DE1279682B

DE1279682B - Process for the preparation of 6, 11-dihydro-dibenzo- [b, e] -oxepin- or -thiepin-11-one

Info

Publication number: DE1279682B
Application number: DEB63634A
Authority: DE
Inventors: Rer Nat Habil Helmut Spingl Dr; Dr-Ing Kurt Stach
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1961-08-12
Filing date: 1961-08-12
Publication date: 1968-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von 6, 1-Dihydro-dibenzo-[b,e]-oxepin bzw.Process for the production of 6, 1-dihydro-dibenzo- [b, e] -oxepine or

-thiepin-1 1-on Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,1 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin bzw.-thiepin-1 1-on The invention relates to a method of production of 6,1 1-dihydro-dibenzo [b, e] -oxepine or

-thiepin-ll-on der allgemeinen Formel in der X ein Sauerstoft oder Schwefelatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure bzw. o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure der allgemeinen Formel in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure bzw. Phosphorsäureestern erhitzt oder die entsprechenden Säurechloride a) auf 100 bis 160 C erwärmt oder b) in Gegenwart von Xylol zum Sieden erhitzt oder c) in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt bzw. die o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure oder o-( Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure zunächst durch Kochen mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride überführt und diese anschließend nach a) oder b) behandelt oder daß man die Uberführung in die Säurechloride und deren Ringschluß in einer Stufe bewirkt. indem die entsprechende Säure mit Thionylchlorid und Xylol zum Sieden erhitzt wird.-thiepin-ll-on of the general formula in which X denotes an oxygen or sulfur atom, which is characterized in that o- (phenoxymethyl) -benzoic acid or o- (phenylmercaptomethyl) -benzoic acid of the general formula in which X has the meaning given above, heated with polyphosphoric acid or phosphoric acid esters or the corresponding acid chlorides a) heated to 100 to 160 C or b) heated to boiling in the presence of xylene or c) reacted in the presence of aluminum chloride or the o- (Phenoxymethyl) benzoic acid or o- (phenylmercaptomethyl) benzoic acid is first converted into the corresponding acid chlorides by boiling with thionyl chloride and these are then treated according to a) or b) or the conversion into the acid chlorides and their ring closure are effected in one step. by heating the corresponding acid to boiling with thionyl chloride and xylene.

In der Literatur ist bislang nur das 10,1 l-Dihydrodibenzo [a. d]-cyclohepten-5-on der unten angegebenen Formel III (in welcher also das X der obigen Formel I = CH2 ist), beschrieben. Diese Verbindung kann durch Kondensation von Dibenzyl-o-carbonsäure mit Polyphosphorsäure (P r o t i v a und Mitarbeiter, Collection of Czechoslovak Chemical Communications. Bd. 24. 1959. S. 3955, bzw. C a m p b e 11 und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd. 36, 1953. S. 14X9) oder aus Dibenzyl-o-carbonsäurechlorid mit Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff (T r e i b s und Mitarbeiter. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Bd. 83. 1950. S. 367 : Bd. 84, 1951, S. 671 ; C 0 p e und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, 1951, S.1673, Bergmann und Mitarbeiter, Bulletin de la Soc. chim. de France, 1951, S. 684) gewonnen werden: Versucht man nun, die Verbindungen der Formel I, also das 6,11-Dihydro-dibenzoCb,el-oxepin- bzw.So far, only 10.1 l-dihydrodibenzo [a. d] -cyclohepten-5-one of the formula III given below (in which the X of the above formula I = CH2) is described. This compound can be produced by condensation of dibenzyl-o-carboxylic acid with polyphosphoric acid (P rotiva and coworkers, Collection of Czechoslovak Chemical Communications. Vol. 24.1959, p. 3955, or C ampbe 11 and coworkers, Helvetica Chimica Acta, vol. 36 , 1953. p. 14X9) or from dibenzyl-o-carboxylic acid chloride with aluminum chloride in carbon disulfide (Treibs and coworkers. Reports of the German Chemical Society. Vol. 83. 1950. p. 367: Vol. 84, 1951, p. 671; C 0 pe et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, 1951, p. 1673, Bergmann et al., Bulletin de la Soc. Chim. De France, 1951, p. 684): If one tries now, the compounds of the formula I, i.e. the 6,11-dihydro-dibenzoCb, el-oxepin or

-thiepin-l l-on in analoger Weise durch Kondensation von Benzylsalicyl- bzw. Benzylthiosalicylsäure oder deren Säurechloriden herzustellen, so erhält man entweder gar keine Umsetzung, oder es bilden sich Zersetzungsprodukte. -thiepin-l l-one in an analogous manner by condensation of benzylsalicylic or benzylthiosalicylic acid or their acid chlorides, either no reaction is obtained or decomposition products are formed.

Es war daher für den Fachmann sehr überraschend, daß man die Verbindungen I in glatter und einfacher Weise mit vorzüglichen Ausbeuten erhält, wenn man an Stelle der Benzylsalicyl- bzw. Benzylthiosalicylsäure oder deren Säurechloriden die entsprechenden isomeren Verbindungen, also die o-(Phenoxymethyl)-bzw. o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure oder deren Säurechloride, zur Kondensation bringt. x = O, s Y = OH, C1 Es ist zwar bereits bekannt, daß man 1-Keto-6,7-benzohexamethylensulfid bzw. einige Methylderivate hiervon aus S-(fl-Phenyläthyl)-thioglykolsäure herstellen kann (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 62, 1929, 5. 2423 und 2424, sowie Bulletin de la Soc. chim. de France, 1959, S. 2008, und 1960, S. 1803 bis 1806). Bei diesem Verfahren wird als Ausgangsprodukt also ebenfalls ein mercaptogruppenhaltiges Säurechlorid verwendet, und es entsteht bei der Cyclisierung ein schwefelhaltiger siebengliedriger Ring. Jedoch lassen sich diese Verbindungen mit den Ausgangs- und Endprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens in keiner Weise vergleichen: Bei den Phenyläthylthioglykolsäuren ist das Schwefelatom durch jeweils zwei aliphatische C-Atome vom Phenylkern und vom reaktiven Chloratom getrennt; bekanntlich verhalten sich derartige isolierte Mercaptogruppierungen ähnlich wie Methylengruppen, so daß also irgendeine Besonderheit bei der Cyclisierung derartiger Verbindungen nicht zu erwarten ist. Dagegen handelt es sich bei den Ausgangsprodukten des erfindungsgemäßen Verfahrens um Verbindungen mit einer Benzyläthergruppierung, die bekanntlich ziemlich instabil ist. Aus der vorbeschriebenen Reaktion ließ sich daher keinerlei Voraussage darüber ableiten, ob das erfindungsgemäße Verfahren durchführbar sein würde oder nicht.It was therefore very surprising for the person skilled in the art that the compounds I are obtained in a smooth and simple manner with excellent yields if, instead of benzylsalicylic or benzylthiosalicylic acid or their acid chlorides, the corresponding isomeric compounds, i.e. the o- (phenoxymethyl) - respectively. o- (Phenylmercaptomethyl) benzoic acid or its acid chlorides, condenses. x = O, s Y = OH, C1 It is already known that 1-keto-6,7-benzohexamethylene sulfide or some methyl derivatives thereof can be produced from S- (fl-phenylethyl) thioglycolic acid (reports from the German Chemical Society , Vol. 62, 1929, 5. 2423 and 2424, and Bulletin de la Soc. Chim. De France, 1959, p. 2008, and 1960, p. 1803 to 1806). In this process, an acid chloride containing mercapto groups is also used as the starting product, and a sulfur-containing seven-membered ring is formed during the cyclization. However, these compounds can in no way be compared with the starting and end products of the process according to the invention: In the case of the phenylethylthioglycolic acids, the sulfur atom is separated from the phenyl nucleus and from the reactive chlorine atom by two aliphatic carbon atoms; It is known that such isolated mercapto groups behave similarly to methylene groups, so that no special feature is to be expected in the cyclization of such compounds. In contrast, the starting materials of the process according to the invention are compounds with a benzyl ether group which is known to be rather unstable. From the above-described reaction, therefore, it was not possible to derive any kind of prediction as to whether the process according to the invention would be feasible or not.

Weiterhin ist aus Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 21, 1888, S. 503 und 504, Journal of the Chemical Society London, 1958, S. 4227 bis 4239 sowie Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 17, 1933, S. 356 und 357, eine Cyclisierung von o-Phenoxybenzoesäuren zu den entsprechenden Xanthonen bekannt. Furthermore, from reports of the German Chemical Society, Vol. 21, 1888, pp. 503 and 504, Journal of the Chemical Society London, 1958, p. 4227 to 4239 and Beilstein's Handbook of Organic Chemistry, 4th Edition, Vol. 17, 1933, Pp. 356 and 357, a cyclization of o-phenoxybenzoic acids to the corresponding Xanthones known.

Es trifft zwar zu, daß diese Verbindungen sich von den beim vorliegenden Verfahren verwendeten Ausgangsprodukten formal nur durch das Fehlen einer CH2-Gruppe unterscheiden. Dieser Unterschied ist aber wesentlich, denn hierdurch kommen ja Isomerieverhältnisse zustande, wie sie bei den vorbeschriebenen Verbindungen überhaupt nicht möglich sind: Wie aus den obigen Formeln ersichtlich wird, ist es bei den zur Herstellung von Xanthonen bzw.It is true that these compounds differ formally from the starting materials used in the present process only in the absence of a CH2 group. However, this difference is essential, because this creates isomerism relationships that are not possible at all with the compounds described above: As can be seen from the above formulas, it is used for the production of xanthones or

Thioxanthonen als Ausgangsprodukten benötigten Phenoxybenzoesäuren 1 a bzw. Phenylmercaptobenzoesäuren 1 b völlig gleichgültig, an welchem Phenylkern die Carboxylgruppe sitzt; denn diese Verbindungen sind ja symmetrisch. Bei den Verbindungen II a und II b und III a und III b dagegen ist die Stellung der Carboxylgruppe zum Briickensauerstoff bzw. -schwefel atom der entscheidende Faktor für das Gelingen der Ringschlußreaktion.Thioxanthones required phenoxybenzoic acids as starting materials 1 a or phenyl mercaptobenzoic acids 1 b completely indifferent to which phenyl nucleus the carboxyl group sits; because these connections are symmetrical. In the connections II a and II b and III a and III b, however, is the position of the carboxyl group to Bridging oxygen or sulfur atom is the decisive factor for success the ring closure reaction.

Wie weiter oben bereits ausgeführt wurde, gelingt es jedoch nicht, Benzylsalicylsäure II a bzw. Benzylthiosalicylsäure II b zu cyclisieren. Es war daher für den Fachmann völlig überraschend, daß die Herstellung von Dibenzooxepinonen bzw. -thiepinonen gelingt, wenn man an Stelle der Verbindungen 11 a und II b die entsprechenden isomeren Carbonsäuren, nämlich die o-Phenoxymethyl bzw. o-Phenylmercaptomethyl-benzoesäuren III a und 111 b bzw. deren Säurehalogenide als Ausgangsprodukte verwendet.As already stated above, however, it is not possible to To cyclize benzylsalicylic acid II a or benzylthiosalicylic acid II b. It was therefore completely surprising for the person skilled in the art that the preparation of dibenzooxepinones or -thiepinonen succeeds if, instead of the compounds 11 a and II b, the corresponding isomeric carboxylic acids, namely the o-phenoxymethyl or o-phenylmercaptomethyl-benzoic acids III a and 111 b or their acid halides used as starting materials.

Die Verfahrensprodukte stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen dar. The products of the process represent intermediate products for the production of therapeutically valuable compounds.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert. The process of the invention is shown in the examples below explained in more detail.

Beispiel 1 6,1 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin-1 l-on In 85 ccm absolutes Äthanol werden 129 g Phosphorpentoxyd portionsweise unter Rühren, beginnend bei Raumtemperatur und anschließend unter Kühlung bei etwa 50 bis 8û°C eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird der Kolbeninhalt etwa 1 Stunde auf 95 bis 1000C erwärmt, bis alles Phosphorpentoxyd gelöst ist. Dann werden in diese Mischung bei 90°C 68,4 g o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure in zwei Portionen unter Rühren eingetragen. Nach der Zugabe der ersten Hälfte wird das Gemisch 15 Minuten auf 100°C und nach der Zugabe der restlichen Menge 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf noch heiß auf Eis gegossen und mit Ather extrahiert. Die vereinigten ätherischen Anteile werden zunächst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (2%ig), dann mit verdünnter Natronlauge (5%ig) und anschließend mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, hierauf wird der ittherextrakt mit Tierkohle bei Raumtemperatur behandelt, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Durch Destilaltion des Ätherrückstandes unter Hochvakuum werden 53,8 g 6,11-Dihydor- dibenzo[b,e] - oxepinll-on vom Kp. sx, 142 bis 145°C (8S,S0/o der Theorie) erhalten. Die Verbindung erstarrt in der Vorlage und besitzt einen F. von 67 bis 70 C; durch Umlösung aus Ligroin steigt der Schmelzpunkt auf 71 bis 72"C. Eine weitere Umkristallisation aus Äthanol ergibt keine Erhohung des Schmelzpunktes. Example 1 6.1 1-Dihydro-dibenzo [b, e] -oxepin-1 l-one In 85 ccm absolute Ethanol, 129 g of phosphorus pentoxide are added in portions with stirring, starting at Room temperature and then entered with cooling at about 50 to 8û ° C. When the addition is complete, the contents of the flask are heated to 95 to 1000C for about 1 hour, until all the phosphorus pentoxide is dissolved. Then 68.4 in this mixture at 90 ° C g o- (phenoxymethyl) benzoic acid entered in two portions with stirring. To the addition of the first half, the mixture is 15 minutes at 100 ° C and after the Add the remaining amount heated to 100 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is then poured onto ice while still hot and extracted with ether. The united etheric Shares are first with dilute sodium bicarbonate solution (2%), then with dilute sodium hydroxide solution (5%) and then with water until a neutral reaction washed, then dried with sodium sulfate, then the ither extract is with Treated animal charcoal at room temperature, filtered and the solvent evaporated. By distilling the ether residue under high vacuum, 53.8 g of 6,11-dihydrate dibenzo [b, e] -oxepinll-one of b.p. sx, 142 to 145 ° C. (8S, 50% of theory). The connection solidifies in the original and has an F. of 67 to 70 C; by dissolving from ligroin, the melting point rises to 71 to 72 ° C. A further recrystallization from ethanol does not increase the melting point.

Die als A usgangsstoff benötigte o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure kann nach der britischen Patentschrift 773 594 oder nach dem von F. G. M a n n und H. C. S t e w a r t im Journal of Chemical Society, 1954, 5. 2819 bis 2824, insbesondere S. 2824, Abs. 2, bzw. nach dem von A. Oppe in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 46, 1913, S. 1096 und 1098/1099 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Sie ist jedoch in einfacherer und präparativ ergiebigerer Weise wie folgt hergestellt worden: 367,5 g # - Brom - o - tolyl - bromid (dargestellt nach W. D a v i e s und W. H. P e r k i n jr., Journal of Chemical Society, Bd. 121, 1922, S. 2203) werden unter Kühlen bei 10°C in 660 ccm absolutem Äthanol gelöst. Bei raumtemperatur wird dann unter Rühren eine alkoholische natriumphenolatlösung, die aus 62 g Natrium, 1320 ccm Äthanol und 250 g Phenol hergestellt worden ist, hinzugetropft, und anschließend wird unter Rühren der Kolbeninhalt 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird erkalten gelassen, vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt, im Vakuum am Wasserbad der Großteil des Athanols verdampft und der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Der ätherische Anteil wird zuerst mit verdünnter Lauge und dann mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Anschließend wird der Äther entfernt und der Rückstand in einer Lösung von 130 g Kaliumhydroxyd in 1200 ccm Methanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Methanol irn Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen, der wäßrige Anteil abgetrennt, filtriert und unter Kühlen bis zur stark sauren Reaktion mit verdünnter Salzsäure versetzt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht. gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 50°C getrocknet. Es werden 208 g o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure vom F. 125 bis 126 C (69% der Theorie), bezogen auf das #-Brom-o-tolyl-bromid. erhalten. The o- (phenoxymethyl) benzoic acid required as a starting material can according to British patent specification 773 594 or according to that of F. G. M a n n and H. C. S t e in the Journal of Chemical Society, 1954, pp. 2819 to 2824, in particular S. 2824, para. 2, or according to that of A. Oppe in the reports of Deutsche Chemischen Gesellschaft, Vol. 46, 1913, pp. 1096 and 1098/1099 will. However, it is as follows in a simpler and more preparatively more productive manner have been produced: 367.5 g of # - bromine - o - tolyl - bromide (shown according to W. D a v i e s and W. H. P e r k i n jr., Journal of Chemical Society, Vol. 121, 1922, S. 2203) are dissolved in 660 ccm of absolute ethanol at 10 ° C. while cooling. At room temperature an alcoholic sodium phenolate solution, which consists of 62 g of sodium, 1320 cc of ethanol and 250 g of phenol has been prepared, added dropwise, and then the contents of the flask are heated to boiling for 2 hours while stirring. Then it will cool down left, sucked off the precipitate, in a vacuum on a water bath the majority of the ethanol evaporated and the residue mixed with water and ether. The ethereal Part is first washed neutral with dilute lye and then with water and dried. Then the ether is removed and the residue in a solution heated to boiling of 130 g of potassium hydroxide in 1200 cc of methanol for 2 hours. On that the methanol is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in water and ether, the aqueous portion separated off, filtered and with cooling until a strongly acidic reaction mixed with dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off with suction. washed well with water and dried in vacuo at about 50 ° C. There are 208 g o- (Phenoxymethyl) benzoic acid with a melting point of 125 to 126 ° C. (69% of theory), based on the # -bromo-o-tolyl bromide. obtain.

Beispiel 2 1. 5 g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchloird werden im Stickstoffstrom 2½ Stunden im Ölbad auf 100 bis 110 C und dann l, Stunde auf 150 bis 160 C erwärmt. Durch anschließende Hochvakuumdestillation werden 2,6 g (61% der Theorie) 6,11-dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-on vom Kp.03 150 bis 160 C F 60 bis 64°C erhalten. Nach der Umkristallisation aus Ligroin schmilzt die Verbindung bei 67 bis 70 C. ii. 5 g o-(Phenaxqmethyl)-benzoylchtorid und 5 ccm Xylol werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt. anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und der Eindampfrückstand unter Hochvakuum destilliert. Example 2 1. 5 g of o- (phenoxymethyl) -benzoylchloride are added in a stream of nitrogen Heated for 2½ hours in an oil bath at 100 to 110 ° C and then for 1.5 hours at 150 to 160 ° C. Subsequent high vacuum distillation gives 2.6 g (61% of theory) of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] -oxepin-11-one obtained from bp 03 150 to 160 C F 60 to 64 ° C. After recrystallization from ligroin the compound melts at 67 to 70 C. ii. 5 g of o- (phenaxqmethyl) -benzoyl toride and 5 cc of xylene are heated to boiling for 5 hours. then the solvent removed and the evaporation residue distilled under high vacuum.

Es werden 3,4 g (81% der Theorie) 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepin-11-on vom Kp.0.3 144 bis 150 C, F. 68 bis 71'C, erhalten. lll. 11,4 g o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure und 4,5 ccm Thionylchlorid werden 8 Stunden in 12 ccm Xylol zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und der verbleibende Rückstand destilliert. Es werden 7,7 g (730 der Theorie) 6,1 t l-Dihydro-dibenzoIb,el-oxepjn- vorn vom Kp.03. 142 bis 152"C, F. 64 bis 68 C, erhalten.3.4 g (81% of theory) of 6,11-dihydrodibenzo [b, e] -oxepin-11-one are obtained from bp 0.3 144 to 150 ° C, m.p. 68 to 71'C. lll. 11.4 g of o- (phenoxymethyl) benzoic acid and 4.5 cc of thionyl chloride are heated to boiling in 12 cc of xylene for 8 hours. Then the solvent is evaporated and the remaining residue is distilled. There are 7.7 g (730 of theory) 6.1 t of l-dihydro-dibenzoIb, el-oxepjn- from the front Kp.03. 142 to 152 "C, F. 64 to 68 C.

Bessere Ausbeuten und ein reineres Produkt erhält man. wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet: 5,7 g (0,025 Mol) o-(Phenoxymethyl)-benzoesäure und 6 ccm Thionylchlorid werden 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft und der Rückstand im lJlbad auf 150 bis 160'C unter Durchleiten eines getrockneten Stickstoffstroms bis zur Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung (etwa 2 Stunden) erwärmt. Durch anschließende Hochvakuumdestillation werden 4,2 g (800/o der Theorie) 6,11-Dihydro dibenzo[b,e]- oxepin - 11 - on vom Kp. 142 bis 145 C (F. 63 bis 66 C) erhalten. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol werden 3,7 g (71% der Theorie) der reinen Verbindung vom F. 71 bis 72"C erhalten. Better yields and a purer product are obtained. if one without Solvent works: 5.7 g (0.025 mol) o- (phenoxymethyl) benzoic acid and 6 cc Thionyl chloride is heated to boiling for 2 hours. Then the excess becomes Thionyl chloride evaporated off in vacuo and the residue in an oil bath to 150 to 160.degree while passing through a stream of dried nitrogen until the evolution of hydrogen chloride has ceased (about 2 hours) heated. Subsequent high vacuum distillation gives 4.2 g (800 / o of theory) 6,11-dihydro dibenzo [b, e] - oxepin - 11 - one of bp 142 to 145 C (m.p. 63 to 66 C) obtained. After recrystallization from isopropanol 3.7 g (71% of theory) of the pure compound with a melting point of 71 to 72 ° C. were obtained.

IV. Zu einem Gemisch aus 12, 3 g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid, 45 ccm Schwefelkohlenstoff und 10 ccm Nitrobenzol werden bei 20 bis 30°C 6,7 g Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen, der Kolbeninhalt 5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und anschließend das Ganze 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, die organischen Anteile werden unter Zusatz von Ather abgetrennt, diese mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 5 5%iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, und hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem Eindampfrückstand werden bei der Hochvakuumdestillation 7,1 g (68°/, der Theorie) 6,1 1-Dihydrodibenzo[b,e]-oxepi-1 1-on vom Kp.n.2 143 bis 147"C, F. 68 bis 70°C, erhalten. IV. To a mixture of 12.3 g of o- (phenoxymethyl) benzoyl chloride, 45 cc of carbon disulfide and 10 cc of nitrobenzene are 6.7 g of aluminum chloride at 20 to 30 ° C Entered in portions, the contents of the flask were kept at room temperature for 5 hours and then heated to boiling for 1 hour. Then the reaction mixture poured onto ice, the organic components are separated off with the addition of ether, this with 2% sodium bicarbonate solution, then with 5 5% sodium hydroxide solution and with Washed with water, and then the solvent is removed in vacuo. From the The evaporation residue is 7.1 g (68 ° /, of theory) in the high vacuum distillation 6.1 1-Dihydrodibenzo [b, e] -oxepi-1 1-one of b.p. 2 143 to 147 "C, m.p. 68 to 70 ° C, obtain.

Das als Ausgangsstoff verwendete o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid ist in der folgenden Weise durch Chlorierung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid mit und ohne Lösungsmittel erhalten worden. The o- (phenoxymethyl) benzoyl chloride used as the starting material is in the following manner by chlorinating the corresponding acid with thionyl chloride with and without solvents.

A. 45,6 g o - (Phenoxymethyl) - benzoesäure und 73 ccm Thionylchlorid werden 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert. es werden 45,5 g o-(Phenoxymethyl)-benzoylchlorid vom F. 48 bis 51'C (93% der Theorie) erhalten. A. 45.6 g of o - (phenoxymethyl) benzoic acid and 73 cc of thionyl chloride are heated to boiling for 3 hours, then the excess thionyl chloride evaporated in vacuo and the residue recrystallized from ligroin. it will be 45.5 g o- (phenoxymethyl) benzoyl chloride with a melting point of 48 ° to 51 ° C. (93% of theory).

B. zu 10,6 g o - (Phenoxymethyl0 benzoesäure in 25 ccm Chloroform werden bei 20 bis 25 - C 7 ccm Thionylchlorid in 10 ccm Chloroform zugetropft und der Kolbeninhalt 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch filtriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ligroin umgelöst. Es werden 9,6 g o-(Phenoxymethyl)-benzoiylchlorid vonm F. 55 bis 57°C (84% de Theorie) erhalten. B. to 10.6 g of o - (Phenoxymethyl0 benzoic acid in 25 ccm of chloroform are added dropwise at 20 to 25 - C 7 ccm of thionyl chloride in 10 ccm of chloroform and the contents of the flask are heated to the boil for 8 hours. Then the mixture is filtered, evaporated the solution in vacuo and redissolved the residue from ligroin. It will 9.6 g of o- (phenoxymethyl) benzoyyl chloride of m.p. 55 to 57 ° C (84% of theory) were obtained.

Beispiel 3 6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-on a) In 22 ccm 85%ige Phosphorsäure werden 32 g Phosphorpentoxyd portionsweise unter Rühren, beginnend bei Raumtemperatur und dann unter zeitweiser Kühlung bei etwa 60 bis 80°C eingetragen. Example 3 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] -thiepin-11-one a) In 22 ccm of 85% strength Phosphoric acid, 32 g of phosphorus pentoxide are added in portions with stirring, beginning entered at room temperature and then with temporary cooling at about 60 to 80 ° C.

Der Kolbeninhalt wird dann bis zur völligen Lösung des Phosphorpentoxyds etwa 1 Stunde auf 95 bis 100°C erwärmt. Nun werden in die Mischung bei 80 bis 90°C unter intensivem Rühren 12,2 g o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure auf einmal eingetragen und das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 100 bis 110°C erhitzt. Hierauf wird der Kolbeninhalt noch heiß (etwa 80°C) auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit 5°/oiger Natronlauge, dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel (10,4 g) wird abgedampft. Aus dem Atherrückstand werden nach dem Verreiben mit Ligroin Äther (50 : 50) 8,2 g (730/o der Theorie) 6,11-dihydrldibenzo[b,e]-thiepin-1 vom vom F. 82 bis 86°C erhalten. Nach dem Umlösen aus Isopropanol und Methanol unter Zusatz von Tierkohle werden 7,2 g (64%) der Theorie) 6,11 1-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-il-on vom F. 86 bis 88°C erhalten. b) In 70 g Polyphosphorsäure (Handelsware) werden unter intensivem Rühren bei 80°C Innentemperatur auf einmal 12, 2 g o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure eingetragen und das Ganze anschließend 30 Minuten auf 100 bis 1100 C erwärmt.The contents of the flask are then until the phosphorus pentoxide is completely dissolved heated to 95 to 100 ° C for about 1 hour. Now be in the mixture at 80 to 90 ° C 12.2 g of o- (phenylmercaptomethyl) benzoic acid entered at once with vigorous stirring and the reaction mixture is heated to 100 to 110 ° C for 30 minutes. Then the Flask content while still hot (about 80 ° C) poured onto ice and sprinkled with ether extracted. The combined ether extracts are washed several times with 5% sodium hydroxide solution, then washed with water until neutral, then dried with sodium sulfate, and the solvent (10.4 g) is evaporated. The ether residue becomes after trituration with ligroin ether (50:50) 8.2 g (730 / o of theory) 6,11-dihydrldibenzo [b, e] -thiepin-1 from 82 to 86 ° C. After redissolving from isopropanol and methanol under Addition of animal charcoal is 7.2 g (64%) of theory) of 6,11 1-dihydro-dibenzo [b, e] -thiepin-il-one obtained from m.p. 86 to 88 ° C. b) In 70 g of polyphosphoric acid (commercial product) are under vigorous stirring at an internal temperature of 80 ° C. all at once 12.2 g of o- (phenylmercaptomethyl) benzoic acid entered and then heated to 100 to 1100 C for 30 minutes.

Dann wird der Kolbeninhalt noch heiß (etwa 80°C) in Eiswasser eingerührt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 5%iger Lauge, dann mit Wasser gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird der Ather abgedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Es werden 9,2 g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-on vom Kp.>.n 162 bis 165°C und vom F. 85 bis 87'C (82 der Theorie) erhalten. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 88 bis 89-C.The contents of the flask are then stirred into ice water while still hot (approx. 80 ° C.) and extracted several times with ether. The combined ether extracts are with 5% Lye, then washed with water and then dried with sodium sulfate. Afterward the ether is evaporated and the evaporation residue is distilled in a high vacuum. It 9.2 g of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] -thiepin-11-one with a boiling point of> 162 to 165 ° C. are obtained and obtained from m.p. 85 to 87'C (82 of theory). After recrystallization from Isopropanol melts the compound at 88 to 89-C.

Die als Ausgangsstoff benötigte o-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure kann nach der britischen Patentschrift 773 594 hergestellt werden. The o- (phenylmercaptomethyl) benzoic acid required as a starting material can be made according to British Patent 773,594.

Claims

Claim: Process for the preparation of 6,11-Dihdyrodibenzo [b, e] -oxepin- or -thiepin-1 1-one of the general formula in which X denotes an oxygen or sulfur atom, characterized in that o- (phenoxymethyl) -benzoic acid or o- (phenylmercaptomethyl) -benzoic acid of the general formula in which X has the meaning given above, with polyphosphoric acid or

Phosphoric acid esters heated, or the corresponding acid chlorides a) heated to 100 to 1600C or b) heated to boiling in the presence of xylene or c) in the presence of aluminum chloride converts or the o4-phenoxymethyl) -benzoic acid or o- (phenylmercaptomethyl) -benzoic acid first converted into the corresponding acid chlorides by boiling with thionyl chloride and these then treated according to a) or b) or that the transfer in the acid chlorides and their ring closure effected in one stage by the corresponding Acid is heated to boiling with thionyl chloride and xylene.

Publications considered: Reports of the Deutsche Chemischen Gesellschaft, Vol. 62, 1929, pp. 2423 and 2424; Vol. 21, 1888, pp. 503 and 504; bulletin Societe chimique de France, 1959, pp. 2008, and 1960, pp. 1803, 1805 and 1806; journal of the Chemical Society (London), 1958, pp. 4227 to 4234, 4238 and 4239; Beilstein's Handbook of Organic Chemistry,

4th edition, Vol. 17, 1933, p. 356, paras. 2 to 4 from below, and p. 357, paras. 3 and 4 and last paragraph, pp. 358 and 359.