DE2460292C3

DE2460292C3 - Process for the preparation of 5-fluoro-2-methyl-1 - (p-methyl-sulfinylbenzylidene) -inden-3-acetic acid or its salts

Info

Publication number: DE2460292C3
Application number: DE19742460292
Authority: DE
Inventors: Roger James Metuchen; Czaja Robert Francis Scotch Plains; Shuman Richard Ferriss Westfield; Pines Seemon Hayden Murray Hill; NJ. TuIl (V.StA.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-12-20
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1978-02-02

Description

5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure ist aus der US-PS 36 54 349 als Arzneistoff mit entzündungshemmender Wirkung bekannt Ferner werden in dieser Druckschrift und in der GR-PS 41 736 verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung angegeben. Beispielsweise wird gemäß der genannten GR-PS 41 736 5-Fluor-2-methyI-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit einem Glykolsäureester umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird zum Ester der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure oxidiert, der dann zur gewünschten Verbindung isomerisiert und hydrolysiert wird. Ferner wird in der GR-PS die Herstellung eines Indanonzwischenprodukts als Ausgangsmaterial für das Inden beschrieben, wobei 3-Nitrobenzaldehyd mit5-Fluoro-2-methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) -inden-3-acetic acid is known from US Pat. No. 3,654,349 as Drug with anti-inflammatory effect known. Furthermore, in this document and in GR-PS 41 736 indicated various processes for the preparation of this compound. For example, will according to the said GR-PS 41 736 reacted 5-fluoro-2-methyI-l- (p-methylsulfinylbenzyl) -indene with a glycolic acid ester. The product obtained is the Ester of 5-fluoro-2-methyl-l- (p-methylsulfinylbenzyl) indenylidene-3-acetic acid is oxidized, which is then isomerized and hydrolyzed to give the desired compound will. Furthermore, in the GR-PS, the production of an indanone intermediate as a starting material for the Inden described, with 3-nitrobenzaldehyde with Propionsäureanhydrid zu Nitrozimtsäure umgesetzt, die erhaltene Verbindung zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert und weiter zur «-Methyl-3-fluorhydrozimtsäure umgesetzt wird. Die letztgenannte Verbindung wird dann zum Indanon cyclisiert.Propionic anhydride converted to nitrocinnamic acid, which The compound obtained is reduced to the corresponding amino compound and further converted to the «-Methyl-3-fluorohydrocinnamic acid. The latter compound is then cyclized to the indanone.

Gemäß der US-PS 37 32 292, Spalte 2, Zeilen 34 ff, ist es bekannt, 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl- oder -p-methylthio)-inden mit Glykolsäure in Gegenwart einer Base umzusetzen.According to US Pat. No. 3,732,292, column 2, lines 34 ff it is known to use 5-fluoro-2-methyl-l- (p-methylsulfinyl- or -p-methylthio) indene with glycolic acid in the presence to implement a base.

Der Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber im Patentanspruch definiert.In contrast, the subject matter of the invention is defined in the patent claim.

Das nachstehende Reaktionsschema erläutert das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Herstellung der erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsprodukte.The reaction scheme below explains the process according to the invention and the preparation of the starting products used according to the invention.

Reaktionsschema IReaction scheme I.

O + G—C —C —Z —O + G — C —C —Z -

CHCOOHCHCOOH

CH₃ CH ₃

S-CH₃ S-CH ₃

VR₁ = S-CH₃ oder O<-S-CH₃ VR ₁ = S-CH ₃ or O <-S-CH ₃

Die Bedeutung von A, B, G und Z ist weiter unten erläutert.The meanings of A, B, G and Z are explained below.

Die Kondensationsreaktion zwischen dem 5-Fluor-2-methy!-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden und Glyoxylsäure wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. Es können Basen, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, z.B. NaOH oder KOH, insbesondere in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids als Katalysator, wie Tri-Ci-6-alkyl-benzylammoniumhalogenid oder Tetra-Ci-6-alkyI-ammoniumhalogenid (0,1 bis 1,0 Mol Halogenid je Mol Hydroxid), Alkali- oder Erdalkali-Ci_₅-alkylate, z.B. NaOCH₃ oder Kalium-t.-butylat, Tetra-Ci -6-alkyl-ammoniumhydroxide oder Benzyl-tri-Ci-5-aIkylammoniumhydroxide, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, verwendet werden. Als starke Basen werden vorzugsweise Trialkylbenzylammoniumhydroxide oder Tetraalkylammoniumhydroxide verwendet. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, das entweder der Reaktionsmischung zugegeben oder zusammen mit der starken Base verwendet wird. Ci-5-Alkanole, wie Methanol oder Butanol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin oder Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Triäthylenglykol-dimethyläther, Dimethylsulfoxid, Wasser und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln können verwendet werden. Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Inden und die Glyoxylsäureverbindung ausreichend löslich sind. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Ci-s-Alkanol, insbesondere Methanol, verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure sollte mindestens etwas größer als 1 :1 sein; es beträgt vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 4,0 Mol Base je Mol Glyoxylsäure, insbesondere 1,2 bis 2,5. Das Molverhältnis von Glyoxylsäure zu linden ist nicht kritisch und kann etwa 1 bis 3,0, vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol je Mol Inden betragen.The condensation reaction between the 5-fluoro-2-methyl! -L- (p-methylthio- or -p-methylsulfinylbenzyl) indene and glyoxylic acid is carried out in the presence of a strong base. Bases such as alkali and alkaline earth metal hydroxides, for example NaOH or KOH, especially in the presence of a quaternary ammonium halide as a catalyst, such as tri-Ci-6-alkyl-benzylammonium halide or tetra-Ci-6-alkyI-ammonium halide (0.1 to 1 , 0 moles of halide per mole of hydroxide), alkali or alkaline earth metal Ci_ ₅ alkylates, e.g. NaOCH ₃ or potassium t.-butoxide, tetra-Ci -6-alkyl-ammonium hydroxide or benzyl-tri-Ci-5-alkylammonium hydroxide, such as benzyltrimethylammonium hydroxide can be used. Trialkylbenzylammonium hydroxides or tetraalkylammonium hydroxides are preferably used as strong bases. The reaction can be carried out without a solvent; however, it is preferred to use a solvent which is either added to the reaction mixture or used together with the strong base. Ci-5-alkanols such as methanol or butanol, aromatic solvents such as benzene, pyridine or toluene, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, triethylene glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, water and mixtures of water and organic solvents can be used. Any solvent in which the indene and glyoxylic acid compound are sufficiently soluble can be used. A Ci-s-alkanol, in particular methanol, is preferably used as the solvent. The molar ratio of base to glyoxylic acid should be at least slightly greater than 1: 1; it is preferably about 1.1 to about 4.0 moles of base per mole of glyoxylic acid, in particular 1.2 to 2.5. The molar ratio of glyoxylic acid to linden is not critical and can be about 1 to 3.0, preferably 1.0 to 1.5 mol per mole of indene.

Alternativ hierzu kann ein Salz mit einer starken Base, z. B. ein Alkali- oder Erdalkalisalz, oder ein Aryl- oder Alkylester, insbesondere ein Ci-5-Alkylester, wie der Methyl-, Äthyl- oder Butylester, anstelle der freien Glyoxylsäure verwendet werden. In diesem Falle braucht die starke Base nicht in größeren als katalytischen Mengen verwendet werden, obwohl ebenfalls die zuvor angegebenen Verhältnisse verwendet werden können. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht kritisch; bevorzugt wird jedoch die Glyoxylsäureverbindung der Reaktionsmischung von Inden und Base zugegeben. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch; die Reaktion wird bis zu praktisch vollständiger Umsetzung durchgeführt. Vor-Alternatively, a salt with a strong base, e.g. B. an alkali or alkaline earth salt, or an aryl or Alkyl esters, in particular a Ci-5 alkyl ester, such as the Methyl, ethyl or butyl esters can be used instead of the free glyoxylic acid. In this case the strong base need not be used in greater than catalytic amounts, though the ratios given above can also be used. The order of addition of the Reactant is not critical; however, the glyoxylic acid compound of the reaction mixture is preferred of indene and base added. The response time is also not critical; the response will be up to practically complete implementation carried out. In front-

zugsweise wird jedoch die Reaktion in 15 Minuten bis zu 5 Stunden, insbesondere in einer halben bis zu drei Stunden, durchgeführt Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0^cC bis 150°C, vorzugsweise von 10⁰C bis 80° C, insbesondere von 35° C bis 60° C, durchgeführt werden.However, preferably, the reaction in 15 minutes up to 5 hours, in particular in one-half to three hours the reaction is performed may be at temperatures from about 0 ^c C to 150 ° C, preferably from 10 ⁰ C to 80 ° C, in particular of 35 ° C to 60 ° C.

Nach vollständiger Kondensationsreaktion kann die Isomerisierung der gebildeten 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylthio- oder -p-methylsulfinylbenzylj-indenvliden-3-essigsäure in Form ihres Säureadditionssalzes oder -esters ohne Isolierung durchgeführt werden. Das ist besonders dann möglich, wenn man die Isomerisierung unter basischen Bedingungen durchführen will, weil die Reaktionsmischung der vorherigen Stufe bereits basisch ist; der einfache Fortgang der Reaktion führt zum Isomerisierungsprodukt Man kann aber auch zur Isomerisierung stärkere Basen verwenden. Basen, wie sie für die vorhergehende Reaktion beschrieben wurden, können eingesetzt werden. Vorzugsweise wird die Isomerisierung jedoch unter Verwendung von Säure durchgeführt, so daß das Reaktionsprodukt aus der vorhergehenden Stufe vorzugsweise zunächst isoliert wird. Es können verschiedene organische und/oder anorganische Säuren verwendet werden, wie Ci-5-Alkylsulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäure, saure Ionenaustauscherharze, Arylcarbonsäuren, z. B. p-Nitrobenzoesäure, aliphatische Säuren, z. B. Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, und Mineralsäuren, z. B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff; vorzugsweise werden jedoch Mineralsäuren oder Mischungen aus Mineralsäuren und organischen Säuren, vorzugsweise C2-5-Alkansäuren, wie Chlorwasserstoff und Essigsäure oder Bromwasserstoff und Propionsäure, verwendet. Das Verhältnis von Säure zu Indenylidenverbindung ist nicht kritisch; man kann katalytische Säuremengen verwenden. Es muß lediglich erreicht werden, daß die Reaktionsmischung für den Fall, daß diese basisch ist, sauer gestellt wird. Vorzugsweise werden jedoch etwa 0,1 bis 50, insbesondere 1,0 bis 20 Mol Säure je Mol Indenylidenverbindung verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; werden Lösungsmittel verwendet, können die, die im Zusammenhang mit der Glyoxylsäurereaktion beschrieben wurden und inert sind, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie aliphatische Halogenide, z. B. Äthylendichlorid, oder Halogenbenzole verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit einer Säure oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Wird eine schwache Säure als Lösungsmittel verwendet, so wird bevorzugt eine starke Säure, wie eine Arylsulfonsäure oder eine Mineralsäure, eingesetzt. Beispielsweise kann man eine unsubstituierie Alkansäure, zum Beispiel Essigsäure, als Lösungsmittel und eine Arylsulfonsäure, zum Beispiel Toluolsulfonsäure, oder insbesondere eine Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoff, verwenden. Werden halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet, werden bevorzugt Mineralsäuren, insbesondere wasserfreie Mtneralsäuren, wie Chlorwasserstoff, als Katalysatoren eingesetzt. Dauer und Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch; je höher die Temperatur ist, desto geringer ist die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis 150⁰C, vorzugsweise von 50° C bis 110° C, durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt vorzugsweise mindestens 30 Minuten und kann bis zu mehreren Tagen betragen. Nach der Isomerisierung kann das Produkt in an sich bekannter Weise, wie durch Filtrieren, Extrahieren oder Entfernung des saurenAfter the condensation reaction is complete, the isomerization of the 5-fluoro-2-methyl-1- (pmethylthio- or -p-methylsulfinylbenzyl-indene-3-acetic acid in the form of its acid addition salt or ester can be carried out without isolation. This is particularly possible when if you want to carry out the isomerization under basic conditions because the reaction mixture of the previous stage is already basic; the simple progress of the reaction leads to the isomerization product. However, stronger bases can also be used for the isomerization. Bases as described for the previous reaction can be used However, the isomerization is preferably carried out using acid, so that the reaction product from the previous stage is preferably first isolated. Various organic and / or inorganic acids can be used, such as Ci-5-alkylsulfonic acids, e.g. Methanesulphonic acid, arylsulphonic acids, e.g. toluenesulpho acid, acidic ion exchange resins, aryl carboxylic acids, e.g. B. p-nitrobenzoic acid, aliphatic acids, e.g. B. alkanoic acids such as acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, and mineral acids, e.g. B. phosphoric acid, sulfuric acid, hydrogen chloride and hydrogen bromide; however, mineral acids or mixtures of mineral acids and organic acids, preferably C2-5-alkanoic acids, such as hydrogen chloride and acetic acid or hydrogen bromide and propionic acid, are preferably used. The ratio of acid to indenylidene compound is not critical; one can use catalytic amounts of acid. All that has to be achieved is that the reaction mixture is made acidic in the event that it is basic. Preferably, however, about 0.1 to 50, in particular 1.0 to 20 moles of acid are used per mole of indenylidene compound. The reaction can be carried out with or without a solvent; if solvents are used, those described in connection with the glyoxylic acid reaction and which are inert, or halogenated hydrocarbons such as aliphatic halides, e.g. B. ethylene dichloride, or halobenzenes can be used. The reaction is preferably carried out with an acid or a halogenated hydrocarbon as solvent. If a weak acid is used as the solvent, a strong acid, such as an arylsulfonic acid or a mineral acid, is preferably used. For example, an unsubstituted alkanoic acid, for example acetic acid, can be used as the solvent and an arylsulfonic acid, for example toluenesulfonic acid, or in particular a mineral acid, for example hydrogen chloride. If halogenated hydrocarbons are used as solvents, preference is given to using mineral acids, in particular anhydrous mineral acids such as hydrogen chloride, as catalysts. The duration and temperature of the reaction are not critical; the higher the temperature, the shorter the reaction time until the reaction is complete. The reaction can be from 50 ° C to 110 ° C, carried out at temperatures of about 0 ⁰ C to 150 ⁰ C, preferably. The duration of the reaction is preferably at least 30 minutes and can be up to several days. After the isomerization, the product can in a manner known per se, such as by filtering, extracting or removing the acidic

s Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden.s solvent can be isolated by evaporation.

Wird die p-Methylthioverbindung als Ausgangsmaterial verwendet, kann die Oxydation der Methylthiogruppe zu der erwünschten Methylsjlfinylgruppe in irgendeiner Reaktionsstufe durchgeführt werden, z. B.Used the p-methylthio compound as the starting material used, the oxidation of the methylthio group to the desired methylsjlfinylgruppe in any reaction step can be carried out, e.g. B.

unmittelbar nach der Reaktion mit Glyoxylsäure oder nach der Isomerisierung, jedoch vorzugsweise nach der Isomerisierung. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Oxydation mit H₂O₂, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniden, vorzugsweise den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -iiypohalogeniden, oder mit organischen Persäuren, wie Peressigsäure und Monoperphthalsäure, durchgeführt werden. Das bevorzugte Oxydationsmittel ist H₂O₂. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu können Ci _ ₅-AI-kansäuren, z. B. Essigsäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, Äther, z. B. Dioxan, Ci -₅-Alkanole, z. B. Isopropanol, oder deren Mischungen verwendet werden.immediately after the reaction with glyoxylic acid or after the isomerization, but preferably after the isomerization. The oxidation can be carried out in a manner known per se, for. B. by oxidation with H ₂ O ₂ , basic periodates or hypohalides, preferably the alkali or alkaline earth metal periodates or -iiypohalogeniden, or with organic peracids such as peracetic acid and monoperphthalic acid. The preferred oxidizing agent is H ₂ O ₂ . The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent. For this purpose Ci _ ₅ -AI-kansäuren, z. B. acetic acid, halogenated hydrocarbons, e.g. B. chloroform, ether, e.g. B. dioxane, Ci - ₅ alkanols, z. B. isopropanol, or mixtures thereof can be used.

Das Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Indenverbindung kann von 0,5 bis 10, vorzugsweise von 0,8 bis 1,5, betragen. Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht kritisch; die Reaktion wird bis zur praktisch vollständigen Umsetzung geführt. Vorzugsweise beträgt jedoch die Reaktionsdauer 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden, bei einer Temperatur von 10° -8O⁰C, insbesondere von 25° -50⁰C.The molar ratio of oxidizing agent to indene compound can be from 0.5 to 10, preferably from 0.8 to 1.5. The reaction time and temperature are not critical; the reaction is carried out until the implementation is practically complete. Preferably, however, the reaction time is 1 to 18 hours and especially 2 to 6 hours, at a temperature of 10 ° -8O ⁰ C, in particular of 25 ° -50 ⁰ C.

Wird ein Ester der Glyoxylsäure verwendet wird die freie Säureverbindung während der Isomerisierung leicht erhalten, insbesondere wenn etwas Wasser anwesend ist und die Isomerisierung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Der verwendete Ester selbst ist nicht kritisch; es können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Ester, wie Allylester,If an ester of glyoxylic acid is used, the free acid compound becomes during the isomerization easily obtained, especially when some water is present and the isomerization at increased Temperatures is carried out. The ester used itself is not critical; aliphatic, aromatic or heterocyclic esters, such as allyl esters,

z. B. Methyl- oder t.-Butylester, Alkenylester oder Arylester, wie Benzyl- oder Phenylester, verwendet werden. Ebenso können Glyoxylsäuresalze, wie die pharmazeutisch verträglichen Salze, verwendet werden, die durch Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden; hierzu zählen die Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle (Na, K, Ca, Li) und die Salze der Metalle, die zuvor bei der Friedel-Crafts-Reaktion beschrieben wurden.z. B. methyl or t-butyl esters, alkenyl esters or aryl esters, such as benzyl or phenyl esters, are used will. Likewise, glyoxylic acid salts, such as the pharmaceutically acceptable salts, can be used, which are converted into the free acid by hydrolysis; these include the salts of the alkali or Alkaline earth metals (Na, K, Ca, Li) and the salts of the metals previously used in the Friedel-Crafts reaction have been described.

Nachstehend wird die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen näher erläutert.The following describes the preparation of the starting compounds used in the process according to the invention explained in more detail.

Das 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden kann aus 5-Fluor-2-methyl-lindanon durch Umsetzung mit einer p-Methylthio- oder p-Methylsulfinylbenzylverbindung unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen hergestellt werden. Dieses Inden enthält die Doppelbindung in der 1-Stellung. Unter bestimmten Bedingungen sind bei der Bildung jedoch auch einige der tautomeren IndenverbindungenThe 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthio- or -p-methylsulfinylbenzyl) -indene can be made from 5-fluoro-2-methyl-lindanone by reaction with a p-methylthio or p-methylsulfinylbenzyl compound under Grignard or Wittig conditions can be established. This indene contains the double bond in the 1 position. However, under certain conditions, some of the tautomeric indene compounds are also formed

6ci anwesend. Werden diese Isomeren in Gegenwart einer Base wie bei der Umsetzung von Glyoxylsäure umgesetzt, bildet sich das gleiche Indenylanion, das mit Glyoxylsäure in gleicher Weise tu der Indenverbindung regiert.6ci present. If these isomers in the presence of a base as in the reaction of glyoxylic acid, the same indenyl anion, the tu with glyoxylic acid in the same manner governed forms of indene compound.

Im Fall der Grignard-Reaktion wird die Benzylidenverbindung direkt erhalten; bei der Wittig-Reaktion erhält man in den meisten Fällen die Benzylidenindanverbindung. Im letzteren Fall wird das Benzyliden zu derIn the case of the Grignard reaction, the benzylidene compound is received directly; in the Wittig reaction, the benzylidenindane compound is obtained in most cases. In the latter case, the benzylidene becomes the

Benzylverbindung unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise isomerisiert.Benzyl compound isomerized under acidic conditions in a manner known per se.

Das 5-Fluor-2-methyl-l-indanon wird aus einem Keton der allgemeinen FormelThe 5-fluoro-2-methyl-1-indanone is made from a ketone of the general formula

C-C-GC-C-G

OB ίοOB ίο

unter Friedel-Crafts-Bedingungen hergestellt, in der A Methyl oder G zusammen Methyliden ist; B ist Wasserstoff, Methyl oder Halogen; G ist Methyl, CH₂R oder zusammen mit A Methyliden, wobei R Halogen, Hydroxyl oder dessen Äther oder Ester ist. Wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B Methyl; ist A und G jeweils Methyl, so ist B Halogen; und wenn A Methyl und B Wasserstoff ist, so ist G CH₂R.made under Friedel-Crafts conditions in which A is methyl or G together is methylidene; B is hydrogen, methyl, or halogen; G is methyl, CH ₂ R or together with A methylidene, where R is halogen, hydroxyl or its ether or ester. When A and G together are methylidene, B is methyl; when A and G are each methyl, B is halogen; and when A is methyl and B is hydrogen, G is CH ₂ R.

Das Ausgangsketon wird in einfacher Weise durch Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids der allgemeinen FormelThe starting ketone is produced in a simple manner by condensation of a suitable acid halide general formula

A OA O

I IlI Il

G—C—C —ZG-C-C-Z

in der Z Halogen ist, mit Fluorbenzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen hergestellt Darüber hinaus kann das Säurehalogenid auch mit dem Fluorbenzol unter Bildung des Ketons kondensiert werden und in situ direkt zu dem 5-Fluor-2-methy!-l-indanon umgesetzt werden. Soll die Umsetzung in dieser Weise durchgeführt werden, wird zusätzlicher Friedel-Crafts-Katalysator zur Durchführung der beiden Stufen zugegeben.in which Z is halogen, with fluorobenzene under Friedel-Crafts conditions In addition, the acid halide can also be made with the fluorobenzene Formation of the ketone are condensed and converted in situ directly to the 5-fluoro-2-methy! -L-indanone will. If the reaction is to be carried out in this way, additional Friedel-Crafts catalyst is required added to carry out the two stages.

example

4040

A. 41,8 g (147 mMol) 5-Fluor-2-methy!-l-(p-methylthiobenzyl)-inden werden mit 150 ml methanolischer Benzyitrimethylammoniumhydroxid- Lösung (53,2 g Trockenbasis; 317,5 mMol) versetzt; das Reaktionsprodukt wird unter Stickstoffatmosphäre auf 35° C erwärmt Dann werden 14,63 g Glyoxylsäure (198 mMol) zugegeben, und es wird auf 50 bis 55° C erwärmt. Das Produkt wird bei 50⁰C 1 Stunde stehengelassen. Dann wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert Das in 90prozentiger Ausbeute anfallende Produkt wird umkristallisiert und ergibt reine 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure; F. 185,5 bis 188° C.A. 41.8 g (147 mmol) of 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyl) -indene are mixed with 150 ml of methanolic benzyitrimethylammonium hydroxide solution (53.2 g dry basis; 317.5 mmol); the reaction product is heated to 35 ° C. under a nitrogen atmosphere. 14.63 g of glyoxylic acid (198 mmol) are then added and the mixture is heated to 50 to 55 ° C. The product is left to stand at 50 ^° C. for 1 hour. It is then diluted with 250 ml of water and acidified with dilute sulfuric acid. The product obtained in 90 percent yield is recrystallized and gives pure 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyl) indenylidene-3-acetic acid; F. 185.5 to 188 ° C.

Wird anstelle von Benzyltrimethylammoniumhydroxid Natriumhydroxid und Tetramethylammoniumchlorid oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet, so erhält man die gleiche Verbindung.Used instead of benzyltrimethylammonium hydroxide, sodium hydroxide and tetramethylammonium chloride or tetramethylammonium hydroxide is used, so you get the same connection.

B. Eine Suspension aus 34,2 g der in Stufe A erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure in 342 ml Eisessig und 137 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Stunden unter · Stickstoff bei 90⁰C gerührt Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und bei 20 bis 25° C weitere 3 Stunden stehengelassen. Dann wird filtriert und mit einer Mischung, von etwa 100ml Essigsäure/Wasser (70 :30) gewaschen. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, um die überschüssige Säure zu entfernen. Man erhält 5-Fluor-2-methyI-l-(pmethylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure in 93prozentiger Ausbeute; F. 180 bis 183° C.B. A suspension of 34.2 g of the 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyl) indenylidene-3-acetic acid obtained in step A in 342 ml of glacial acetic acid and 137 ml of concentrated hydrochloric acid is left under nitrogen for 10 hours stirred at 90 ⁰ C The mixture was cooled 2 to 3 hours to room temperature and allowed to stand at 20 to 25 ° C for a further 3 hours. It is then filtered and washed with a mixture of about 100 ml acetic acid / water (70:30). It is then washed with water in order to remove the excess acid. 5-Fluoro-2-methyl-1- (pmethylthiobenzylidene) indene-3-acetic acid is obtained in 93 percent yield; F. 180 to 183 ° C.

Eine Suspension von 34 g des in Stufe A erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure in 150 ml Äthylendichlorid wird in einem Autoklav mit Glasinnenfläche auf 70°C erhitzt. Chlorwasserstoff wird bis zu einem Druck von 6,68 atü zugeführt. Unter diesen Bedingungen wird das Gemisch 10 Stunden gerührt. Sodann wird das überschüssige Gas abgelassen. Anschließend wird auf 0 bis 5° C abgekühlt, nach 1 Stunde filtriert und mit frischem Äthylendichlorid gewaschen. Man erhält 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methyl-thiobenzyliden)-inden-3-essigsäure in 80prozentiger Ausbeute; F. 180 bis 183°C.A suspension of 34 g of the 5-fluoro-2-methyl-1 - (p-methylthiobenzyl) indenylidene-3-acetic acid obtained in step A in 150 ml of ethylene dichloride is heated to 70 ° C. in an autoclave with a glass inner surface. Hydrogen chloride is supplied up to a pressure of 6.68 atm. Under these conditions the mixture Stirred for 10 hours. The excess gas is then released. It is then cooled to 0 to 5 ° C, filtered after 1 hour and washed with fresh ethylene dichloride. 5-Fluoro-2-methyl-1- (p-methyl-thiobenzylidene) indene-3-acetic acid is obtained in 80 percent yield; M.p. 180 to 183 ° C.

C. 17 g (50 mMol) des in Stufe B erhaltenen Produktes werden in 94 ml Chloroform und 40 ml Essigsäure unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 30⁰C gebracht. Diese Aufschlämmung wird in 1 Minute mit 5,3 ml wäßrigem Wasserstoffperoxid (9,6 n, 51 mMol) versetzt. Dann wird die Temperatur auf 35° C gebracht und der Ansatz 6 Stunden bei 35° C Innentemperatur sich selbst überlassen. Dann werden 125 ml Wasser zugefügt und die Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 ml Äthanol umkristallisiert. Die Aufschlämmung wird auf 0 bis 5° C gekühlt und sich selbst überlassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit 15 ml kaltem (0 bis 5° C), wasserfreiem Äthanol gewaschen und bei 80° C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 16,3 g (92%) 5-Fluor-2-C. 17 g (50 mmol) of the product obtained in step B is stirred in 94 ml of chloroform and 40 ml of acetic acid under nitrogen and brought to a temperature of 30 ⁰ C. To this slurry is added 5.3 ml of aqueous hydrogen peroxide (9.6N, 51 mmol) in 1 minute. The temperature is then brought to 35 ° C. and the batch is left to its own devices at an internal temperature of 35 ° C. for 6 hours. Then 125 ml of water is added and the chloroform layer is concentrated to a small volume under reduced pressure. The residue is recrystallized from 75 ml of ethanol. The slurry is cooled to 0-5 ° C and left on its own. The product is filtered off, washed with 15 ml of cold (0 to 5 ° C.), anhydrous ethanol and dried at 80 ° C. under reduced pressure. 16.3 g (92%) of 5-fluoro-2-

methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure vom F. 183 bis 185° C.methyl-1 - (p-methylsulfinylbenzylidene) indene-3-acetic acid from 183 to 185 ° C.

Wird anstelle von Wasserstoffperoxyd Natriumperjodat oder Kaliumhypochlorit verwendet, wird ebenfalls die erwünschte Verbindung erhalten.If sodium periodate or potassium hypochlorite is used instead of hydrogen peroxide, it is also used get the desired connection.

Das Ausgangsprodukt der Stufe A wird wie folgt erhalten.The starting product of stage A is obtained as follows.

1. Eine Aufschlämmung von 14 g (0,105 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 14,4 g (0,15 MoI) Fluorbenzol und 24 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 15° C gekühlt Dann werden 23,8 g (0,1 Mol) «-Bromisobutyrylbromid bei 15 bis 20° C innerhalb von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 20° C gerührt und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon in einer Ausbeute von 95 Prozent; Kp. 52 bis 53°C/0,08 Torr.1. A slurry of 14 g (0.105 mol) anhydrous aluminum chloride in 14.4 g (0.15 mol) fluorobenzene and 24 ml of carbon disulfide is cooled to 15 ° C. Then 23.8 g (0.1 mol) of -bromoisobutyryl bromide are added added at 15 to 20 ° C within 10 to 15 minutes. The mixture is 5 minutes at Stirred at 20 ° C. and then poured onto ice. The product is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with aqueous sodium carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated 2-Bromo-4'-fluoro-2-methylpropiophenone is obtained in a yield of 95 percent; Bp 52 to 53 ° C / 0.08 Torr.

2. Zu einer Aufschlämmung von 120,2 g (03 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff werden 122,6 g (03 Mol) 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon bei 15 bis 20°C innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde auf 50° C erwärmt, bei 50° C 3 Stunden gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält 5-Fluor-2-methyl-l-indanon in einer Ausbeute von 95 Prozent; Kp. 75°C/0,l bis 0,2 Torr;n^°C 1,5335 bis 1,5339.2. To a slurry of 120.2 g (03 moles) Anhydrous aluminum chloride in 54 ml of carbon disulfide are 122.6 g (03 mol) of 2-bromo-4'-fluoro-2-methylpropiophenone added at 15 to 20 ° C within 1 hour. The mixture is on for 1 hour Heated to 50 ° C., stirred at 50 ° C. for 3 hours and poured onto ice. The product is extracted with toluene The toluene layer is washed with aqueous sodium hydroxide and water and under reduced pressure concentrated 5-fluoro-2-methyl-1-indanone is obtained in a yield of 95 percent; Bp 75 ° C / 0.1 to 0.2 Torr; n ^ ° C 1.5335 to 1.5339.

Alternativ versetzt man eine Aufschlämmung von 120,2 g (O^ Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff und 51,4g (0,535 Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff mit 115 g (0,5 Mol) «-Bromisobutyrylbromid. Die Zugabe wird in 75Alternatively, a slurry of 120.2 g (O ^ mol) of anhydrous aluminum chloride is added 54 ml carbon disulfide and 51.4 g (0.535 mol) fluorobenzene under nitrogen with 115 g (0.5 mol) "-Bromoisobutyryl bromide. The addition is in 75

Minuten bei 15 bis 20⁰C durchgeführt. Dann wird innerhalb von 75 Minuten auf 50° C erwärmt, bei dieser Temperatur 3'/2 Stunden gerührt und das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält 79 g 5-Fluor-2-methyl-l-indanon in einer Ausbeute von 96 Prozent; Kp. 75°C/O,1 bis 0,2 Torr.Carried out at 15 to 20 ⁰ C minutes. The mixture is then heated to 50 ° C. in the course of 75 minutes, stirred at this temperature for 3½ hours and the product is poured onto ice. The product is extracted with toluene. The toluene layer is washed with aqueous sodium hydroxide and water and concentrated under reduced pressure. 79 g of 5-fluoro-2-methyl-1-indanone are obtained in a yield of 96 percent; Bp 75 ° C / O, 1 to 0.2 torr.

3.13,44 g(0,56 Mol Magnesiumspäne werden in einem trockenen Kolben unter Stickstoff mit 125 ml Äther und einem Jodkristall versetzt. 6 ml von 65 ml einer Lösung von 24,2 g (0,14 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in Äther werden zugegeben. Nach 3- bis 5minütigem Rühren verschwindet die Jodfärbung und die Reaktion beginnt. Nach 5 Minuten wird der Rest der Benzyichloridlösung tropfenweise innerhalb von 45 Minuten3.13.44 g (0.56 mol of magnesium shavings are in a dry flask under nitrogen with 125 ml of ether and added to an iodine crystal. 6 ml of 65 ml of a solution of 24.2 g (0.14 mol) of p-methylthiobenzyl chloride in Ether are added. After 3 to 5 minutes of stirring, the iodine color disappears and the reaction disappears begins. After 5 minutes the rest of the benzyl chloride solution is added dropwise over 45 minutes

zugegeben. Sie wird mit 10 ml Äther eingespült. Sodann wird das Gemisch 2 Stunden gerührt. 21 g (0,128 Mol) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon, gelöst in 50 ml Äther, werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde sich selbst überlassen. Sodann wird der milchige Überstand vom Magnesium dekantiert und in 100 ml Essigsäure gegeben. Der Kolben und das Magnesium werden 4mal mit je 50 ml Benzol gespült. Die Spülflüssigkeit wird mit der sauren Lösung vereinigt. 200 ml Wasser werden zugegeben. Die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird 5mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SO< wird zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Hexan zu reinem 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden vom F. 58 bis 59° C umkristaliisiert. Die Ausbeute beträgt 90 Prozent.admitted. It is rinsed in with 10 ml of ether. Then the mixture is stirred for 2 hours. 21 g (0.128 mol) 5-fluoro-2-methyl-1-indanone, dissolved in 50 ml ether, are added dropwise over 30 minutes. The reaction mixture will stand for 1 hour left to yourself. The milky supernatant is then decanted from the magnesium and poured into 100 ml of acetic acid given. The flask and the magnesium are rinsed 4 times with 50 ml of benzene each time. The rinsing liquid is with the acidic solution combined. 200 ml of water are added. The layers are separated. the organic layer is washed 5 times with 200 ml of water each time. After drying over Na2SO < is concentrated to dryness. The crude product is converted from hexane to pure 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthiobenzyl) indene recrystallized from a temperature of 58 to 59 ° C. The yield is 90 percent.

Claims

Patentanspruch:Claim:

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen durch Umsetzen von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit einer Essigsäureverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio- oder -p-methylsulfinyl-benzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deProcess for the preparation of 5-fluoro-2-methyll- (p-methylsulfinylbenzylidene) -inden-3-acetic acid or their salts by reacting 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthio- or -p-methylsulfinylbenzyl) indene with an acetic acid compound, characterized in that a) 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylthio- or -p-methylsulfinyl-benzyl) indene with glyoxylic acid, de ren Salz oder Ester in Gegenwart einer starken Base kondensiert undren salt or ester condensed in the presence of a strong base and

(b) entweder eine erhaltene 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethyIsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure, deren Salz oder Ester mit einer Säure oder Base isomerisiert,(b) either a 5-fluoro-2-methyl-1- (pmethyIsulfinylbenzyl) -indenylidene-3-acetic acid obtained, their salt or ester isomerized with an acid or base,

(c) oder eine erhaltene 5-Fluor-2-methyI-l-(p-methyl-thiobenzyi)-indenyliden-3-essigsäure, deren Salz oder Ester in beliebiger Reihenfolge mit einer Säure oder Base isomerisiert und in an sich bekannter Weise oxidiert(c) or a 5-fluoro-2-methyl-1- (p-methyl-thiobenzyi) indenylidene-3-acetic acid obtained, its salt or ester in any order isomerized with an acid or base and oxidized in a manner known per se