Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For mehl,
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in welcher X Sauerstoff oder Schwefel, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Z1 Halogen bis Atomnummer 17, die Methyl- oder
Methoxygruppe, Z. Wasserstoff oder die Methylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-pro penyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und die 2,3-Dihydro - 5 - (2-nitro-l-butenyl) - 6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind.
Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehmen Z1 und Z2 die 4-, 6- oder 7-Stellung ein. R kann als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-butyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-, l-Äthylpropyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die tert.Pentylgruppe sein.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z1 und Z die dort angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Solche Ester sind insbesondere niedere Alkylester, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek.Butylester.
Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei ca. 20-1300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, erfolgen. Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Gemisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wässrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkali-hydroxidlösung oder in entsprechenden Carbonatlösungen durchgeführt werden.
Aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält, kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze gewinnen. Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünsch tenfalls wieder in Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführen.
Die Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I, welche Ausgangsstoffe des Verfahrens sind, können z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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in welcher X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
In der Literatur beschriebene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure :[vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)] und die 2,3-Di hydro3 ,6-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure fvgl. K.
Fries und G. Fickewirth, Ann. Chem. 362, 49 (1908)].
Weitere 2,3-Dihydro-benzofuranderivate vom Typus II können analog hergestellt werden.
Ein 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivat, welches unter die allgemeine Formel II fällt, ist die 2,3-Dihydro -6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, welche beispielsweise wie folgt hergestellt wird: Man kondensiert Rhodanin mit 2,4-Dichlor-benzaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Eisessig zum 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin, welches mit verdünnter Natronlauge zur 2,4-Dichlor-os-mercapto-zimtsäure hydrolysiert wird; die erhaltene Carbonsäure kondensiert man mit Hilfe von Natriummethylat in Diäthylenglykol zur 6-Chlor-benzo [b]thiophen-2-carbonsäure, welche mit Hilfe von wässrigem Natriumamalgam reduziert wird. Weitere 2,3-Di hydro-benzo[bAthiophenderivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.
Diese Carbonsäuren der allgemeinen Formel II können z.B. mit Dichlormethyl-methyläther in Nitrobenzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in welcher X, Y, Z1 und Z. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, kondensiert werden. Die erhaltenen Carboxaldehyde werden mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, in konzentrierter Schwefelsäure zu den entsprechenden Estem, z.B. Äthylestern, verestert. Diese Ester kondensiert man mit einem primären Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, zu einem Ester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV,
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in welcher Rg eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und X, Y, Z1 und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können dann mit l-Nitroalkanen in Eisessig umgesetzt werden, wobei primäres Amin abgespalten wird.
Die neuen Verbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 2,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro- 1 -propenyl)-6,7-dime- thyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester werden mit einem Gemisch aus 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und rührt die erhaltene Emulsion bis zur Kristallisation des Rohproduktes. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit wenig Wasser nachgewaschen, unter Wasserstrahlvakuum getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (88% der Theorie) 2,3-Dihydro-5 - (2-nitro- 1 -propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2 - carbonsäure vom Smp. 163-164 .
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro - 1 -propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran -2- carbonsäure- -äthylester wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt. Das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-130 .
c) 34,8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cumarin werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 300 und 400. Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Man wäscht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 400 ml Äther, stellt sie mit konz.
Salzsäure auf pI-I2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-2390.
d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogen carbonatlösunggelöst und die Lösung im Eisbad auf 50 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1820.
e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 0 gekühlt und zu der gekühlten Lösung bei 0 bis 100 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 0 bis 30 innerhalb 20 Minuten 4,5 g Dichlormethyl-methyläther zu.
Dann wird das Gemisch auf 200 erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vorsichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester. Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Die Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe ausgefallene Carbonsäure abgenutscht, bei 600 im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2- -carbonsäure vom Smp. 194-1960; Ausbeute 45% der Theorie.
f) 30,0 g der nach e) erhaltenen Carbonsäure werden in 400 ml abs. Äthanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 200 ml Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester siedet bei 132-1350/0,02 Torr; Ausbeute 26 g, 77% d.Th.
g) 20,0 g des nach f) erhaltenen Esters werden mit 5,3 g Butylamin in 100 ml Benzol 2 Stunden gekocht.
Das bei der Reaktion entstehende Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Anschliessend wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand, der 2,3-Dihydro -5- (N-butyl4minomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran -2-carbonsäure-äthylester, als Rohprodukt eingesetzt; Ausbeute 31,2g.
9,2 g dieses Rohproduktes werden in 30 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 9 g Nitroäthan versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und das Rohprodukt mit 100 ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung mit 50 ml Wasser, anschliessend zur Entfernung der Essigsäure mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, 9,1 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro- 1 -propenyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure-äthylester, wird als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 1,5 g 2,3-Dihy dro-5-(2-nitro- 1 -butenyl)-6,7 - dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-bute- nyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
145-1470 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 0,8 g, 58% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro - 1 - butenyl) -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure äthylester vom Smp. 78-790 (aus Äthanol) wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3-Dihydro-5-(N-butyl -iminomethyl) -6,7- dimethyl - benzofuran -2-carbonsäure äthylester mit 7,2 g l-Nitro-propan in 20 ml Eisessig erhalten. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 3,2 g 2,3-Dihy dro-5-(2-nitro- 1 -pentenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-car- bonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-pente- nyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
145-1460 (aus Benzol); Ausbeute 2,5 g, 85% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro-l-pentenyl)-6,7 - dimethyl - benzofuran-2-carbonsäure -äthylester wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3 -Dihydro-5-(N-butyl - iminomethyl) -6,7- dimethyl - benzo- furan-2-carbonsäureäthylester mit 8,2 g 1-Nitro-butan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 4,0 g 2,3-Dihy dro - 5- (2 - nitro - 1- heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2 -carbonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1- -heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran - 2-carbonsäure vom Smp. 133-1340 (aus Benzol); Ausbeute 3,1 g, 84% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro- 1 -heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran -2 - carbonsäure- -äthylester wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3 -Dihydro-5 - (N-butyl-iminomethyl) -6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 10,5 g 1-Nitro-hexan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man verwendet den Ausgangsstoff als Rohprodukt.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel 1 a) wird aus 0,8 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2- nitro-1-propenyl) - 6 - chlor-benzo[b]thiophen- -2-carbonsäureäthylester mit 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 0,5 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1- -propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 165-1670 (aus Essigsäureäthylester) erhalten; Ausbeute 0,5 g, 68% der Theorie.
Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-ni tro- 1 -propenyl) -6-chlor-benzo[b]thiophen-2- carbonsäure -äthylester wird wie folgt hergestellt: b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasserfreiem Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 1000 erhitzt. Zu der gebildeten Lösung lässt man 126 g 2,4 -Dichlor-benzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen. Es entsteht ein Brei, der 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Das heisse Gemisch wird dann in 6 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Man löst das erhaltene Rohprodukt in 2 Liter 5'7Oigem wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt. Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum Filtrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto- -zimtsäure ab. Die Säure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-160 (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt.
Die 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbon- säure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan-Essigester umkristallisiert, Smp. 2830.
c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 5%igem Natriumamalgam zur 2,3-Dihydro-6-chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäure vom Smp. 196-198 reduziert.
d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8 g 2,3 -Dihydro-6 - chlor-benzo[b3thiophen - 2 - carbonsäure mit 14 g Dichlormethyl-methyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,3-Dihydro-5 -formyl - 6 - chlor-benzo[b]thiophen - 2-carbonsäure vom Smp. 167-170 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g 42% d.Th.
e) 3,0 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden in 40 ml abs. Äthanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Äthanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser und 30 ml Äther. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der erhaltene 2,3- Dihydro -5- formyl-6- chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäureäthylester siedet bei 137-1450/0,02 Torr; Ausbeute 24 g, 70sps d.Th.
f) 2,2 g des nach b) hergestellten Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 g) mit 0,53 g Butylamin in 20 ml Benzol zum rohen 2,3 -Dihydro -5-(N-butyl-iminome- thyl)-6 - chlor-benzo[b]thiophen - 2 - carbonsäureäthylester umgesetzt, der mit 1,3 g Nitroäthan in 5 ml Eisessig den 2,3-Dihydro -5-(2 - nitro- 1 -propenyl) -6-chlor-benzo[b]thio- phen-2-carbonsäureäthylester liefert, welcher als Rohprodukt eingesetzt wird.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 a) werden ferner hergestellt: a) 2,3- Dihydro - 3,6-dimethyl-5-(2-nitro- 1 -propenyl)- -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 131-133 (aus Benzol-Cyclohexan) und b) 2,3 Dihydro - 5 - (2 -nitro-1-propenyl)-6-methoxy -benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 180-182 (aus Äthanol).
Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids.
Heterocyclic carboxylic acids of the general form flour,
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in which X is oxygen or sulfur, Y is hydrogen or the methyl group, Z1 is halogen up to atom number 17, the methyl or
Methoxy group, Z. is hydrogen or the methyl group and R is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, and their salts with inorganic or organic bases have not yet become known.
As has now been found, have the new compounds, in particular 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-pro penyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 2,3-dihydro - 5 - (2-nitro-l-butenyl) - 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid, valuable pharmacological properties in addition to a high therapeutic index. With the help of standard tests [cf. E.G. Stenger et al., Switzerland. med. Weekly 89, 1126 (1959)] it has been demonstrated that they have diuretic and saluretic effects. These properties characterize the new compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient elimination of electrolytes, in particular sodium chloride.
Such disorders are the cause of edema and hypertension.
In the compounds of the general formula I, Z1 and Z2 take the 4-, 6- or 7-position. As an alkyl group, R can e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-methyl-butyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl , l-methyl-butyl, l-ethylpropyl, 1,2-dimethyl-propyl or the tert-pentyl group.
According to the process according to the invention, compounds of general formula I are prepared by hydrolyzing an ester of a carboxylic acid of general formula I, in which R, X, Y, Z1 and Z have the meaning given there, and, if desired, hydrolyzing a carboxylic acid obtained with an inorganic one or organic base converted into a salt.
Such esters are especially lower alkyl esters, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or secondary butyl ester.
The hydrolysis can be carried out in an acidic or alkaline medium at approx. 20-1300C, preferably at the boiling point of the solvent. You can e.g. in dilute hydrochloric acid or in a mixture of glacial acetic acid and conc. Hydrochloric acid, which is optionally diluted with water, can be made. Furthermore, it can also be carried out, for example, in an alkanolic or aqueous-alkanolic alkali metal or alkaline earth metal hydroxide solution or in corresponding carbonate solutions.
The corresponding pure alkali metal or alkaline earth metal salts can be obtained directly from the alkali metal or alkaline earth metal salt solutions of acids of the general formula I, which are initially obtained by hydrolysis in an alkaline medium, either by concentration or evaporation and recrystallization. However, the carboxylic acids can also be liberated with an acid and, if desired, these carboxylic acids can be converted back into alkali metal or alkaline earth metal salts.
The esters of the carboxylic acids of the general formula I, which are starting materials for the process, can e.g. starting from compounds of the general formula II,
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in which X, Y, Z1 and Z have the meaning given under formula I, are prepared.
Compounds described in the literature which come under the general formula II are 2,3-dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid: [cf. W. Will and P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)] and the 2,3-dihydro3, 6-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid, cf. K.
Fries and G. Fickewirth, Ann. Chem. 362, 49 (1908)].
Further 2,3-dihydro-benzofuran derivatives of type II can be prepared analogously.
A 2,3-dihydro-benzo [b] thiophene derivative which falls under the general formula II is 2,3-dihydro-6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, which is prepared, for example, as follows: Rhodanine is condensed with 2,4-dichlorobenzaldehyde in the presence of sodium acetate in glacial acetic acid to give 5- (2,4-dichlorobenzylidene) -rhodanine, which is hydrolyzed with dilute sodium hydroxide solution to 2,4-dichloro-os-mercapto-cinnamic acid ; the carboxylic acid obtained is condensed with the aid of sodium methylate in diethylene glycol to give 6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid, which is reduced with the aid of aqueous sodium amalgam. Further 2,3-dihydrobenzo [bAthiophenderivate of the general formula II can be prepared analogously.
These carboxylic acids of general formula II can e.g. with dichloromethyl methyl ether in nitrobenzene in the presence of aluminum chloride to form compounds of the general formula III,
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in which X, Y, Z1 and Z. have the meaning given under formula I, are condensed. The carboxaldehydes obtained are treated with an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. Ethanol, in concentrated sulfuric acid to the corresponding esters, e.g. Ethyl esters, esterified. These esters are condensed with a primary amine in an inert solvent, e.g. Benzene, to an ester of a carboxylic acid of the general formula IV,
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in which Rg is an alkyl, aryl or aralkyl group and X, Y, Z1 and Z have the meaning given under formula I.
The reaction products obtained can then be reacted with l-nitroalkanes in glacial acetic acid, the primary amine being split off.
The new compounds or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline, can be used for salt formation.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula 1 and of intermediates not previously described, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 2.0 g of 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester are mixed with a mixture of 10 ml of glacial acetic acid, 10 ml Water and 1 ml conc. Hydrochloric acid refluxed for one hour. The reaction mixture is then poured into water and the emulsion obtained is stirred until the crude product crystallizes. The crude product is filtered off with suction, washed with a little water, dried under a water jet vacuum and recrystallized from benzene. 1.6 g (88% of theory) of 2,3-dihydro-5 - (2-nitro-1-propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 163-164 are obtained.
The 2,3-dihydro-5- (2-ni tro - 1-propenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester required as starting material is prepared as follows: b) 45.0 g of 2, 3-Dimethylphenol and 50.0 g of malic acid are pulverized and mixed well. The mixture is concentrated with 100 ml. Sulfuric acid is added and the mixture is slowly heated with stirring so that the reaction temperature is 1300 after 30 minutes. The solution is kept at this temperature for a further 30 minutes, then poured onto 1 kg of ice and the resulting suspension is stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. 7,8-dimethylcoumarin with a melting point of 128-130 is obtained.
c) 34.8 g of the 7,8-dimethylcoumarin obtained are dissolved in 60 ml of chloroform. A solution of 32.5 g of bromine in 20 ml of chloroform is added dropwise to this solution, with stirring and occasional cooling with ice, so that the reaction temperature is 20-25. The mixture is stirred for a further 20 minutes at room temperature and then the chloroform is completely evaporated off under vacuum. The residue is added in portions to a mixture of 90.0 g of potassium hydroxide with 300 ml of ethanol and the reaction temperature is kept between 300 and 400 by cooling with ice. The mixture is then stirred for 30 minutes at 400 and 30 minutes at 800 and then poured onto 2 liters of ice water . The aqueous, alkaline solution is washed twice with 400 ml of ether each time, and then made with conc.
Hydrochloric acid on pI-I2-3 and the suspension obtained is stirred for half an hour at room temperature. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol.
The 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 237-2390 is obtained.
d) 37.8 g of the carboxylic acid obtained in c) are dissolved in 500 ml of a saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solution is cooled to 50 in an ice bath. 500.0 g of 5% sodium amalgam are added, the reaction mixture is removed from the ice bath after 2 hours and left to stand at 200 for 24 hours. The solution is then separated from the mercury, filtered and the filtrate with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1. The deposited precipitate is filtered off, washed with 300 ml of water and dried. The 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid obtained melts after recrystallization from ethanol in 1820.
e) 5.0 g of the carboxylic acid obtained according to d) are cooled to 0 in 13 ml of nitrobenzene and 10.5 g of aluminum chloride are added in portions to the cooled solution at 0 to 100 with exclusion of atmospheric moisture. Then 4.5 g of dichloromethyl methyl ether are added dropwise at 0 to 30 minutes.
The mixture is then heated to 200, stirred for a further 30 minutes and then carefully poured onto 500 g of ice. The aqueous suspension obtained is extracted twice with 250 ml of ethyl acetate each time. Then the ethyl acetate solution is shaken twice with 100 ml of conc. aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The sodium hydrogen carbonate solution is with 4-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 2, the crude precipitated carboxylic acid filtered off with suction, dried at 600 in a vacuum and recrystallized from benzene-ethanol. 2.5 g of 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 194-1960 are obtained; Yield 45% of theory.
f) 30.0 g of the carboxylic acid obtained according to e) are dissolved in 400 ml of abs. Ethanol with 30 ml conc. Sulfuric acid refluxed for 3 hours. Then 300 ml of ethanol are distilled off under vacuum and the residue is distributed between 300 ml of water and 300 ml of ether. The ethereal phase is washed with 200 ml of water, then twice with 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled under high vacuum. The ethyl 2,3-dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylate boils at 132-1350 / 0.02 torr; Yield 26 g, 77% of theory
g) 20.0 g of the ester obtained according to f) are boiled with 5.3 g of butylamine in 100 ml of benzene for 2 hours.
The water formed in the reaction is removed by azeotropic distillation. The benzene is then distilled off and the residue, the 2,3-dihydro -5- (N-butyl4minomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester, is used as the crude product; Yield 31.2g.
9.2 g of this crude product are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid, and 9 g of nitroethane are added to the solution. The mixture is refluxed for 10 minutes, then poured into 100 ml of ice water and the crude product is extracted with 100 ml of ether. The ether solution is washed with 50 ml of water, then to remove the acetic acid with conc. Sodium hydrogen carbonate solution, dry it over magnesium sulfate and evaporate it. The residue, 9.1 g of ethyl 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-propenyl) -6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carboxylate, is used as the crude product.
Example 2
Analogously to Example 1 a), 1.5 g of 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-butenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester with 10 ml of glacial acetic acid and 10 ml of water are obtained and 1 ml conc. Hydrochloric acid, 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-butenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of mp.
145-1470 (from ethyl acetate); Yield 0.8 g, 58% of theory.
The ethyl 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-butenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid required as starting material of melting point 78-790 (from ethanol) is obtained analogously to Example 1 g ) obtained from 6.5 g of crude 2,3-dihydro-5- (N-butyl-iminomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester with 7.2 g of l-nitro-propane in 20 ml of glacial acetic acid . The starting material is used as a raw product.
Example 3
Analogously to Example 1 a), from 3.2 g of 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-pentenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester with 20 ml of glacial acetic acid, 20 ml of water and 3 ml of conc. Hydrochloric acid, 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-pentenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point.
145-1460 (from benzene); Yield 2.5 g, 85% of theory.
The 2,3-dihydro-5- (2-nitro-l-pentenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester required as starting material is obtained analogously to Example 1 g) from 6.5 g of crude 2, 3-Dihydro-5- (N-butyl-iminomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester prepared with 8.2 g of 1-nitro-butane in 20 ml of glacial acetic acid. The starting material is used as a raw product.
Example 4
Analogously to Example 1 a), from 4.0 g of 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-heptenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester with 20 ml of glacial acetic acid, 20 ml of water and 3 ml conc. Hydrochloric acid, 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1 -heptenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 133-1340 (from benzene); Yield 3.1 g, 84% of theory.
The 2,3-dihydro-5- (2-nitro- 1 -heptenyl) -6,7-dimethyl-benzofuran -2-carboxylic acid ethyl ester required as starting material is prepared analogously to Example 1 g) from 6.5 g of crude 2 , 3-Dihydro-5 - (N-butyl-iminomethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid ethyl ester prepared with 10.5 g of 1-nitro-hexane in 20 ml of glacial acetic acid. The starting material is used as a raw product.
Example 5 a) As in Example 1 a), 0.8 g of crude 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-propenyl) - 6 - chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester with 5 ml glacial acetic acid, 5 ml water and 0.5 ml conc. Hydrochloric acid obtained 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-propenyl) -6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid with a melting point of 165-1670 (from ethyl acetate); Yield 0.5 g, 68% of theory.
The ethyl 2,3-dihydro-5- (2-nitro-1-propenyl) -6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester required as starting material is prepared as follows: b) A mixture of 96 g Rhodanine, 169 g of anhydrous sodium acetate and 450 ml of glacial acetic acid are heated to 1000. 126 g of 2,4-dichlorobenzaldehyde, dissolved in 225 ml of glacial acetic acid, are allowed to run into the resulting solution. A pulp is formed, which is refluxed for 30 minutes. The hot mixture is then poured into 6 liters of ice water. The precipitated 5- (2,4-dichlorobenzylidene) rhodanine is suction filtered and washed with water.
The crude product obtained is dissolved in 2 liters of 5,7O aqueous sodium hydroxide by heating. Traces of 2,4-dichlorobenzaldehyde precipitate out of the cooled solution and are filtered off. To the filtrate you quickly add excess conc. Hydrochloric acid, cools down again and the precipitated 2,4-dichloro-a-mercapto-cinnamic acid is filtered off. The acid is taken up in ether, the ether solution is dried over sodium sulphate and evaporated. The residue is heated to 150-160 (internal temperature) with 1350 ml of diethylene glycol and 117 g of sodium methylate and stirred at this temperature for one hour. Methanol distills off in the process. The mixture is then poured onto 5 kg of ice and acidified to Congo with hydrochloric acid.
The 6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid precipitates, is filtered off and recrystallized from dioxane / ethyl acetate, mp 2830.
c) 40.4 g of the carboxylic acid obtained according to b) are analogously to Example 1 d) with 500 g of aqueous 5% sodium amalgam to give 2,3-dihydro-6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid of mp 196-198 reduced.
d) Analogously to Example 1 e), 16.8 g of 2,3-dihydro-6-chlorobenzo [b3thiophene-2-carboxylic acid with 14 g of dichloromethyl methyl ether in the presence of 31.6 g of aluminum chloride in 42 ml of nitrobenzene 2 are obtained , 3-Dihydro-5-formyl-6-chlorobenzo [b] thiophene-2-carboxylic acid of melting point 167-170 (from ethyl acetate); Yield 7.9 g 42% of theory
e) 3.0 g of the compound obtained according to d) are dissolved in 40 ml of abs. Ethanol with 3 ml conc. Sulfuric acid refluxed for 3 hours. Then 30 ml of ethanol are distilled off under vacuum and the residue is distributed between 30 ml of water and 30 ml of ether. The ethereal phase is washed with 20 ml of water, then twice with 10 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution each time, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is distilled under high vacuum. The resulting 2,3-dihydro -5-formyl-6-chloro-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester boils at 137-1450 / 0.02 Torr; Yield 24 g, 70 sps of theory
f) 2.2 g of the carboxylic acid ester prepared according to b) are analogously to Example 1 g) with 0.53 g of butylamine in 20 ml of benzene to give the crude 2,3-dihydro -5- (N-butyl-iminomethyl) -6 - chloro-benzo [b] thiophene - 2 - carboxylic acid ethyl ester reacted, the 2,3-dihydro -5- (2 - nitro-1-propenyl) -6-chloro-benzo [b with 1.3 g of nitroethane in 5 ml of glacial acetic acid ] thiophene-2-carboxylic acid ethyl ester, which is used as a crude product.
Example 6
The following are also prepared analogously to Example 1 a): a) 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5- (2-nitro-1-propenyl) - -benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 131-133 (from benzene -Cyclohexane) and b) 2,3 dihydro-5 - (2-nitro-1-propenyl) -6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid of mp 180-182 (from ethanol).