Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen.
Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen For mell,
EMI1.1
in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel, Y1 und Y Wasserstoff oder Methylgruppen und Z, und Z. Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohem therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standardtesten [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz. med. Wochenschr. 89, 1126 (1959)1 wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Aussscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Üdemen und Hypertonien. Eine von den neuen Verbindungen, die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen -butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, erhöht am Hund bei einer Dosierung von 5 mg/kg p.o. die Harnausscheidung auf das ca.
Vierzigfache, die Aussscheidung der Natriumionen auf das ca. Siebzigfache und die Ausscheidung der Chloridionen auf das ca. Zweihundertfache.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z die 6oder 7-Stellung ein. R, Z1 und Z bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe und Z1 sowie Z als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek. Butoxygruppe.
Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalogeniert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R, X, Y1, Y,, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und Q ein Halogen bedeutet, und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz über.
Als Halogen ist Q vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Enthalogenierung kann mit Hilfe von Metallen, wie z.B. Kupfer, Magnesium, Aluminium, Eisen und insbe sondere mittels Zinkstaub vorgenommen werden. Da die Enthalogenierung im allgemeinen eine ausgeprägte exotherme Reaktion ist, wird sie vorteilhaft in einem Lösungs mittel durchgeführt. Verwendet man Zinkstaub als Dehalogenierungsmittel, so sind z.B. niedere Alkanole, wie
Methanol oder Äthanol, geeignete Lösungsmittel. Neben den metallischen Dehalogenierungsmitteln kommen auch nichtmetallische, z.B. Alkalimetalljodide, in Frage. Als Beispiele seien Natrium- oder Kaliumjodid genannt, die ebenfalls vorzugsweise in einem Lösungsmittel verwendet werden. Lösungsmittel, die sich eignen, sind beispielsweise niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder niedere Alkanone, wie Aceton oder Methyläthylketon.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise solche Verbindungen verwendet werden, deren Gruppen Q, R, X, Y1-,Y2, Z1 und Z. mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I bzw. II aufgezählt sind. Solche Verbindungen erhält man z.B. ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III.
(III)
EMI2.1
in welcher X, Y1, Y, Zl und Z die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, indem man diese Verbindungen z.B. nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel IIIa,
EMI2.2
in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Q vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, in 5 Stellung acyliert.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in der Literatur beschrieben, z.B. die 2,3 -Dihydro-benzofuran-2- carbonsäure [ygl. R. Fittig und G. Ebert, Ann. Chem. 216 116 (1883)] und die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran- -2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Weitere Verbindungen dieser Reihe können z.B. ausgehend von substituierten 2-Allyl-phenolen wie folgt hergestellt werden: Man oxidiert die substituierten 2-Allylphenole mit Peressigsäure zu entsprechenden 2 (2,3-Fpoxypropyl)-plenolen und lagert diese durch Erhitzen in die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-benzofurane um welche man mit Kaliumpermanganat zu entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäu- ren oxidiert.
Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6-chlor -benzofuran-2-carbonsäure ausgehend vom 2-Allyl-5 -chlor-phenol über die Zwischenprodukte 2-(2,3-Epoxy -propyl)-5-chlor-phenol und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlor-benzofuran nach diesem Verfahren hergestellt. Ferner können auch Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten werden, wenn man gegebenenfalls substituierte Benzofuran-2-carbonsäuren z.B. mit Natriumamalgam zu entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren reduziert. Beispielsweise wird die 2,3 -Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure ausgehend von der 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 225 (1955)] nach diesem Verfahren hergestellt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Tri äthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 8,7 g 2,3-Dihydro-5-(2-beom-2-brommethyl-buty- ryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 20 g Kaliumjodid in 100 ml Äthanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit wässriger Natriumthiosulfatlösung im Überschuss versetzt; dann mit Salzsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 100 1020 erhält.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K.
von Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915)1 werden in 500 ml einer gesättigten, wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 5 abgekühlt. Man gibt 500 g 5%ges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 200 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 1570 und nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser bei 15wo.
c) 25,2 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden mit 135 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt und innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid portionenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über 100 steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 59 g 2-Brom-2-brom- methyl-butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 400 erwärmt und auf 500 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der AluminiumchloridkomDlex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 15û ml Äther extrahiert.
Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat, dampft ihn ein und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan-Essigsäureäthylester, wonach die 2,3-Dihydro-5 -(2-brom-2-brommethyl-butyryl)- 6-methyl-benzofuran-2 -carbonsäure bei 1570 schmilzt.
Beispiel 2
10,0 g 2,3-Dihydro-5-(2- brom-2-brommethyl-butyryl)- -6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 3 g Zink staub in 100 ml Äthanol eine Stunde unter Rückfluss gekocht; dann wird die Lösung filtriert und eingeengt. Die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen butyryl)- 6-methyl-benzofuran -2-carbonsäure vom Smp. 100-102 wird durch Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 3 a) Analog Beispiel la) erhält man aus 5,0 g roher 2,3 -Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl -3 -methyl - butyryl)-6 -methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 10 g Kaliumjodid in 50 ml Äthanol die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-3-methyl- -butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
115-1160 (aus Essigsäureäthylester).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel lc) werden 4,0 g 2,3-Dihydro-6 -methyl-benzofuran-2-carbonsäure in 20 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 14 g Aluminiumchlorid mit 10 g 2 -Brom-2-brommethyl -3 -methyl-butyrylchlorid acyliert.
Die entstandene 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-3 -methyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.
Beispiel 4 a) Analog Beispiel 2 erhält man aus l 110 g roher 2,3- -Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-propionyl) -6,7- dime- thyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 3 gZinkstaub in 100 ml Äthanol die 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-propionyl)-6,7-di- methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1180 (aus Toluol-Heptan).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 45,0 g 2,3-Dimethyl-phenol und 50,0 g Äpfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt; das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 1300 beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7,8-Dimethyl-cumarin vom Smp. 128-1300; Ausbeute 36,3 g, 56% der Theorie.
c) 34,8 g des unter b) erhaltenen Cumarins werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5 g Brom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatur 20-25 beträgt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fügt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Äthanol und hält die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 40 . Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 400 und 30 Minuten bei 800 gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die wässrige, alkalische Lösung wird zweimal mit je 400 ml Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt.
Man rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp.
237-2390.
d) Analog Beispiel lb) werden 38 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamalgam zu 34 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbon säure vom Smp. 1820 (aus Äthanol) reduziert; Ausbeute 89%d.Th.
e) 8,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure acyliert man analog Beispiel lc) mit 16 g 2-Brom-2-brommethyl -propionylchlorid in Gegenwart von 30 g Aluminiumchlorid und 40 ml Nitrobenzol zu roher 2,3-Dihydro-5-(2 -brom-2 - brommethyl-propionyl) - 6,7-dimethyl - benzofuran-2-carbonsäure.
Beispiel 5 a) Analog Beispiel la) erhält man aus 5,0 g roher 2,3 -Dihydro-5-(2- brom-2-brommethyl-butyryl)-6,7-dimethyl -benzofuran-2-carbonsäure und 10 g Kaliumjodid in 50 ml Äthanol die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 102-104 (aus Tetrachlorkohlenstoff).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) Analog Beispiel lc) werden 4,9 g 2,3-Dihydro-6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure in 20 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 15 g Aluminiumchlorid mit 8 g 2 -Brom-2-brommethyl-butyrylchlorid acyliert. Die entstandene 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure wird als Rohprodukt verwendet.
Beispiel 6
Aus 5,3 g 7,3-Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-buty- ryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure und 1,6 g Zinkstaub in 50 ml Äthanol erhält man analog Beispiel 2 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)- 6,7- dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 102-1040 (aus Äthanol).
Beispiel 7 a) Analog Beispiel la) erhält man aus 5,2 g roher 2,3 -Dihydro-5-(2-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-chlor-7-me- thyl-benzofuran-2-carbonsäure und 10 g Kaliumjodid in 50 ml Äthanol die 2,3 -Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6- -chlor-7-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1521530.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: b) 30,0 g 2-Methyl-3-chlor-phenol [vgl. F. Ullmann und L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28,6 g Äpfelsäure und 57 ml konz. Schwefelsäure werden unter Rühren auf 90-1000 erhitzt, bis keine Kohlenoxidentwicklung mehr festgestellt werden kann. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert das Rohprodukt mit Äther.
Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-8 -methyl-cumarin vom Smp. 1430.
c) 17,2 g des nach b) hergestellten Cumarins werden in 35 ml Chloroform suspendiert. Zu dieser Suspension tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 250 4,7 ml Brom in 10 ml Chloroform. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiter u. dampft es im Vakuum ein. Das zurückbleibende öl wird unter Rühren zu einer Lösung von 39,5 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol zugetropft, so dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt. Man rührt noch 30 Minuten bei 250 und 30 Minuten bei 800. Dann giesst man die Suspension auf Eis. Die erhaltene Lösung wird mit 4-n. Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, mit Äther gewaschen und mit konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man extrahiert die ausgefallene, rohe Carbonsäure mit Äther, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein.
Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan-Essigsäureäthylester, wonach die 6- Chlor-7-methyl-benzofu- ran-2-carbonsäure bei 2250 schmilzt.
d) Analog Beispiel lb) werden 41,5 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure mit 500 g 5%igem Natriumamal gam zu 39,6 g 2,3-Dihydro-6-chlor-7-methyl-benzofuran- -2-carbonsäure vom Smp. 1330 (aus Cyclohexan-Essigsäureäthylester) reduziert.
e) 4,3 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure acyliert man analog Beispiel lc) mit 8,3 g 2-Brom-2-brommethyl -butyrylchlorid in 20 ml Nitrobenzol in Gegenwart von
14 g Aluminiumchlorid zu roher 2,3-Dihydro-5-(2-brom -2-brommethyl-butyryl)-6-chlor-7-methyl - benzofuran -2- -.arbonsäure.
Beispiel 8 as Analog Beispiel 2 erhält man aus 5,3 g roher 2,3 DihVdro-5-(t'-brom-2-brommethyl-butyryl)-6-chlor-benzo- furan-2-carbonsäure mit 1,6 g Zinkstaub in 50 ml Methanol die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-chlor-benzofu- ran-2-carbonsäure vom Smp. 1100 (aus Benzol).
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: bX Ein Gemisch von 112 g 2-Allyl-5-chlor-phenol und 2-Allyl-3-chlor-phenol [vgl. D.S. Tarbell und J.W. Willson. J. Am. Chem. Soc. 64, 1066 (1942)] wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren zu einem sorgfältig gekühlten Gemisch von 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 160 g Q'7ciger Peressigsäure zugefügt. Die Reaktionstemperatur darf 24 Stunden 15-200 nicht übersteigen.
Dann versetzt man das Reaktiongemisch mit einer gesättigten wäss zeigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit verdünnter Natriumhy drogencarbonatlösl2ng, mit Wasser und dann mit Eisen (II)-sulfatlösung. damit die überschüssige Peressigsäure reduziert wird. (Die überschüssige Persäure weist man mit Kaliumjodid in Wasser nach). Die ätherische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene, rohe Gemisch von 3-Chlor- und 5-Chlor -(23-epoxy-propyl)-phenol erhitzt man 20 Minuten auf 100, wonach man ein Gemisch von 4-Chlor- u. 6-Chlor -2-hydroxymethyl-benzofuran erhält, das bei 95-1150/ 0,02 Torr siedet. Das Gemisch wird mit Elutionschroma ographie über Silicagel getrennt. Als Elutionsmittel verwendet man Essigsäureäthylester-Benzol (3 100).
c) 15,0 g 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlorbenzofuran werden in 120 ml 4-n. Natronlauge durch kräftiges Schütteln aufgeschlämmt und auf 50 abgekühlt. Dann fügt man auf einmal eine Lösung von 72 g Kaliumpermanganat in 1,3 Liter Wasser zur Suspension und schüttelt sie energisch unter Kühlen, so dass die Temperatur nicht über 250 steigt. Nachdem das Reaktionsgemisch entfärbt ist, filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht dieses mit 300 ml heissem Wasser nach. Die abgekühlte Lösung wird mit konz. Salzsäure auf pII 1 gestellt und dann dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wonach die 2,3-Dihydro-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure bei 1630 schmilzt.
d) 4,0 g der nach c) erhaltenen Carbonsäure acyliert man analog Beispiel lc) mit 8 g 2-brommethyl-butyrylchlorid in Gegenwart von 14 g Aluminiumchlorid in 20 ml Nitrobenzol zu roher 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-bromme thyl-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure.
Beispiel 9 a) Aus 5,3 g roher 2,3-Dihydro-5-(2-brom-2-bromme- thyl-valeryl)-6,7-dimethyl-benzofuran - 2-carbonsäure erhält man analog Beispiel la) mit 10,5 g Kaliumjodid in 50 ml Äthanol die 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-valeryl)-6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 820.
Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: b) 4,9 g 2,3-Dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-car- bonsäure werden analog Beispiel lc) mit 8,5 g 2-Brom-2brommethyl-valerylchlorid in 20 ml Nitrobenzol in Gegenwart von 15 g Aluminiumchlorid acyliert.
Beispiel 10
In analoger Weise wie Beispiel la) werden noch folgende Verbindungen hergestellt:
EMI4.1
R X Z1 Z2 Y1 Y2 Smp. Kristallisiert aus CR3- O H CR3- H H 124 Benzol (6) CHo,CHCH O H CR3- H H 75 Heptan (6) CH?.CH2- O H CR3- CR3- H Amorph (6) CR,CR2- H F- H H 113 Cyclohexan/Benzol (6) CH?CH2- O H CH3CH2- H H 100-101 Cyclohexan/Benzol (6) CH.;
;(CH213- H CH3- H H 79- 80 Heptan (6) CH3CH2- S Cl- H H H 155 Nitromethan (4) CH3CH2- S CR3- H H H 105 Essigester (6) CH3CH2- S -OCH2CH3 H H H 118 Nitromethan (6) CH3(CH2)5- O CR3- H H H 72 Hexan (6)
Process for the preparation of new heterocyclic carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new compounds.
Heterocyclic carboxylic acids of the general formula,
EMI1.1
in which R is a lower alkyl group, X is oxygen or sulfur, Y1 and Y are hydrogen or methyl groups and Z and Z are hydrogen, halogen up to atomic number 35, a lower alkyl or alkoxy group, and their salts with inorganic or organic bases are not yet known.
As has now been found, the new compounds have valuable pharmacological properties in addition to a high therapeutic index. With the help of standard tests [cf. E.G. Stenger et al., Switzerland. med. Weekly 89, 1126 (1959) 1 it has been proven that they have diuretic and saluretic effects. These properties characterize the new compounds as being suitable for the treatment of disorders which are caused by insufficient excretion of electrolytes, in particular sodium chloride. Such disorders are the cause of edema and hypertension. One of the new compounds, 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid, increases in the dog at a dose of 5 mg / kg p.o. urine excretion to approx.
Forty-fold, the excretion of sodium ions about seventy times and the excretion of chloride ions about two hundred times.
In the heterocyclic carboxylic acids of the general formula I, Z1 is in the 4- or 6-position and Z is in the 6 or 7-position. R, Z1 and Z as lower alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or tert. Butyl group and Z1 and Z as lower alkoxy groups, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or the sec. Butoxy group.
To prepare compounds of general formula I according to the invention, a compound of general formula II is dehalogenated
EMI1.2
in which R, X, Y1, Y, Z1 and Z2 have the meaning given under formula I, and Q is a halogen, and if desired converts the reaction product with an inorganic or organic base into a salt.
As a halogen, Q is preferably chlorine or bromine.
The dehalogenation can be carried out with the aid of metals, e.g. Copper, magnesium, aluminum, iron and, in particular, zinc dust. Since the dehalogenation is generally a pronounced exothermic reaction, it is advantageously carried out in a solvent. If zinc dust is used as a dehalogenating agent, e.g. lower alkanols, such as
Methanol or ethanol, suitable solvents. In addition to the metallic dehalogenating agents, non-metallic ones, e.g. Alkali metal iodides. Examples are sodium or potassium iodide, which are also preferably used in a solvent. Solvents which are suitable are, for example, lower alkanols, such as methanol or ethanol, or lower alkanones, such as acetone or methyl ethyl ketone.
As starting materials of the general formula II it is possible, for example, to use compounds whose groups Q, R, X, Y1-, Y2, Z1 and Z. correspond to the groups which are listed after formula I or II. Such compounds are obtained e.g. starting from carboxylic acids of the general formula III.
(III)
EMI2.1
in which X, Y1, Y, Zl and Z have the meaning given under formula I, by using these compounds e.g. according to Friedel-Crafts with the aid of aluminum chloride in nitrobenzene with carboxylic acid chlorides of the general formula IIIa,
EMI2.2
in which R has the meaning given under formula I and Q is preferably chlorine or bromine, acylated in the 5 position.
Compounds of general formula III are described in the literature, e.g. 2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acid [ygl. R. Fittig and G. Ebert, Ann. Chem. 216 116 (1883)] and 2,3-dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. W. Will and P. Beck, Chem. Ber. 19, 1783 (1886)]. Further compounds of this series can e.g. starting from substituted 2-allyl-phenols are prepared as follows: The substituted 2-allyl-phenols are oxidized with peracetic acid to give the corresponding 2 (2,3-Fpoxypropyl) -plenols and these are stored by heating in the corresponding 2,3-dihydro-2- hydroxymethyl-benzofurans around which one oxidizes with potassium permanganate to the corresponding 2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acids.
For example, the 2,3-dihydro-6-chloro-benzofuran-2-carboxylic acid starting from 2-allyl-5-chloro-phenol via the intermediates 2- (2,3-epoxy-propyl) -5-chloro-phenol and 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlorobenzofuran prepared by this process. Furthermore, compounds of the general formula III can also be obtained if optionally substituted benzofuran-2-carboxylic acids, e.g. reduced with sodium amalgam to the corresponding 2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acids. For example, the 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid starting from the 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 225 (1955)] using this process.
The new active ingredients or the pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably administered orally. Inorganic or organic bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, triethanolamine or choline, can be used for salt formation. The daily doses range between 50 and 1000 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, preferably contain 25-500 mg of an active ingredient according to the invention, namely 20 to 80% of a compound of the general formula I.
The following examples explain the preparation of the new compounds of general formula I and of hitherto not described intermediates in more detail, but are by no means the only embodiment of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) 8.7 g of 2,3-dihydro-5- (2-beom-2-bromomethyl-buty- ryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid are mixed with 20 g of potassium iodide in 100 ml of ethanol for 10 minutes refluxed and cooled. After cooling, the mixture is treated with excess aqueous sodium thiosulfate solution; then acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ethereal solution is concentrated and the residue is purified by column chromatography, the 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid having a melting point of 100,1020.
The starting compound is prepared as follows: b) 35.0 g of 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid [cf. K.
from Auwers, Ann. Chem. 408, 255 (1915) 1 are dissolved in 500 ml of a saturated, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the solution is cooled to 5 in an ice bath. 500 g of 5% total sodium amalgam are added, the reaction mixture is removed from the ice bath after 2 hours and left to stand at 200 for 24 hours. The solution is then separated from the mercury, filtered and the filtrate with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 1. The deposited precipitate is filtered off, washed with 300 ml of water and dried. The 2,3-dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid obtained melts at 1570 and after recrystallization from methanol-water at 1540.
c) 25.2 g of the carboxylic acid obtained according to b) are slurried with 135 ml of nitrobenzene and 69.5 g of aluminum chloride are added in portions over 30 minutes with stirring and cooling, so that the temperature does not exceed 100. At the same temperature, 59 g of 2-bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride are added dropwise within 30 minutes. The reaction mixture is then stirred for a further 5 hours in an ice bath, left to stand at room temperature for 16 hours, heated to 400 for another hour and poured onto 500 g of ice. 50 ml of conc. Hydrochloric acid. After the aluminum chloride complex has decomposed, the reaction mixture is extracted three times with 15û ml of ether each time.
The ether extract is dried over sodium sulfate, evaporated and the residue is crystallized from cyclohexane-ethyl acetate, after which the 2,3-dihydro-5 - (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) - 6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid melts at 1570.
Example 2
10.0 g of 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) - -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid are refluxed with 3 g of zinc dust in 100 ml of ethanol for one hour; then the solution is filtered and concentrated. The 2,3-dihydro-5- (2-methylene butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 100-102 is purified by column chromatography.
Example 3 a) Analogously to Example la), 5.0 g of crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl -3 -methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 10 g of potassium iodide in 50 ml of ethanol, the 2,3-dihydro-5- (2-methylene-3-methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of mp.
115-1160 (from ethyl acetate).
The starting compound is prepared as follows: b) Analogously to Example 1c), 4.0 g of 2,3-dihydro-6-methylbenzofuran-2-carboxylic acid in 20 ml of nitrobenzene in the presence of 14 g of aluminum chloride with 10 g of 2 -bromo- 2-bromomethyl -3-methyl-butyryl chloride acylated.
The 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-3-methyl-butyryl) -6-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid formed is processed further as a crude product.
Example 4 a) Analogously to Example 2, 110 g of crude 2,3- -dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-propionyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with 3 are obtained from 1 gZinc dust in 100 ml of ethanol the 2,3-dihydro-5- (2-methylene-propionyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 1180 (from toluene-heptane).
The starting compound is prepared as follows: b) 45.0 g of 2,3-dimethylphenol and 50.0 g of malic acid are pulverized and mixed well; the mixture is concentrated with 100 ml. Sulfuric acid is added and the mixture is slowly heated with stirring so that the reaction temperature is 1300 after 30 minutes. The solution is kept at this temperature for a further 30 minutes, then poured onto 1 kg of ice and the resulting suspension is stirred for 30 minutes. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. 7,8-dimethylcoumarin with a melting point of 128-1300 is obtained; Yield 36.3 g, 56% of theory.
c) 34.8 g of the coumarin obtained under b) are dissolved in 60 ml of chloroform. A solution of 32.5 g of bromine in 20 ml of chloroform is added dropwise to this solution, with stirring and occasional cooling with ice, so that the reaction temperature is 20-25. The mixture is stirred for a further 20 minutes at room temperature and the chloroform is then completely evaporated off in vacuo. The residue is added in portions to a mixture of 90.0 g of potassium hydroxide with 300 ml of ethanol and the reaction temperature is kept between 30 and 40 by cooling with ice. The mixture is then stirred for 30 minutes at 400 and 30 minutes at 800 and then poured onto 2 liters of ice water. The aqueous, alkaline solution is washed twice with 400 ml of ether each time and treated with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 2-3.
The suspension obtained is stirred for half an hour at room temperature. The precipitated crystals are suction filtered and recrystallized from ethanol. The 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid is obtained with a mp.
237-2390.
d) Analogously to Example lb), 38 g of the carboxylic acid obtained according to c) are mixed with 500 g of 5% sodium amalgam to 34 g of 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 1820 (from ethanol ) reduced; Yield 89% of theory
e) 8.0 g of the carboxylic acid obtained according to d) is acylated analogously to Example lc) with 16 g of 2-bromo-2-bromomethylpropionyl chloride in the presence of 30 g of aluminum chloride and 40 ml of nitrobenzene to give crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-propionyl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid.
Example 5 a) Analogously to Example la), 5.0 g of crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6,7-dimethylbenzofuran-2-carboxylic acid and 10 g are obtained Potassium iodide in 50 ml of ethanol, 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 102-104 (from carbon tetrachloride).
The starting compound is prepared as follows: b) Analogously to Example 1c), 4.9 g of 2,3-dihydro-6,7 -dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid in 20 ml of nitrobenzene in the presence of 15 g of aluminum chloride with 8 g of 2- Acylated bromo-2-bromomethyl-butyryl chloride. The resulting 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid is used as the crude product.
Example 6
From 5.3 g of 7,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid and 1.6 g of zinc dust in 50 ml of ethanol are obtained analogous to Example 2 2,3-Dihydro-5- (2-methylen-butyryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 102-1040 (from ethanol).
Example 7 a) Analogously to Example la), 5.2 g of crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-chloro-7-methylbenzofuran-2- carboxylic acid and 10 g of potassium iodide in 50 ml of ethanol, the 2,3-dihydro-5- (2-methylene-butyryl) -6- chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 1521530.
The starting compound is prepared as follows: b) 30.0 g of 2-methyl-3-chlorophenol [cf. F. Ullmann and L. Panchaud, A. 350, 108 (1906)], 28.6 g of malic acid and 57 ml of conc. Sulfuric acid is heated to 90-1000 while stirring until no more carbon oxide evolution can be detected. The reaction mixture is then poured onto ice and the crude product is extracted with ether.
The ethereal solution is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. 7-chloro-8-methylcoumarin with a melting point of 1430 is obtained.
c) 17.2 g of the coumarin prepared according to b) are suspended in 35 ml of chloroform. 4.7 ml of bromine in 10 ml of chloroform are added dropwise to this suspension over the course of 20 minutes at 250 ml. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes u. it evaporates in a vacuum. The remaining oil is added dropwise with stirring to a solution of 39.5 g of potassium hydroxide in 120 ml of ethanol so that the temperature does not rise above 400. The mixture is stirred for a further 30 minutes at 250 and 30 minutes at 800. The suspension is then poured onto ice. The solution obtained is with 4-n. Sulfuric acid adjusted to pH 7, washed with ether and treated with conc. Hydrochloric acid added until the Congo acid reaction occurs. The precipitated, crude carboxylic acid is extracted with ether, the ether solution is dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is crystallized from cyclohexane-ethyl acetate, after which the 6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid melts at 2250.
d) Analogously to Example lb), 41.5 g of the carboxylic acid obtained according to c) are mixed with 500 g of 5% sodium amalgam to 39.6 g of 2,3-dihydro-6-chloro-7-methyl-benzofuran-2-carboxylic acid of melting point 1330 (from cyclohexane-ethyl acetate).
e) 4.3 g of the carboxylic acid obtained according to d) are acylated analogously to Example lc) with 8.3 g of 2-bromo-2-bromomethyl butyryl chloride in 20 ml of nitrobenzene in the presence of
14 g aluminum chloride to crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo -2-bromomethyl-butyryl) -6-chloro-7-methyl-benzofuran -2- carboxylic acid.
Example 8 As in Example 2, 5.3 g of crude 2,3 dihydro-5- (t'-bromo-2-bromomethyl-butyryl) -6-chloro-benzofuran-2-carboxylic acid containing 1.6 g are obtained Zinc dust in 50 ml of methanol gives 2,3-dihydro-5- (2-methylenebutyryl) -6-chlorobenzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 1100 (from benzene).
The starting compound is prepared as follows: bX A mixture of 112 g of 2-allyl-5-chlorophenol and 2-allyl-3-chlorophenol [cf. D.S. Tarbell and J.W. Willson. J. Am. Chem. Soc. 64, 1066 (1942)] is added over 30 minutes with stirring to a carefully cooled mixture of 6.5 g of anhydrous sodium acetate and 160 g of Q7ciger peracetic acid. The reaction temperature must not exceed 15-200 for 24 hours.
The reaction mixture is then treated with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and with ether, and the ethereal phase is washed with dilute sodium hydrogen carbonate solution, with water and then with iron (II) sulfate solution. so that the excess peracetic acid is reduced. (The excess peracid can be detected with potassium iodide in water). The ethereal solution is then dried over sodium sulfate and evaporated.
The resulting, crude mixture of 3-chloro- and 5-chloro - (23-epoxy-propyl) -phenol is heated to 100 for 20 minutes, after which a mixture of 4-chloro- u. 6-chloro-2-hydroxymethyl-benzofuran is obtained, which boils at 95-1150 / 0.02 torr. The mixture is separated by elution chromatography over silica gel. The eluent used is ethyl acetate-benzene (3 100).
c) 15.0 g of 2,3-dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlorobenzofuran are in 120 ml of 4-n. Sodium hydroxide solution slurried by vigorous shaking and cooled to 50. A solution of 72 g of potassium permanganate in 1.3 liters of water is then added all at once to the suspension and vigorously shaken while cooling so that the temperature does not rise above 250. After the reaction mixture has been decolorized, the manganese dioxide is filtered off and washed with 300 ml of hot water. The cooled solution is treated with conc. Hydrochloric acid set to pII 1 and then extracted three times with 500 ml of ether each time. The ether solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from benzene, after which the 2,3-dihydro-6-chlorobenzofuran-2-carboxylic acid melts at 1630.
d) 4.0 g of the carboxylic acid obtained according to c) are acylated analogously to Example lc) with 8 g of 2-bromomethyl-butyryl chloride in the presence of 14 g of aluminum chloride in 20 ml of nitrobenzene to give crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo) -2-bromomethyl-butyryl) -6-chloro-benzofuran-2-carboxylic acid.
Example 9 a) From 5.3 g of crude 2,3-dihydro-5- (2-bromo-2-bromomethylvaleryl) -6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid is obtained analogously to Example la) with 10.5 g of potassium iodide in 50 ml of ethanol, 2,3-dihydro-5- (2-methylene-valeryl) -6,7- -dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid with a melting point of 820.
The starting product is prepared as follows: b) 4.9 g of 2,3-dihydro-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carboxylic acid are mixed with 8.5 g of 2-bromo-2-bromomethyl-valeryl chloride in analogy to Example lc) 20 ml of nitrobenzene acylated in the presence of 15 g of aluminum chloride.
Example 10
The following compounds are also produced in a manner analogous to Example la):
EMI4.1
RX Z1 Z2 Y1 Y2 m.p. Crystallized from CR3- OH CR3- HH 124 Benzene (6) CHo, CHCH OH CR3- HH 75 Heptane (6) CH? .CH2- OH CR3- CR3- H Amorphous (6) CR, CR2 - H F- HH 113 cyclohexane / benzene (6) CH? CH2- OH CH3CH2- HH 100-101 cyclohexane / benzene (6) CH .;
; (CH213- H CH3- HH 79- 80 heptane (6) CH3CH2- S Cl- HHH 155 nitromethane (4) CH3CH2- S CR3- HHH 105 ethyl acetate (6) CH3CH2- S -OCH2CH3 HHH 118 nitromethane (6) CH3 ( CH2) 5- O CR3- HHH 72 hexane (6)