benzollösung ein Gemisch von 8,0 g Butanol und 13,0 g N,N-Diisopropyl -äthylamin zu und kocht das Gemisch eine Stunde unter Rückfluss. Dann wird es abgekühlt, aus Eis gegossen und das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit Wasser, 2-n.

Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

Durch Destillation des Rückstandes erhält man 21 g 2,3 -Dihydro-5-(2 - methylen - hexanoyl) -6-methyl-benzofuran- -2-carbonsäurebutylester vom Kp. 1620/0,035 Torr; Ausbeute 61% der Theorie.

Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man aus 26 g 2,3-Dihydro -5- (2-methylen - butyryl) - 6 - methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 4,5 g Phosphortrichlorid das rohe Carbonylchlorid, welches mit 13,0 g N,N-Diisopropyl-äthylamin und 9 g Cyclopentanol 25 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen -butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäurecyclopentylester vom Kp. 164-1660/0,04 Torr liefert; Ausbeute 72% der Theorie.

Beispiel 10 a) Analog Beispiel 1 a-d) erhält man ausgehend von 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3- Dihydro -6,7- dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäure, 2,3 -Dihydro -5-butyryl-6,7-dimethyl-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 1480 (aus Essigsäure äthylester), rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl -butyryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und 2,3 -Dihydro - 5 - (2- methylen-butyryl)-6, 7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1040 (aus Tetrachlorkohlenstoff) das Endprodukt 2,3 Dihydro-5-(methylen-buty- ryl) -6,7- dimethyl-benzofuran -6- carbonsäuremethylester vom Smp. 500 (aus Methanol-Wasser);

Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 27,4 g entsprechender Carbonsäure 28 g, 97% der Theorie.

Die als Ausgangsstoff verwendete 6,7-Dimethylbenzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert u. gut vermischt; Das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-1 300C; Ausbeute 36,3 g, 56% der Theorie.

c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine
Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-250 beträgt. Das Ge misch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur ge führt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand por tionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhy droxid mit 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 400. Das
Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und
30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eis wasser gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz.

Salzsäure auf pH 2-3 gestellt. Man rührt die erhaltene
Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-2390.

Beispiel 11 a) Analog Beispiel la - d) erhält man ausgehend von 6-Chlor-7-methyl-benzofuran 2 - carbonsäure über die Zwischenprodukte 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl benzofuran-2-carbonsäure, 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1510 (aus Essig säureäthylester), rohe 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylamino methyl-butyryl)-6-chlor-7- methyl-benzofuran - 2 - carbon säure und 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-7- -methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1530 (aus
Tetrachlorkohlenstoff) das Endprodukt 2,3-Dihydro-5-(2 -methylen-butyryl)-6-chlor -7- methyl-benzofuran -2 - car bonsäuremethylester vom Smp. 57-610 (aus Methanol Wasser); Ausbeute an Endprodukt ausgehend von 29,4 g entsprechender Carbonsäure 29 g, 94% der Theorie.

Der Ausgangsstoff, die 6-Chlor-7-methyl-benzofuran -2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt: b) 30 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl F. Ullmann und
L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und
57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90
1000 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsge misch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.

Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rück stand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor -8-methyl-cumarin vom Smp. 1430; Ausbeute 19,3 g.

c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man innerhalb 20 Minuten bei 250 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch
30 Minuten weiter und dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800.

Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene
Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die aus gefallene, rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan-Essigsäure -äthylester, wonach die 6-Chlor-7-methyl-benzofuran-2 -carbonsäure bei 2250 schmilzt.

Beispiel 12
Man fügt 26,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure zu 200 ml Natron lauge und tropft in die erhaltene Lösung unter Rühren innerhalb 15 Minuten 12,6 g Dimethylsulfat. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss, kühlt es ab und fügt Äther zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rück stand im Hochvakuum, wonach der 2,3-Dihydro-5-(2- methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran -2- carbonsäure- methylester bei 158-1610/0,06 Torr siedet; Ausbeute
22,0 g, 80% der Theone.

Beispiel 13
Analog Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) Der 2,3-Dihydro -5- (2-methyl-acryloyl)-6-methyl benzofuran-2-carbonsäuremethylester vom Smp. 650 (aus
Methanol-Wasser) sowie b) der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen butyryl) - 6-methyl- -benzd[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester vom Smp.

520 (aus Methanol-Wasser), und analog Beispiel 3 a): c) der 2,3- Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäurebutylester vom Kp. 176-1800/ 0,02 Torr, sowie d) der 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl- -benzofuran-2-carbonsäuredecylester vom Kp. 227;/0,05 Torr.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäureestern der allgemeinen Formel I, EMI5.1 in welcher R eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, X Sauerstoff oder Schwefel und Z1 und Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je höchstens 2 Koh lenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI5.2 in welcher R, X, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure in einen Carbonsäureester überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einem Diazoalkan in einem Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators verestert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator konzentrierte Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einem Alkohol umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I ein Chlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester Dimethylsulfat verwendet