Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For mehl,
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Z1 Halogen bis Atomnummer 17, die Methyl- oder
Methoxygruppe, Z. Wasserstoff oder die Methylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-pro penyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und die 2,3-Dihydro - 5 - (2-nitro-l-butenyl) - 6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind.
Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehmen Z1 und Z2 die 4-, 6- oder 7-Stellung ein. R kann als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthylpropyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die tert.Pentylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z1 und Z die dort angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Solche Ester sind insbesondere niedere Alkylester, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek.Butylester.
Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei ca. 20-1300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen. Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Gemisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkali-hydroxidlösung oder in entsprechenden Carbonatlösungen durchgeführt werden.
Aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält, kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze gewinnen. Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünsch tenfalls wieder in Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführen.
Die Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, welche Ausgangsstoffe des Verfahrens sind, können z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
In der Literatur beschriebene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure :[vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)] und die 2,3-Di hydro3 ,6-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure fvgl. K.
Fries und G. Fickewirth, Ann. Chem. 362, 49 (1908)].
Weitere 2,3-Dihydro-benzofuranderivate vom Typus II können analog hergestellt werden.
Ein 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivat, welches unter die allgemeine Formel II fällt, ist die 2,3-Dihydro -6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, welche beispielsweise wie folgt hergestellt wird: Man kondensiert Rhodanin mit 2,4-Dichlor-benzaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Eisessig zum 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin, welches mit verdünnter Natronlauge zur 2,4-Dichlor-os-mercapto-zimtsäure hydrolysiert wird; die erhaltene Carbonsäure kondensiert man mit Hilfe von Natriummethylat in Diäthylenglykol zur 6-Chlor-benzo [b]thiophen-2-carbonsäure, welche mit Hilfe von wässrigem Natriumamalgam reduziert wird. Weitere 2,3-Di hydro-benzo[bAthiophenderivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.
Diese Carbonsäuren der allgemeinen Formel II können z.B. mit Dichlormethyl-methyläther in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher X, Y, Z1 und Z. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert werden. Die erhaltenen Carboxaldehyde werden mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, in konzentrierter Schwefelsäure zu den entsprechenden Estem, z.B. Äthylestern, verestert. Diese Ester kondensiert man mit einem primären Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, zu einem Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können dann mit l-Nitroalkanen in Eisessig umgesetzt werden, wobei primäres Amin abgespalten wird.
Die neuen Verbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 2,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro- 1 -propenyl)-6,7-dime- thyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester werden mit einem Gemisch aus 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und rührt die erhaltene Emulsion bis zur Kristallisation des Rohproduktes. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit wenig Wasser nachgewaschen, unter Wasserstrahlvakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (88% der Theorie) 2,3-Dihydro-5 - (2-nitro- 1 -propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2 - carbonsäure vom Smp. 163-164 .
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro - 1 -propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran -2- carbonsäure- -äthylester wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt. Das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-130 .
c) 34,8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cumarin werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 300 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 400 ml Äther, stellt sie mit konz.
Salzsäure auf pI-I2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-2390.
d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogen carbonatlösunggelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1820.
e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 0 gekühlt und zu der gekühlten Lösung bei 0 bis 100 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 0 bis 30 innerhalb 20 Minuten 4,5 g Dichlormethyl-methyläther zu.
Dann wird das Gemisch auf 200 erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vorsichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester. Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe ausgefallene Carbonsäure abgenutscht, bei 600 im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2- -carbonsäure vom Smp. 194-1960; Ausbeute 45% der Theorie.
f) 30,0 g der nach e) erhaltenen Carbonsäure werden in 400 ml abs. Äthanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 200 ml Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester siedet bei 132-1350/0,02 Torr; Ausbeute 26 g, 77% d.Th.
g) 20,0 g des nach f) erhaltenen Esters werden mit 5,3 g Butylamin in 100 ml Benzol 2 Stunden gekocht.
Das bei der Reaktion entstehende Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Anschliessend wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand, der 2,3-Dihydro -5- (N-butyl4minomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran -2-carbonsäure-äthylester, als Rohprodukt eingesetzt; Ausbeute 31,2g.
9,2 g dieses Rohproduktes werden in 30 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 9 g Nitroäthan versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und das Rohprodukt mit 100 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit 50 ml Wasser, anschliessend zur Entfernung der Essigsäure mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, 9,1 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro- 1 -propenyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure-äthylester, wird als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 1,5 g 2,3-Dihy dro-5-(2-nitro- 1 -butenyl)-6,7 - dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-bute- nyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
145-1470 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 0,8 g, 58% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro - 1 - butenyl) -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure äthylester vom Smp. 78-790 (aus Äthanol) wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3-Dihydro-5-(N-butyl -iminomethyl) -6,7- dimethyl - benzofuran -2-carbonsäure äthylester mit 7,2 g l-Nitro-propan in 20 ml Eisessig erhalten. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 3,2 g 2,3-Dihy dro-5-(2-nitro- 1 -pentenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-car- bonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-pente- nyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
145-1460 (aus Benzol); Ausbeute 2,5 g, 85% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro-l-pentenyl)-6,7 - dimethyl - benzofuran-2-carbonsäure -äthylester wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3 -Dihydro-5-(N-butyl - iminomethyl) -6,7- dimethyl - benzo- furan-2-carbonsäureäthylester mit 8,2 g 1-Nitro-butan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 4,0 g 2,3-Dihy dro - 5- (2 - nitro - 1- heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1- -heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran - 2-carbonsäure vom Smp. 133-1340 (aus Benzol); Ausbeute 3,1 g, 84% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro- 1 -heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran -2 - carbonsäure- -äthylester wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3 -Dihydro-5 - (N-butyl-iminomethyl) -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 10,5 g 1-Nitro-hexan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man verwendet den Ausgangsstoff als Rohprodukt.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 0,8 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2- nitro-1-propenyl) - 6 - chlor-benzo[b]thiophen- -2-carbonsäureäthylester mit 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 0,5 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1- -propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 165-1670 (aus Essigsäureäthylester) erhalten; Ausbeute 0,5 g, 68% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro- 1 -propenyl) -6-chlor-benzo[b]thiophen-2- carbonsäure -äthylester wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasserfreiem Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 1000 erhitzt. Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2,4 -Dichlor-benzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen. Es entsteht ein Brei, der 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Man löst das erhaltene Rohprodukt in 2 Liter 5'7Oigem wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt. Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum Filtrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto- -zimtsäure ab. Die Säure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-160 (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt.
Die 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbon- säure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan-Essigester umkristallisiert, Smp. 2830.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 5%igem Natriumamalgam zur 2,3-Dihydro-6-chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 196-198 reduziert.
d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8 g 2,3 -Dihydro-6 - chlor-benzo[b3thiophen - 2 - carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl-methyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,3-Dihydro-5 -formyl - 6 - chlor-benzo[b]thiophen - 2-carbonsäure vom Smp. 167-170 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g 42% d.Th.
e) 3,0 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 40 ml abs. Äthanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der erhaltene 2,3- Dihydro -5- formyl-6- chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäureäthylester siedet bei 137-1450/0,02 Torr; Ausbeute 24 g, 70sps d.Th.
f) 2,2 g des nach b) hergestellten Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 g) mit 0,53 g Butylamin in 20 ml Benzol zum rohen 2,3 -Dihydro -5-(N-butyl-iminome- thyl)-6 - chlor-benzo[b]thiophen - 2 - carbonsäureäthylester umgesetzt, der mit 1,3 g Nitroäthan in 5 ml Eisessig den 2,3-Dihydro -5-(2 - nitro- 1 -propenyl) -6-chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäureäthylester liefert, welcher als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) 2,3- Dihydro - 3,6-dimethyl-5-(2-nitro- 1 -propenyl)- -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 131-133 (aus Benzol-Cyclohexan) und b) 2,3 Dihydro - 5 - (2 -nitro-1-propenyl)-6-methoxy -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 180-182 (aus Äthanol).